XADAGO 100 mg film kaplı tablet (30 tablet) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson İlaçları, monoamin oksidaz-B inhibitörleri ATC kodu: N04BD03

Etki mekanizması

Safinamid hem dopaminerjik olmayan hem de dopaminerjik mekanizmalar yoluyla etki gösterir. Safinamid, striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa yol açan yüksek düzeyde selektif ve geri çevrilebilir bir MAO-B inhibitörüdür. Safinamid, voltaj kapılı sodyum (Na+) kanallarının duruma bağımlı inhibisyonu ve stimüle edilmiş glutamat salımı

modülasyonu ile ilişkilidir. Dopaminerjik olmayan etkilerin genel etkiye ne düzeyde katkıda bulunduğu belirlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Parkinson hastaları üzerinde gerçekleştirilen çalışmalardan yola çıkılarak geliştirilen popülasyon FK modelleri safinamidin farmakokinetik ve farmakodinamik etkilerinin yaş, cinsiyet, kilo, böbrek fonksiyonu ve levodopa maruziyetine bağımlı olmadığını göstermektedir ve dolayısıyla bu değişkenlere göre doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmayacağına işaret etmektedir.

Parkinson hastaları üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen advers olay verilerinin toplu analizleri, safinamidin bu hasta popülasyonunda yaygın olarak kullanılan geniş bir tıbbi ürün kategorisi (antihipertansifler, beta blokerler, kolesterol düşürücüler, steroidal olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar, proton pompası inhibitörleri, antidepresanlar vb.) ile birlikte uygulanmasının advers olay riskinde artış ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Çalışmalar eş zamanlı ilaç uygulamasına göre basamaklandırılmamıştır ve bu tıbbi ürünlerle ilgili olarak hiçbir randomize etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Orta ila ileri evre PD hastaları üzerinde yürütülen çalışmalar

Motor dalgalanmalar görülen ve tek başına ya da diğer PD ilaçlarıyla kombinasyon halinde L- dopa almakta olan orta ila ileri evre (LSPD) PD hastalarında safinamidin ek tedavi olarak etkililiği çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada değerlendirilmiştir: SETTLE Çalışması (Çalışma 27919; 50-100 mg/gün; 24 hafta) ve Çalışma 016/018 (50 ve 100 mg/gün; 2 yıllık, çift kör, plasebo kontrollü çalışma).

Primer etkililik parametresi, ‘sıkıntı verici diskinezi görülmeyen açık dönemde' başlangıçtan sonlanma noktasına kadar ortaya çıkan değişikliktir.

Sekonder etkililik parametreleri kapalı dönem, UPDRS II ve III (Birleştirilmiş Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği – Bölüm II ve III) ve CGI-C'yi (Değişiklikle İlişkili Klinik Genel İzlenim) içermiştir.

Aşağıdaki tabloda özetlendiği gibi, hem SETTLE hem de 016/018 çalışmaları primer ve seçilen sekonder etkililik değişkenleri açısından safinamidin 50 ve 100 mg/günlük hedef dozlarda plasebo karşısında anlamlı üstünlüğe sahip olduğunu göstermiştir. 24 aylık çift kör tedavi periyodunun sonunda, her iki safinamid dozuyla açık dönem üzerinde plaseboya kıyasla gözlenen etkinin varlığını koruduğu gözlenmiştir.

Çalışma	016 (24 hafta)			016/018 (2 yıl)			27919 (SETTLE) (24 hafta)
Doz (mg/gün) (a)	Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safina mid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Randomize	222	223	224	222	223	224	275	274
Yaş (yıl) (b)	59.4 (9.5)	60.1 (9.7)	60.1 (9.2)	59.4 (9.5)	60.1 (9.7)	60.1 (9.2)	62.1 (9.0)	61.7 (9.0)

Çalışma	016 (24 hafta)			016/018 (2 yıl)			27919 (SETTLE) (24 hafta)
Doz (mg/gün) (a)	Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safina mid
		50	100		50	100		50-100 (d)
PD Süresi (yıl) (b)	8.4 (3.8)	7.9 (3.9)	8.2 (3.8)	8.4 (3.8)	7.9 (3.9)	8.2 (3.8)	9.0 (4.9)	8.9 (4.4)
Sıkıntı yaratıcı diskinezi görülmeyen açık dönem (saat) (c)
Başlangıç (b)	9.3 (2.2)	9.4 (2.2)	9.6 (2.5)	9.3 (2.2)	9.4 (2.2)	9.6 (2.5)	9.1 (2.5)	9.3 (2.4)
LSM değişikliği (SE)	0.5 (0.2)	1.0 (0.2)	1.2 (0.2)	0.8 (0.2)	1.4 (0.2)	1.5 (0.2)	0.6 (0.1)	1.4 (0.1)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		0.5	0.7		0.6	0.7		0.9
%95 CI		[0.1, 0.9]	[0.3, 1.0]		[0.1, 1.0]	[0.2, 1.1]		[0.6, 1.2]
p değeri		0.0054	0.0002		0.011 0	0.0028		<0.000 1
Kapalı dönem (saat) (c)
Başlangıç (b)	5.3 (2.1)	5.2 (2.0)	5.2 (2.2)	5.3 (2.1)	5.2 (2.2)	5.2 (2.1)	5.4 (2.0)	5.3 (2.0)
LSM değişikliği (SE)	-0.8 (0.20)	-1.4 (0.20)	-1.5 (0.20)	-1.0 (0.20)	-1.5 (0.19)	-1.6 (0.19)	-0.5 (0.10)	-1.5 (0.10)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		-0.6	-0.7		-0.5	-0.6		-1.0
%95 CI		[-0.9, -0.3]	[-1.0, -0.4]		[-0.8, -0.2]	[-0.9, -0.3]		[-1.3, -0.7]
p değeri		0.0002	<0.000 1		0.002 8	0.0003		<0.000 1
UPDRS III (c)
Başlangıç (b)	28.6 (12.0)	27.3 (12.8)	28.4 (13.5)	28.6 (12.0)	27.3 (12.8)	28.4 (13.5)	23.0 (12.8)	22.3 (11.8)
LSM değişikliği (SE)	-4.5 (0.83)	-6.1 (0.82)	-6.8 (0.82)	-4.4 (0.85)	-5.6 (0.84)	-6.5 (0.84)	-2.6 (0.34)	-3.5 (0.34)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		-1.6	-2.3		-1.2	-2.1		-0.9
%95 CI		[-3.0, -0.2]	[-3.7, -0.9]		[-2.6, 0.2]	[-3.5, -0.6]		[-1.8, 0.0]
p değeri		0.0207	0.0010		0.093 9	0.0047		0.0514
UPDRS II (c)
Başlangıç (b)	12.2 (5.9)	11.8 (5.7)	12.1 (5.9)	12.2 (5.9)	11.8 (5.7)	12.1 (5.9)	10.4 (6.3)	10.0 (5.6)
LSM değişikliği (SH)	-1.2 (0.4)	-1.9 (0.4)	-2.3 (0.4)	-1.4 (0.3)	-2.0 (0.3)	-2.5 (0.3)	-0.8 (0.2)	-1.2 (0.2)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		-0.7	-1.1		-0.6	-1.1		-0.4

Çalışma	016 (24 hafta)			016/018 (2 yıl)			27919 (SETTLE) (24 hafta)
Doz (mg/gün) (a)	Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safina mid
		50	100		50	100		50-100 (d)
%95 CI		[-1.3, -0.0]	[-1.7, -0.5]		[-1.3, 0.0]	[-1.8, -0.4]		[-0.9, 0.0]
p değeri		0.0367	0.0007		0.067 6	0.0010		0.0564
Yanıt veren analizleri (post-hoc) (e) n(%)
Açık dönemde ≥60 dakika artış	93 (43.9)	119 (54.8)	121 (56.0)	100 (47.2)	125 (57.6)	117 (54.2)	116 (42.5)	152 (56.3)
p değeri		0.0233	0.0122		0.030 8	0.1481		0.0013
Açık dönemde ≥60 dakika artış, kapalı dönemde ≥60 dakika azalma ve UPDRS III'te ≥ %30 iyileşme	32 (15.1)	52 (24.0)	56 (25.9)	28 (13.2)	43 (19.8)	42 (19.4)	24 (8.8)	49 (18.1)
p değeri		0.0216	0.0061		0.067 1	0.0827		0.0017
CGI-C: oldukça iyileşmiş/çok iyileşmiş hastalar	42 (19.8)	72 (33.2)	78 (36.1)	46 (21.7)	62 (28.6)	64 (29.6)	26 (9.5)	66 (24.4)
p değeri (f)		0.0017	0.0002		0.096 2	0.0575		<0.000 1
(a) Günlük hedef doz, (b) Ortalama (SS), (c) analiz popülasyonu (mITT); Başlangıçtan Sonlanma Noktasına kadar meydana gelen değişikliğe ilişkin MMRM modeli sabit etkiler olarak tedavi, bölge ve ziyareti, eşdeğişken olarak ise başlangıç değerlerini içermektedir; (d) 100 mg/günlük hedef doz; (e) analiz popülasyonu (mITT); veriler her bir grupta yanıt veren tanımına uyan hasta sayısı (yüzdesi) olarak sunulmaktadır (f) tedavi gruplarının plaseboya kıyasla sergilediği olasılık oranına ilişkin olarak tedavi ve ülkenin sabit etkiler olduğu bir lojistik regresyon modeli kullanılarak gerçekleştirilen ki-kare testi. SH Standart Hata, SS Standart Sapma, LSM En Küçük Kareler Ortalaması, LS Fark Plaseboya Kıyasla En Küçük Kareler Farkı mITT Popülasyon: Çalışma 016/018 - Plasebo (n=212), safinamid 50 mg/gün (n=217) ve 100 mg/gün (n=216) ve SETTLE - Plasebo (n=270), safinamid 50-100 mg/gün (n=273).

Pediyatrik popülasyon

Safinamidin farmakodinamik etkileri çocuklarda ve adolesanlarda değerlendirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Tek ve çoklu oral doz uygulamasının ardından safinamid absorbsiyonu hızlıdır ve açlık koşulları altında doz uygulamasını takip eden 1,8-2,8 saatlik zaman aralığında Tdeğerine ulaşılır. Safinamidin oral uygulamanın ardından neredeyse tamamen absorbe edildiğini gösterir şekilde, mutlak biyoyararlanım yüksektir (%95) ve ilk geçiş metabolizması göz ardı

edilebilir düzeydedir. Bu yüksek absorbsiyon safinamidin yüksek permeabiliteye sahip bir madde olarak sınıflandırılmasını sağlamaktadır.

Dağılım

Dağılım hacmi (V) yaklaşık olarak 165 L'dir ve bu değer, safinamidin kapsamlı ekstravasküler dağılımını gösterir şekilde, vücut hacminin 2,5 katıdır. Safinamidin düşük klirensli bir madde olarak sınıflandırılmasına neden olacak şekilde, total klirensin 4,6 L/sa olduğu belirlenmiştir.

Safinamidin plazma proteinine bağlanma oranı %88-90'dır. Biyotransformasyon

İnsanlarda safinamid, ağırlıklı olarak henüz karakterize edilmemiş yüksek kapasiteli

amidazlar yoluyla olmak üzere, neredeyse tamamen metabolizma yoluyla elimine edilir (değişmemiş safinamidin üriner ekskresyonunun <%10 olduğu belirlenmiştir). In vitro çalışmalar insan hepatositlerinde amidazların inhibisyonunun NW-1153 oluşumunu tamamen baskıladığını göstermiştir. Kanda, plazmada, serumda, simüle edilmiş gastrik sıvıda ve simüle edilmiş intestinal sıvıda bulunan amidaz ve yanı sıra insan karboksilesterazları hCE-1 ve hCE-2, safinamidin NW-1153'e biyotransformasyonundan sorumlu değildir. Amidaz FAAH, NW-1153 oluşumunu yalnızca düşük oranlarda katalize edebilmiştir. Dolayısıyla NW-1153'e dönüşümde diğer amidazların rol oynuyor olması muhtemeldir. Safinamidin metabolizması Sitokrom P450 (CYP) bazlı enzimlere bağımlı değildir.

Metabolit yapısı aydınlatması safinamidin üç metabolik mekanizmasını ortaya çıkarmıştır. Ana mekanizma amid bölümünün primer metabolit olan safinamid aside (NW-1153) hidrolitik oksidasyonunu içerir. Bir başka mekanizma, O-debenzile safinamid (NW-1199) oluşturan eter bağının oksidatif bölünmesini içerir. Son olarak safinamid (minör) veya primer safinamid asit metabolitinin (NW-1153) (majör) amin bağının oksidatif bölünmesi ile N- dealkile asit (NW-1689) oluştur. ‘N-dealkile asit' (NW-1689) glukuronik asitle konjügasyona girer ve açil glukuronid ortaya çıkarır. Bu metabolitlerin hiçbiri farmakolojik açıdan aktif değildir.

Safinamid, enzimleri klinik açıdan anlamlı sistemik konsantrasyonlarda indüklüyor veya inhibe ediyor görünmemektedir. In vitro metabolizma çalışmaları insanlarda anlamlı olan konsantrasyonlarda (100 mg/günde serbest safinamidin Cdeğeri 0,4 µM) anlamlı sitokrom P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A3/5 indüksiyonu veya inhibisyonu gerçekleşmediğini göstermiştir. Ketokonazol, L-dopa ve CYP1A2 ve CYP3A4 substratları (kafein ve midazolam) ile özel olarak gerçekleştirilmiş olan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında safinamidin ya da L-dopa, kafein ve midazolamın farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki tespit edilmemiştir.

Bir kütle dengesi çalışması, kapsamlı metabolizmaya işaret eder şekilde, değişmemiş C- safinamidin plazma EAAdeğerinin toplam radyoaktivite EAAdeğerinin yaklaşık

%30'unu oluşturduğunu göstermiştir.

Taşıyıcılar

Ön in vitro çalışmalar safinamidin P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 veya OAT2P1 taşıyıcılarının bir substratı olmadığını göstermiştir. Metabolit NW-1153 bir OCT2 veya OAT1 substratı değildir, fakat OAT3 substratıdır. Bu etkileşim NW-1153 klirensini azaltma ve maruziyetini arttırma potansiyeline sahiptir; fakat sistemik NW-1153 maruziyeti düşüktür (ana safinamidin 1/10'u) ve sekonder ve tersiyer metabolitlere metabolize

olduğundan klinik anlamlılığa sahip olması muhtemel değildir.

Safinamid BCRP'yi ince bağırsakta geçici olarak inhibe eder (bkz. Bölüm 4.5). Safinamid 50µM'lik konsantrasyonlarda OATP1A2 ve OATP2P1'i inhibe etmiştir. Safinamidin anlamlı plazma konsantrasyonları önemli düzeyde daha düşüktür, bu nedenle bu taşıyıcıların eş zamanlı uygulanan substratlarıyla klinik açıdan anlamlı bir etkileşim ortaya çıkması muhtemel değildir. NW-1153, 5µM'e varan konsantrasyonlara kadar bir OCT2, MATE1 veya MATE2-K inhibitörü değildir.

Eliminasyon

Safinamid neredeyse tamamen metabolik transformasyona uğrar (uygulanan dozun <%10'u idrarda değişmemiş halde bulunmuştur). Maddeye bağlı radyoaktivite 192 saatin ardından büyük ölçüde idrarla atılmıştır (%76) ve yalnızca az bir miktarı feçesle atılmıştır (%1,5). Toplam radyoaktivitenin terminal eliminasyon yarı ömrünün yaklaşık 80 saat olduğu belirlenmiştir.

Safinamidin eliminasyon yarı ömrü 20 ila 30 saattir. Kararlı duruma bir hafta içinde erişilmektedir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Safinamidin farmakokinetiği tekli ve tekrarlı dozların ardından doğrusaldır. Herhangi bir zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Hafif karaciğer hastalığı görülen hastalarda safinamid maruziyeti marjinal düzeyde artış sergilemiştir (AEE'da %30), orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen hastalarda ise maruziyet yaklaşık %80 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Orta dereceli veya şiddetli renal yetersizlik safinamid maruziyetinde sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla değişiklik ortaya çıkarmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde maksimum terapötik dozun uygulandığı hastalarda beklenen sistemik maruziyetin altında kalan bir sistemik maruziyet ortaya çıkaran tekrarlı safinamid dozu uygulamasının ardından retinal dejenerasyon gözlenmiştir. Maymunlarda kemirgenlerdekine veya maksimum insan dozunun uygulandığı hastalardakine kıyasla daha yüksek sistemik maruziyete karşın herhangi bir retinal dejenerasyon gözlenmemiştir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen uzun süreli çalışmalarda konvülsiyonlar gözlenmiştir (plazma EAA değerine göre insanlardaki klinik maruziyetin 1,6 ila 12,8 katı maruziyet). Karaciğer hipertorfisi ve yağ değişiklikleri yalnızca kemirgen karaciğerlerinde insanlardakine benzer maruziyetlerde görülmüştür. Kemirgenlerin (insanlardakine benzer maruziyetlerde) ve maymunların (insanlardaki ile karşılaştırıldığında 12 katın üzerinde daha yüksek maruziyetlerde) ağırlıklı olarak akciğerlerinde fosfolipidoz gözlenmiştir.

Safinamid in vivo ve bakteri ve memeli hücrelerinin kullanıldığı çeşitli in vitro sistemlerde genotoksik potansiyel sergilememiştir.

Fareler ve sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen karsinojenite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, maksimum terapötik doz verilen hastalarda beklenen sistemik maruziyetin sırasıyla 2,3 ve 4,0 katına varan sistemik maruziyetlerde safinamidle ilişkili tümörijenik potansiyele işaret eden kanıt ortaya koymamıştır.

Dişi sıçanlar üzerinde yürütülen fertilite çalışmaları beklenen insan maruziyetinin 3 katını aşan maruziyetlerde korpora lutea ve implantasyon sayısında azalma olduğunu göstermiştir. Erkek sıçanlar beklenen insan maruziyetinin 1,4 katını aşan maruziyetlerde minör anormal morfoloji ve sperm hücrelerinin hızında azalma sergilemiştir. Erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 2 ve 3 kat üzerindeki safinamid maruziyetlerinde malformasyonlar ortaya çıkmıştır. Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında safinamidin levodopa/karbidopa ile kombinasyonu ilave etkilere neden olmuştur ve iki tedavinin tek tek uygulanması sırasında görülenden daha yüksek bir fetal iskelet anormalliği insidansı ortaya çıkmıştır.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında beklenen klinik maruziyete benzeyen doz düzeylerinde yavru ölümleri, midede süt bulunmaması ve neonatal hepatotoksisite gözlenmiştir. Laktasyon sırasında safinamide maruz bırakılan yavru köpeklerde karaciğer üzerindeki toksik etkiler ve buna eşlik eden sarı/turuncu cilt ve kafatası gibi semptomlara ağırlıklı olarak rahim içi maruziyet aracılık etmiştir, anne sütü ile ortaya çıkan maruziyet ise yalnızca küçük bir etki göstermiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.