4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VULGAREX, 9 yaş ve üzerindeki akne vulgaris hastalarının topikal tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi

Günde bir kez uygulayın.

VULGAREX ile 12 haftalık tedavi sonrasında herhangi bir iyileşme olmadığında,

tedavi tekrar gözden geçirilmelidir.

Uygulama şekli:

Yaklaşık bezelye büyüklüğünde VULGAREX 'i ince bir tabaka halinde tüm yüze uygulayın. Diğer etkilenen bölgelere de ince bir tabaka halinde uygulama yapılabilir. VULGAREX'in tamamını nazikçe ovuşturarak uygulayın.

Yalnızca topikal kullanım içindir. Oral, oftalmik ya da intravajinal yolla kullanılmaz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Özel bir kullanımı yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

VULGAREX'in akne vulgarisin topikal tedavisi için güvenliliği ve etkililiği 9 yaş ve üzeri hastalarda belirlenmiştir. VULGAREX'in bu endikasyon için 9 ila 11 yaş arası hastalarda kullanımı, 12 yaş ve üzeri 1066 gönüllüde yapılan yeterli, iyi kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar ve 9 ila 11 yaşına kadar akneli 100 gönüllünün açık etiketli bir çalışmasına ait ek farmakokinetik ve güvenlik verileri (bkz. Bölüm 4.8 ve bkz. Bölüm 5.2) ile desteklenmektedir. VULGAREX için klinik deneylerdeki güvenlik profili, taşıyıcı kontrol grubuna benzerdi. VULGAREX'in 9 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Dapson ile gerçekleştirilen klinik çalışmalara katılan ≥ 65 yaşındaki hasta sayısı daha genç hastalarla yanıt farkını belirlemek için yeterli değildir.

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) Yetmezliği

G6PD yetmezliği olan hastalar methemoglobinemi ve hemoliz gelişime daha yatkın olabilir

(Bkz. Bölüm 4.4).

G6PD yetmezliği ve akne vulgaris'i olan 64 hastanın katıldığı randomize, çift kör, çapraz tasarımlı bir klinik çalışmada dapson ve kontrol karşılaştırılmıştır. Çalışmaya Siyahi (88%), Asya'lı (%6), Hispanik (%2) ve diğer etnik kökenden (%5) hastalar katılmıştır. Hem kontrol hem de dapson tedavi periyodlarında olmak üzere başlangıçta, 2. haftada ve 12. haftada kan örnekleri alınmıştır. Bu hastaların bazılarında hemoliz düşündüren laboratuvar değişiklikleri görülse de, bu çalışmada klinik olarak önemli belirgin hemolitik anemi ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

VULGAREX'in içeriği etkin maddeye ya da yardımcı maddelerden herhangi birine

duyarlılığı olan kişilerde kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Methemoglobinemi: Pazarlama sonrası raporlarda dapson kullanımı ile ilişkili hastanede yatışa da neden olabilen methemoglobine vakaları bildirilmiştir. Methemoglobinemi bulguları gelişen hastalarda VULGAREX tedavisi kesilmelidir.

Methemoglobinemi bulguları ve belirtileri maruziyetten birkaç saat sonra gecikerek ortaya

çıkabilir.

Günde iki kez dapson kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrasında methemoglobinemi bildirilen vakalar olmuştur. Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği ya da konjenital veya idiyopatik methemoglobinemisi olan hastalar ilaçtan kaynaklanan methemoglobinemiye daha yatkındır. Konjenital ya da idiyopatik methemoglobinemisi olan hastalarda VULGAREX kullanımından kaçının.

Methemoglobineminin başlangıçtaki bulgu ve belirtileri bukkal mukus membranlar, dudaklar ve tırnak yataklarında görülebilen kurşuni siyanoz ile karakterizedir. Siyanoz gelişmesi durumunda hastalara VULGAREX kullanımını kesip hemen tıbbi yardım almaları söylenmelidir.

Dapson özellikle methemoglobin oluşumunu tetikleyen ajanlarla birlikte kullanıldığında methemoglobin düzeylerini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Hemoliz: Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) yetmezliği olan ve topikal dapson kullanan bazı hastalarda hemoliz düşündüren laboratuvar bulguları gelişmiştir.

Oral dapson tedavisi dozla ilişkili hemoliz ve hemolitik anemiye yol açabilmektedir. Glukoz- 6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) yetmezliği olan bireyler bazı ilaçların kullanımı sırasında hemoliz gelişimine daha yatkındır. G6PD yetmezliği Afrika, Güney Asya, Orta Doğu ve Akdeniz kökenli popülasyonlarda en yaygındır.

Klinik çalışmalarda topikal dapson ile tedavi edilen hastalarda klinik olarak önem taşıyan hemoliz ya da hemolitik anemi ile karşılaşılmamıştır. Günde iki kez %5 dapson jel kullanan G6PD yetmezlikli bazı kişilerde hemoliz düşündüren laboratuvar değişiklikleri görülmüştür.

Hemolitik anemi düşündüren bulgu ve belirtilerin geliştiği hastalarda VULGAREX tedavisi kesilmelidir. Hemolitik reaksiyon potansiyelinden ötürü oral dapson ya da anti-malaryal ilaç kullanan hastalarda VULGAREX kullanımından kaçınılmalıdır. VULGAREX ile trimetoprim/sülfametoksazol (TMP/SMX) kombinasyonu G6PD yetmezliği olan hastalarda hemoliz olasılığını arttırabilir.

Periferik Nöropati:

Oral dapson tedavisinde periferik nöropati (motor kayıp ve kas güçsüzlüğü) bildirilmiştir. Topikal dapson tedavisini değerlendiren klinik çalışmalarda periferik nöropati bulgusuyla karşılaşılmamıştır.

Cilt Reaksiyonları:

Oral dapson tedavisinde cilt reaksiyonları bildirilmiştir (toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, morbiliform ve skarlatiniform reaksiyonlar, büllöz ve eksfoliyatif dermatit, eritema nodosum ve ürtiker). Topikal dapson tedavisinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda bu tip cilt reaksiyonları gözlenmemiştir.

VULGAREX metil paraben içerir. Alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden

olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Trimetoprim/sülfametoksazol (TMP/SMX) dapson ve metabolitlerinin sistemik düzeylerini arttırabilir. Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında %5 dapson jel ile çift doz gücünde (160 mg/800 mg) trimetoprim-sülfametoksazolün (TMP/SMX) birlikte kullanımı değerlendirilmiştir. Birlikte uygulama sırasında sistemik TMP ve SMX düzeyleri değişmemiş, ancak dapson ve metabolitlerinin düzeyleri TMP/SMX varlığında artmıştır. VULGAREX ile elde edilen sistemik maruziyetin, TMP/SMX ile birlikte kullanımında bile, 100 mg'lık oral doza bağlı maruziyetin yaklaşık %1'i kadar olması beklenmektedir.

VULGAREX ile aynı anda kullanılan topikal benzoil peroksit ciltte geçici ve lokal sarımsı ya da turuncu renk değişikliğine yol açabilir. Akne vulgaris hastalarında topikal dapson ve sonrasında benzoil peroksit kullanımına bağlı olarak ciltte ve yüzdeki kıllarda lokal sarı ya da turuncu renk değişikliği olabilir.

Eş zamanlı olarak uygulanan bazı ilaçlar (örn. rifampin, antikonvülzanlar, sarı kantaron) dapsonun hemolizle ilişkili bir metaboliti olan dapson hidroksilaminin oluşumunu arttırabilir. Oral dapson tedavisinde pirimetamin gibi folik asit antagonistlerinin hematolojik reaksiyon olasılığını arttırabileceği bulunmuştur.

VULGAREX ile methemoglobinemiye yol açan ilaçların birlikte kullanımı methemoglobinemi riskini arttırabilir. Bu ilaçlar arasında sülfonamidler, asetamenofen, asetanilid, anilid boyaları, benzokain, klorokin, dapson, naftalen, nitratlar ve nitritler, nitrofurantoin, nitrogliserin, nitroprusid, pamakin, para-aminosalisilik asit, fenasetin, fenobarbital, fenitoin, primakuin ve kinin de bulunmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

‌

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrolü üzerine etkileri ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

VULGAREX'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Risk Özeti

VULGAREX'in hamile kadınlarda ilaca bağlı olumsuz gelişim sonuçları riskini bildirmek için kullanımına ilişkin mevcut veri yoktur. VULGAREX'in topikal uygulamayı takiben insanlarda sistemik absorpsiyonu, oral dapson uygulamasına göre düşüktür (bkz. Bölüm 5.2). Hayvan üreme çalışmalarında, VULGAREX için önerilen maksimum insan dozunda (MRHD) sistemik maruziyetin 400 katından fazla sistemik maruziyetle sonuçlanan organogenez sırasında hamile sıçanlara ve tavşanlara uygulanan oral dapson dozları embriyosidal etkilerle sonuçlanmıştır. Dapson, MRHD'deki maruziyetin yaklaşık 500 katı sistemik maruziyetlerde organogenezin başlangıcından laktasyonun sonuna kadar oral olarak uygulandığında, ölü doğumların artmasına ve yavru ağırlığının azalmasına neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

Belirtilen popülasyon için majör doğum kusurlarının ve düşüklerin arka planda oluşacak tahmini riskleri bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski sırasıyla %2-4 ve

%15-20'dir.

Laktasyon dönemi

Topikal dapsonun anne sütüne geçtiğine ve emzirme dönemindeki bebeklere etkisine veya süt

hiperbilirubinemi ile sonuçlanabilir. Oral dapson uygulamasına göre topikal uygulamayı takiben sistemik absorpsiyon düşüktür. Oral dapsonun anne sütü alan infantlarda advers reaksiyonlara yol açma potansiyelinden ötürü, ilacın anne için taşıdığı önem dikkate alınarak emzirmenin ya da VULGAREX tedavisinin bırakılıp bırakılmaması yönünde bir karar alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Topikal kullanımda veri yoktur.

Oral (gavaj) dozları sonrasında erkek ve dişi sıçanlarda dapsonun fertilite ve genel üreme performansı üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. 3 mg/kg/gün ya da üzerindeki dozlarda dapson sperm motilitesini azaltmıştır (EAA karşılaştırmalarına göre dapson %7,5 Jel MRHD'ye bağlı sistemik maruziyetin yaklaşık 22 katı). ≥ 12 mg/kg/gün dapson dozlarını kullanan erkeklerle (dapson %7,5 Jel MRHD'ye bağlı sistemik maruziyetin yaklaşık 187 katı) çiftleştirilen tedavi edilmemiş dişilerde embriyo implantasyonları ve canlı embriyoların ortalama sayısında anlamlı azalma kaydedilmiştir; bu bulgu muhtemelen spermlerin sayı veya etkinliğindeki azalmadan kaynaklanmaktadır ve fertilite bozukluğuna işaret etmektedir.

≤ 2 mg/kg/gün doz düzeyinde (dapson %7,5 Jel MRHT'ye bağlı sistemik maruziyetin yaklaşık 15 katı) erkek fertilitesini etkilememiştir. Çiftleşmeden önceki 15 gün ve çiftleşmeyi izleyen 17 gün boyunca dişi sıçanlara 75 mg/kg/gün doz uygulaması yapıldığında (dapson %7,5 Jel MRHD'ye bağlı sistemik maruziyetin yaklaşık 1400 katı) dapson implantasyonların ortalama sayısını azaltmış, ortalama erken rezorpsiyon oranını arttırmış ve ortalama yavru boyutunu küçültmüştür. Bu etkiler muhtemelen maternal toksisiteye bağlıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VULGAREX'in taşıt ya da makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerine ilişkin veri mevcut değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirildiğinden, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon hızları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Toplam 2161 denek, 2 kontrollü klinik çalışmada 12 hafta boyunca %7,5 dapson jel ile tedavi edilmiştir. Deneklerin yaşları 12-63 arasında değişmekte olup, %56'sı kadın ve %58'i Kafkasyalı'dır. Dapson ile tedavi edilen deneklerin en az %0,9'unda bildirilen advers ilaç reaksiyonları, %7,5 aşağıdaki Tablo l'de görülmektedir.

Tablo 1. 12 Hafta Kontrollü Klinik Çalışmalarda Akne Vulgarisli Olguların En Az % 0,9'unda Meydana Gelen Advers Reaksiyonlar

	Dapson% 7,5 Jel (N=2161)	Taşıyıcı (N=2175)
Uygulama bölgesinde kuruluk	24 (%1,1)	21 (%1)
Uygulama bölgesinde kaşıntı	20 (%0,9)	11 (%0,5)

Klinik denemeler ve pazarlama deneyimlerinde elde edilen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre verilmiştir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Kuruluk ve pruritus

Dapson'un Oral Kullanım Deneyimi

Topikal dapson ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmese de, dapsonun oral kullanımı ile aşağıdaki ciddi advers etkiler raporlanmıştır:

Agranülositoz, hemolitik anemi, periferik nöropati (motor kaybı ve kas zayıflığı) ve cilt reaksiyonları (toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, morbilliform ve skarlatiniform reaksiyonlar, büllöz ve eksfolyatif dermatit, eritema nodozum ve ürtiker).

Pazarlama Sonrası Deneyim

Pazarlama sonrası deneyimde görülen yan etkiler, kesin büyüklüğü bilinmeyen bir grup insan tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden, ne kadar sık meydana geldiklerini güvenilir biçimde belirlemek veya ilaç etkileşimi ile sebep-sonuç ilişkisi kurmak her zaman mümkün olmayabilir.

Topikal dapsonun pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar

tanımlanmıştır:

methemoglobinemi,

döküntü (eritematöz döküntü, uygulama bölgesi döküntüsü dahil),

yüzün şişmesi (dudak şişmesi, göz şişmesi dahil).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Topikal uygulama sonrasında doz aşımı gerçekleşmesi mümkün değildir.

Oral yoldan uygulanması durumunda genel destekleyici önlemlerin alınması uygun olabilir. Bunlar yaşamsal belirtilerin izlenmesini ve klinik durumun gözlenmesini içerebilir. Jelin yapısı nedeniyle, kusturma ve gastrik lavaj önerilmemektedir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.