5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanılan diğer akne preparatları

ATC kodu: D10AX05

Etki mekanizması:

Dapson jelin akne vulgaris tedavisindeki etki mekanizması bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Emilim:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Doz uygulamasının başlangıcını izleyen 7 gün içinde dapson için kararlı duruma ulaşılmıştır.

28. Günde ortalama dapson için maksimum plazma konsantrasyonu (C) ve doz sonrası 0-

24. Saatlerde konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) sırasıyla 13 ± 6,8 ng/ml ve 282 ± 146 ng.sa/ml olarak bulunmuştur. VULGAREX 'in sistemik maruziyet düzeyinin 100 mg'lık oral dozun maruziyetinin yaklaşık %1'i olması beklenir.

Dapson ile uzun süreli güvenlilik çalışması düzenlenmemiştir. Ancak %5 dapson jel tedavisini (günde iki kez) değerlendiren uzun süreli bir klinik çalışmada dapson ve metabolitlerinin sistemik maruziyetini belirlemek amacıyla yaklaşık 500 kişide 12 aya kadar periyodik kan örneklemesi yapılmıştır. Üçüncü ayda 408 kişiye ait (E 192, K 216) ölçülebilir dapson konsantrasyonları değerlendirildiğinde, cinsiyet ve ırkın farmakokinetiği etkilemediği görülmüştür. Benzer şekilde 12-15 yaşındaki hastalar ile (n=155) ≥ 16 yaşındaki hastalar (n=253) arasında dapson maruziyeti açısından fark saptanmamıştır. Bu hastalarda çalışmanın yürütüldüğü yıl içerisinde dapsonun sistemik maruziyetinde artış görülmemiştir.

9 ila 11 yaş arasındaki akne vulgarise sahip pediyatrik deneklerde yapılan açık etiket güvenliği ve farmakokinetik çalışmasında, tüm yüz, omuzlar, üst göğüs ve üst sırt bölgelerine 8 gün boyunca deneklerin bir alt kümesi (N = 16) günde bir kez yaklaşık 2 gram ACZONE Jel, %7,5, topikal olarak uygulanmıştır. 8. günde, sistemik konsantrasyonlar kararlı durumda ya da ona yakındı ve dozdan 10 saat sonra ortalama ± SD sistemik dapson konsantrasyonu 20

± 12,5 ng/mL idi.

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Mikrobiyoloji

In vivo aktivite: dapson ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda mikrobiyolojik ya da immünolojik değerlendirme yapılmamıştır.

İlaç direnci: Dapson jel ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda dapsona karşı direnç değerlendirilmemiştir. Bu tür çalışmalar yapılmamış olduğundan, dapson tedavisinin akneyle ilişkili bir organizma olan propionibacterium acnes'in duyarlılığında veya akne tedavisinde kullanılan diğer antimikrobiyallere karşı duyarlılıkta azalmaya yol açıp açmadığı bilinmemektedir. Oral dapson ile tedavi edilen hastalarda mycobacterium leprae için dapsona karşı terapötik direnç tanımlanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu

Dapson, 92 hafta boyunca dişi sıçanlara veya 100 hafta boyunca erkek sıçanlara 15 mg/kg/gün doz seviyelerinde oral yoldan uygulandığında kanserojen değildir (EAA karşılaştırmalarına dayanarak, VULGAREX'in MRHD'sinin kullanımı sonucunda insanlarda gözlemlenen sistemik maruziyetin yaklaşık 340 katı).

Tg.AC transjenik farelere 26 hafta süreyle topikal olarak uygulanan dapson jel ile karsinojenite potansiyeli görülmemiştir: %3, %5 ve %10'luk dapson konsantrasyonları değerlendirilmiş ve %3'lük materyalin tolere edilen maksimum doz olduğu sonucuna varılmıştır.

Dapson, bakteriyel ters mutasyon tahlilinde (Ames testi) ve farelerde yapılan mikronükleus tahlilinde negatiftir. Dapson, Çin hamsteri yumurtalık (CHO) hücreleriyle yürütülen bir kromozom sapma tahlilinde pozitiftir (klastojenik).

Erkek ve dişi sıçanlarda dapsonun doğurganlık ve genel üreme performansı üzerine etkileri

değerlendirilmiştir. Dapson, çiftleşmeden 63 gün önce günlük olarak başlandığında 3

mg/kg/gün veya daha yüksek dozlarda (EAA karşılaştırmalarına göre, VULGAREX'in MRHD'si ile ilişkili sistemik maruziyetin yaklaşık 22 katı) sperm hareketliliğini azaltır ve çiftleşme dönemi boyunca devam eder. Ortalama embriyo implantasyonu ve yaşayabilir embriyo sayısı, 12 mg/kg/gün veya daha yüksek dozlarda (VULGAREX'in MRHD ile ilişkili sistemik maruziyetin yaklaşık 187 katı) erkeklerle çiftleşen tedavi edilmemiş kadınlarda önemli ölçüde azalmıştır. Sperm sayısının azalması veya etkinliğinden dolayı doğurganlığın bozulmasını gösterir (muhtemelen EAA karşılaştırmalarına dayanarak). Dişi sıçanlara, çiftleşmeden 15 gün önce ve 17 gün boyunca 75 mg/kg/gün doz uygulaması yapıldığında (EAA karşılaştırmalarına göre, VULGAREX'in MRHD'si ile ilişkili sistemik maruziyetin yaklaşık 1407 katı) dapson implantasyonların ortalama sayısını azaltmış, ortalama erken rezorpsiyon oranını arttırmış ve ortalama yavru boyutunu küçültmüştür. Bu etkiler muhtemelen maternal toksisiteye bağlıdır.

Çok merkezli, randomize, çift kör, taşıyıcı-kontrollü, 12 hafta süreli iki çalışmada günde bir kez dapsonun etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Yaşları ≥ 12 olan 4340 kişide etkililik değerlendirilmiştir. Bu hastaların büyük bölümünde başlangıçta %20-50'si enflamatuvar ve %30-100'ü non-enflamatuvar lezyonlardan oluşan orta şiddette akne vulgaris mevcuttur; hastalar dapson ya da taşıyıcı kullanacak şekilde randomize edilmiştir.

Çalışmanın 12. Haftasında tedaviye yanıt şu şekilde tanımlanmıştır: GAAS skorunda (Global Akne Değerlendirme Skoru) başlangıca göre en az 2 derece iyileşme ile birlikte “yokâ€� ya da “minimalâ€� olarak skorlanan hastalar ve hem enflamatuvar hem de non-enflamatuvar lezyon sayılarında başlangıca göre mutlak değişim. GAAS skorunun “yokâ€� olması yüzde akne vulgaris bulgusunun yokluğuna karşılık gelmektedir. “Minimalâ€� şeklindeki GAAS skoru ise yalnızca az sayıda non-enflamatuvar lezyonun varlığı (komedon) ve az sayıda enflamatuvar lezyonun varlığı (papül/püstül) olarak tanımlanmıştır.

Aşağıdaki tabloda başlangıçtan 12. Haftaya kadar GAAS başarı oranı ve akne lezyon sayılarındaki ortalama ve oransal azalma gösterilmektedir.

Akne Vulgaris'li Hastalarda Tedavinin 12. Haftasında Dapsonun Klinik Etkililiği

	Deneme 1		Deneme 2
	Dapson (n=1044)	Taşıyıcı (n=1058)	Dapson (n=1118)	Taşıyıcı (n=1120)
Global Akne Değerlendirme Skoru
GAAS başarısı (Skor 0 ya da 1)	%30	%21	%30	%21
Enflamatuvar Lezyonlar
Ortalama mutlak azalma	16,1	14,3	15,6	14
Ortalama oransal azalma	%56	%49	%54	%48
Non-enflamatuvar Lezyonlar
Ortalama mutlak azalma	20,7	18	20,8	18,7
Ortalama oransal azalma	%45	%39	%46	%41

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.