4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VPRIV, tip 1 Gaucher hastalığı olan hastalarda uzun dönem enzim replasman tedavisi (ERT) için endikedir. Ayrıca, kronik nöronopatik tip 3 Gaucher hastalığı olan ve bu hastalığın nörolojik belirtileri dışında aşağıdaki durumların bir ya da daha fazlasını klinik olarak anlamlı şekilde gösterenlerin uzun dönem ERT tedavisinde endikedir:

demir eksikliği gibi nedenlerin dışlandığı anemi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VPRIV tedavisi, Gaucher hastalığı olan hastaların tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, iki haftada bir uygulanan 60 Ünite/kg'dir.

Doz ayarlaması, tedavinin amacına ulaşmasına ve idamesine göre hastaya özgü olabilir. Klinik çalışmalarda iki haftada bir 15 ila 60 Ünite/kg'lik arasında değişen dozlar değerlendirilmiştir. 60 Ünite/kg'nin üzerindeki dozlar çalışılmamıştır.

Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. İntravenöz infüzyon süresi 60 dakikadır.

0,2 veya 0,22 mikrometrelik filtre ile uygulanmalıdır.

Yalnızca en az üç doz infüzyon uygulanan ve aynı zamanda tedaviyi iyi tolere eden hastalarda bir sağlık çalışanının gözetimi altında evde uygulanabilir. Velagluseraz alfa uygulanırken acil durumlar için yeterli şekilde eğitilmiş personel dahil uygun tıbbi destek hazır bulundurulmalıdır. Eğer anafilaktik veya diğer akut reaksiyonlar meydana gelirse, derhal infüzyon kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesine ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Velagluseraz alfanın mevcut bilinen farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. (bkz.Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (≥65 yaş), diğer erişkin hastalar ile aynı doz aralığında tedavi edilebilir (15 ila 60

Ünite/kg). Ayrıntılı bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalar sırasında velagluseraz alfa ile tedavi edilen 94 hastanın 20'si (%21) pediyatrik ve adolesan yaş aralığında idi (4 ila 17 yaş). Güvenlilik ve etkililik profilleri, pediyatrik ve erişkin hastalarda benzerdi. Ayrıntılı bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik:

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Hipersensitivite:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, anafilaksi ile tutarlı semptomlar dahil, hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hipersensitivite reaksiyonları çoğunlukla infüzyon sonrası 12 saat içinde meydana gelir.

En sık raporlanan hipersensitivite semptomları bulantı, döküntü, dispne, sırt ağrısı, göğüste rahatsızlık (göğüste sıkışma dahil), ürtiker, artralji ve baş ağrısını içermektedir.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar:

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon, velagluseraz alfa infüzyonuna başlanmasından sonra 24 saat içinde meydana gelen herhangi bir advers reaksiyon olarak tanımlanır.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar (İİR), klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlardır. İİR sıklıkla hipersensitivite reaksiyonu olarak görülür. En sık raporlanan hipersensitivite reaksiyonları bulantı, döküntü, dispne, sırt ağrısı, göğüste rahatsızlık (göğüste sıkışma dahil), ürtiker, artralji ve baş ağrısını içermektedir. Klinik çalışma hastalarında ve pazarlama sonrası deneyimde, anafilaksi ile tutarlı semptomlar raporlanmıştır. Hipersensitivite ile ilişkili semptomlar haricindeki İİR'ler halsizlik, baş dönmesi, pireksi, hipertansiyon, kaşıntı, bulanık görme veya kusmadır. Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, infüzyon ile ilişkili reaksiyonların büyük bir çoğunluğu tedavinin ilk 6 ayında gözlenmiştir.

Hipersensitivite reaksiyonları dahil infüzyon ile ilişkili reaksiyonlardan korunma ve yönetimi İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonların tedavisi, reaksiyonun şiddetine göre yapılmalı ve infüzyon hızının yavaşlatılması, antihistaminikler, antipiretik ve/veya kortikosteroid gibi tıbbi ürünlerin tedavisini ve/veya tedavinin sonlandırılması ve infüzyon süresini artırarak tedaviye devam edilmesini içermelidir.

Anafilaksi dâhil hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin risk nedeniyle, velagluseraz alfa uygulanırken acil durumlar için yeterli şekilde eğitilmiş personel dahil uygun tıbbi destek hazır bulundurulmalıdır. Eğer anafilaktik veya diğer akut reaksiyonlar meydana gelirse, klinik veya ev ortamında, derhal infüzyon kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır. Evde uygulanan ve anafilaksi geliştiren hastalar için tedaviye klinik ortamda devam edilmesi değerlendirilmelidir.

Velagluseraz alfa veya diğer enzim replasman tedavisine hipersensitivite semptomları gösteren hastalarda tedaviye dikkatle yaklaşılmalıdır.

Antihistaminikler ve/veya kortikosteroidler ile yapılan ön tedavi, semptomatik tedavinin gerekli olduğu durumlarda müteakip reaksiyonların gelişmesini önleyebilir.

İmmünojenisite:

Antikorlar, velagluseraz alfa kullanımı ile ortaya çıkan tedaviye bağlı reaksiyonların gelişmesinde rol oynayabilir. Bu ilişkiyi daha ileri değerlendirmek için, şiddetli infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarda ve etki eksikliği veya kaybı durumunda, hastalarda antikor varlığı test edilmeli ve sonuçlar firmaya bildirilmelidir.

Pazarlama ruhsatına yönelik klinik çalışmalarda, 94 hastanın 1'inde (%1) velagluseraz alfaya karşı IgG sınıfı antikor gelişmiştir. Bu tek olguda, antikorların in vitro test ile nötralizan olduğu bulunmuştur.

Hastaların hiçbirinde velagluseraz alfaya karşı IgE antikoru gelişmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon bildirilmemiştir.

Pazarlama sonrası fazı

Pazarlama sonrası bir genişletme çalışması sırasında, bir hastada VPRIV'e karşı IgG antikorları gelişmiştir. Buna ek olarak, pazarlama sonrası birkaç pozitif nötralizan antikor olayı ve etki kaybı bildirilmiştir.

Sodyum içeriği:

Bu ilacın her bir flakonu 12,15 mg sodyum ihtiva eder. Bu miktar, bir yetişkin için WHO tarafından önerilen günlük maksimum sodyum alımı olan 2 g'ın %0,6'sına eşittir. Bu, kontrollü sodyum (tuz) diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Gaucher hastalığı olan ve gebe kalan hastalarda hastalık aktivitesi gebelik ve lohusalık döneminde artış gösterebilir. Her gebelikte risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır. Tedavinin kişiselleştirilmesi için gebelik ve Gaucher hastalığının klinik belirtileri yakından takip edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda velagluseraz alfanın kullanımına ilişkin veri kısıtlıdır veya mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Velagluseraz alfa, gebe kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tedavinin kişiselleştirilmesi için gebelik ve Gaucher hastalığının klinik belirtileri yakından takip edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Velagluseraz alfa veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği ile ilgili yeterli bilgi bulunmamaktadır. Velagluseraz, insan sütündeki normal bir bileşen olan beta- glikoserebrosidazın sentetik bir formudur. Bu enzimin diğer formlarıyla yapılan çalışmalarda, enzimin anne sütündeki düzeylerinin çok düşük olduğu görülmüştür. Emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararı göz önünde bulundurularak, emzirmeyi bırakmak veya VPRIV tedavisini bırakmak/tedaviden kaçınmak arasında bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmalarında fertilitenin bozulduğuna ilişkin bir kanıta rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VPRIV'in araç ve makine kullanımı üzerine bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda hastalarda gelişen en ciddi advers reaksiyonlar, hipersensitivite reaksiyonları idi (%2,1).

En sık gözlenen advers reaksiyonlar, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlardı (%39,4). En sık gözlenen infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar şunlardı: Baş ağrısı, baş dönmesi, hipotansiyon, hipertansiyon, bulantı, halsizlik/bitkinlik ve pireksi/vücut ısısında artış (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.4). Tedavinin sonlandırılmasına yol açan tek advers olay, infüzyon ile ilişkili reaksiyon idi.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tip 1 Gaucher hastalığı olanlarda bildirilen advers reaksiyonlar, Tablo 1'de listelenmektedir. Bilgiler, MedDRA konvansiyonu uyarınca, sistem organ sınıfına ve görülme sıklığına göre verilmektedir. Görülme sıklığı çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak verilmektedir. Her görülme sıklığı gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasıyla bildirilmektedir.

Tablo 1: Tip 1 Gaucher hastalığı olanlarda VPRIV kullanımı ile ilişkili olarak bildirilen advers reaksiyonlar.

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite reaksiyonları (alerjik dermatit ve anafilaktik*/anafilaktoid reaksiyonlar)
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi
Göz hastalıkları			Bulanık görme*
Kardiyak hastalıkları		Taşikardi
Vasküler hastalıkları		Hipertansiyon, hipotansiyon, ciltte kızarma (flushing)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları		Dispne*
Gastrointestinal hastalıklar	Abdominal ağrı / üst abdominal ağrı	Bulantı	Kusma*
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü, ürtiker, kaşıntı*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kemik ağrısı, artralji, sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon, halsizlik/bitkinlik, pireksi/vücut sıcaklığında artış	Göğüste rahatsızlık*
Araştırmalar		Aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, nötralizan antikor pozitifliği

*Pazarlama sonrası raporlardan alınan advers reaksiyonlar

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Kusma

Bazı vakalarda kusma ciddi ve şiddetli olabilir. Kusma en çok, infüzyon sırasında ve infüzyondan 24 saat sonrasına kadar meydana gelir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda VPRIV'in 4 ila 17 yaşındaki çocuk ve adolesanlardaki güvenlilik profili, erişkinlerde gözlenen güvenlilik profili ile benzerdi.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda VPRIV'in 65 yaş ve üzeri hastalardaki güvenlilik profili, erişkinlerde gözlenen güvenlilik profili ile benzerdi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Velagluseraz alfanın doz aşımına ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur. Doz aşımı bildiren vakaların çoğunda, herhangi bir ilave advers olay gözlenmemiştir. Bununla birlikte, kaza eseri veya kasıtlı aşırı doz durumunda, hastalar dikkatle izlenmelidir ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Mevcut panzehir bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda kullanılan maksimum velagluseraz alfa dozu 60 Ünite/kg'dir (bakınız Bölüm 4.4).

Daha ileri seyreltme işleminden önce, flakonlardaki çözelti göz ile kontrol edilir; çözelti berrak ila hafif opelesan ve renksiz olmalıdır; çözeltinin renginin değişmesi veya yabancı bir partikül ihtiva etmesi durumunda kullanılmaz.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.