5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antitrombotikler (K vitamini antagonistleri, kumarinler, varfarin sodyum)

ATC Kodu: B01AA03

Etki mekanizması

Varfarin K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin (Faktör II, VII, IX, X ve antikoagülan proteinler C ve S) sentezini baskılayarak etki gösterir. K vitamini K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin post ribozomal sentezi için temel bir kofaktördür. K vitamini biyolojik aktivite için gerekli proteinlerde γ-karboksiglutamik asit kalıntılarının biyosentezini uyarır. Varfarinin pıhtılaşma faktör sentezini bozmasının vitamin K epoksid redüktaz (VKORC1) enzim kompleksinde C1 alt birimini baskılayarak ve vitamin K1 epoksid rejenerasyonunu azaltarak olduğu düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik Atrial Fibrilasyon (AF)

Prospektif, randomize, kontrollü beş klinik çalışmada 3711 nonromatik AF hastasında varfarin inme dahil sistemik tromboemboli riskini anlamlı derecede düşürmüştür. Biri dışında (CAFA:

%45) tüm çalışmalarda risk azalması %60 ile %86 arasındadır. Bu çalışmalarda majör kanama insidansı %0,6 ile %2,7 arasında bulunmuştur.

AF ve mitral stenozu olan hastalarda yürütülen çalışmalar WARFMADİN ile antikoagülasyonun yararlı olduğunu ileri sürmektedir.

Mekanik ve biyoprotez kalp kapakları

Mekanik protez kalp kapağı olan 254 hasta ile yürütülen prospektif, randomize, açık etiketli, pozitif kontrollü bir çalışmada tromboemboli görülmeyen süre tek başına varfarin tedavisi gören hastalarda dipiridamol/aspirin tedavisi gören hastalara (p<0,005) ve pentoksifilin/aspirin tedavisi gören hastalara (p<0,05) göre anlamlı derecede daha uzun bulunmuştur.

Mekanik protez kalp kapağı olan 258 hastada orta derece (INR 2,65) ve yüksek yoğunlukta (INR 9,0) varfarin tedavilerinin karşılaştırıldığı prospektif, açık etiketli bir klinik çalışmada tromboemboli her iki grupta da benzer sıklıkta ortaya çıkmıştır ( sırasıyla 4,0 ve 3,7 olay/100 hasta yılı). Majör kanama yüksek yoğunluklu tedavi grubunda daha fazla gelişmiştir.

Randomize bir çalışmada 210 hastada kalp kapağı replasmanı ardından ilk 3 ayda varfarin tedavi yoğunluğu (INR 2,0 - 2,25 ile INR 2,5 - 4,0) karşılaştırılmış ve tromboemboli sıklığı iki grupta benzer bulunmuştur (majör emboli olayı %2'ye karşılık %1,9; minör emboli olayı

%10,8'e karşılık %10,2). Majör kanama yoğun INR grubunda hastaların %4,6'sında ortaya çıkarken düşük INR grubunda hiçbir hastada gözlenmemiştir.

Miyokard enfarktüsü sonrası

WARIS (Varfarin Reenfarktüs Çalışması) çift kör, randomize bir çalışma olup enfarktüs sonrası 2 - 4 haftada varfarin (INR hedefi 2,8 - 4,8) tedavisi uygulanan 1214 hasta ile yürütülmüştür. Primer sonlanım noktası toplam mortalite ve rekürrent enfarktüs birleşimidir. Sekonder sonlanım noktası olarak serebrovasküler olaylar değerlendirilmiştir. Hastalar ortalama 37 ay izlenmiştir. Risk azalması toplam mortalitede %24 (p=0,03), vasküler ölümde

%22 (p=0,068), rekürrent MI'da %34 (p =0,001) ve serebrovasküler olayda %54 (p=0,002) bulunmuştur.

WARIS II (Varfarin-Aspirin Reenfarktüs Çalışması) açık etiketli randomize bir çalışma olup akut MI nedeniyle hastanede yatan 3630 hastaya hastaneden çıkmadan önce varfarin (hedef INR 2,8 – 4,2) veya aspirin 160 mg/gün ya da varfarin (hedef INR 2 – 2,5) ve aspirin 75 mg/gün tedavisi uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası ölüm, ölümcül olmayan reenfarktüs ya da tromboembolik inme birleşimidir.

Varfarin kullanan iki grupta tek başına aspirin kullanan gruba göre majör kanama atağı yaklaşık 4 kat fazla gözlenmiştir. Majör kanama atağı aspirin ve varfarin kullanan grupta tek başına varfarin kullanan gruba göre daha sık değildir fakat minör kanama atağı insidansı kombine tedavi grubunda daha yüksektir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

WARFMADİN temel olarak oral uygulama ardından tamamen emilir ve doruk konsantrasyona ilk 4 saatte ulaşılır.

Antikoagülan etki ilaç uygulamasından sonra 24 saat içinde ortaya çıkar. Ancak pik antikoagülan etki 72 saatten 96 saate kadar gecikebilir. Tek doz rasemik varfarin uygulamasının etki süresi 2 ile 5 gün arasındadır. WARFMADİN'in etkisinin belirginleşmesi için günlük idame dozlarının da üst üste eklenmesi gerekir. Bu etkilenen K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörleri ve antikoagülan proteinlerin yarılanma ömrü ile uyumludur: Faktör II - 60 saat, VII

- 4 - 6 saat, IX - 24 saat, X - 48 - 72 saat ve protein C ve S sırasıyla yaklaşık 8 saat ve 30 saat.

Dağılım:

Varfarinin göreceli olarak 0,14 litre/kg seviyesinde küçük bir görünür dağılım hacmi vardır. Sulu çözeltisinin hızlı intravenöz veya oral yolla uygulanmasından sonra 6-12 saat süren bir dağılım fazı ayırt edilebilmektedir. İlacın yaklaşık olarak %99'u plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Varfarinin eliminasyonu tamamen metabolizma aracılığıyla gerçekleşir. Varfarin karaciğer mikrozomal enzimleri (sitokrom P-450) tarafından stereoselektif olarak inaktif hidroksilat metabolitlerine (predominant yol) ve redüktazlar tarafından indirgenmiş minimum antikoagülan etkili metabolitlerine (varfarin alkolleri) metabolize edilir. Saptanmış varfarin metabolitleri dehidrovarfarin, iki diastereoizomer alkoller, 4-, 6-, 7-, 8- ve 10- hidroksivarfarindir. Varfarinin metabolizmasında yer alan sitokrom P-450 izoenzimleri 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 ve 3A4'dür. Varfarinin in vivo antikoagülan aktivitesini modüle eden insan karaciğer CYP450'nin başlıca formunun 2C9 olması muhtemeldir. Bir ya da daha fazla CYP2C9 varyant alelleri taşıyan hastalarda S-varfarin klirensi azalmıştır.

Eliminasyon:

Tek bir dozdan sonra varfarinin terminal yarı ömrü yaklaşık olarak 1 haftadır, fakat efektif yarı ömür aralığı 20 ila 60 saat arasında değişir (ortalama 40 saat). R-varfarin klirensi genellikle S- varfarinin yarısıdır. Bu yüzden dağılım hacimleri benzer olsa da R-varfarinin yarılanma ömrü, S-varfarinden daha uzundur. S-varfarinin yarılanma ömrü aralığı 21 ila 43 saat arasındayken, R-varfarinin yarılanma ömrü aralığı 37 ila 89 saat arasındadır. Radyoaktif işaretli ilaçla yapılan çalışmalar oral olarak alınan dozun % 92'sinin idrarda bulunduğunu göstermiştir. Varfarinin çok az miktarı idrarda değişmeden atılır. İdrardan atılım metabolitler formundadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kanama diyatezi daha yüksektir. Varfarin kullanan böbrek yetmezliği hastalarında INR izlemi daha dikkatli yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezlik, varfarin metabolizmasını azaltarak ve pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bozarak varfarine verilen cevabı potansiyelize edebilir.

Geriyatrik Popülasyon:

60 yaş ve üzeri hastalarda varfarinin antikoagülan etkilerine tahmin edilen INR cevabının sanılandan daha fazla olduğu görülmüştür. Bu yaş grubunda varfarinin antikoagülan etkilerine karşı hassasiyet artışının nedeni bilinmemektedir. Bu artış farmakodinamik ve farmakokinetik faktörlerin kombinasyonuna bağlı olabilir. Sınırlı bilgiler S-varfarin klirensinde fark olmazken R-varfarin klirensinde gençlere göre hafif azalma olduğunu ileri sürmektedir. Bu nedenle yaş ilerledikçe hastalarda terapötik seviyede antikoagülasyon sağlanması için genellikle varfarinin daha düşük bir dozuna gereksinim duyulur.

Irk

Bazı etnik gruplardaki hastalarda varfarinin daha düşük başlangıç ve idame dozuna gereksinim duyulmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

WARFMADİN ile karsinojenite ve mutajenite çalışmaları yürütülmemiştir. Hayvanlarda WARFMADİN'in üreme üzerine etkisi çalışılmamıştır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.