XALFU XL 10 mg uzatılmış salınımlı 30 tablet { E.İ.P } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Benign prostat hipertrofısinde kullanılan ilaçlar ATC sınıflandırması: G04CA01

Bir rasemat olan alfuzosin, post-sinaptik alfa-1-reseptörlerini seçici olarak bloke eden oral bir kinazolin türevidir. İn vitro çalışmalar, bu maddenin mesane boynu, üretra ve prostatta yer alan alfa-1 reseptörler üzerindeki seçiciliğini doğrulamıştır.

Selim prostat hiperplazisinin (SPH) klinik semptomları, sadece prostatın boyutuyla değil, aynı zamanda post sinaptik alfa reseptörlerini uyararak alt üriner sistemdeki düz kasların gerilimini artıran sempatomimetik sinir uyarılarıyla ilgilidir. Alfüzosinle tedavi sırasında, düz kaslar gevşer ve böylece idrar akımında iyileşme sağlanır.

Alfuzosinin üroloselektif olma özelliği, yaşlı ve hipertansif erkekler dahil olmak üzere, alfuzosinle tedavi edilen erkeklerdeki klinik etkililik ve iyi güvenlilik profili ile kanıtlanmıştır.

Alfuzosin, erkeklerde üretra tonusunu ve mesane çıkış direncini azaltarak boşaltımı iyileştirir ve mesanenin boşaltılmasını kolaylaştırır.

SPH’li hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, alfuzosin:

•    Doruk akış hızı (Q_maks)^<15 ml/saniye olan hastalarda, idrar akış hızını ortalama %30 oranında anlamlı derecede artırmıştır. Bu düzelme ilk dozdan itibaren gözlenir.

•    Detrüsör basıncı anlamlı derecede azaltmış ve hacmi artırarak güçlü bir boşaltım isteği yaratmıştır.

•    Rezidüel idrar hacmini anlamlı derecede azaltmıştır.

Doruk akış hızı üzerindeki etkinlik, ilacın alimini takiben 24 saat içinde ortaya çıkar.

Bu ürodinamik etkiler, alt üriner sistem semptomlarının, yani açıkça gösterilmiş olan dolum (irritatif) semptomlarıyla boşaltım (tıkayıcı) semptomlarında iyileşme sağlar.

Alfuzosinle tedavi edilen hastalarda, tedavi edilmeyenlerden daha düşük sıklıkta akut üriner retansiyon (AÜR) gözlenmiştir. Ayrıca, alfuzosin BPH’ne bağlı ilk AÜR atağını geçiren erkeklerde, kateter çıkarıldıktan sonra, kendiliğinden boşaltımın başarı oranını anlamlı derecede artırmıştır ve AÜR yinelemesine bağlı cerrahi ihtiyacını, plaseboya kıyasla, 3 ila 6 aya kadar azaltmıştır.

Pediatrik popülasvon

XALFU XL pediatrik popülasyonda endike değildir.

Alfuzosin hidroklorür 2 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır.

Alfuzosin hidroklorürün etkinliği; nörolojik kökenli detrusor yüksek kaçırma noktası basıncına sahip (LPP>40 cm H2O), 16 ile 2 yaş grupları arasındaki 197 hastada yapılan iki çalışmada kanıtlanmamıştır. Hastalar uyarlanmış pediatrik formülasyonlarla günde 0.1 mg/kg ya da 0.2 mg/kg alfuzosin hidroklorür ile tedavi edilmişlerdir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 12 haftalık etkinlik ve güvenlik çalışmasında, 172 hastada, alfuzosin grupları ve plasebo arasında, detrusor LPP’si<40 cm H2O olan, hastaların oranında istatistiki açıdan anlamlı bir fark görülmemiştir.

Açık etiketli, karşılaştırmasız eksploratuvar, 12 haftalık çalışmada, 25 nörolojik kökenli yüksek LPP ile ilişkili hidronefroz hastası günde 0.2 mg/kg alfuzosin hidroklorür ile tedavi görmüştür. Bu çalışmadan etkinlikle ilgili sonuç alınamamıştır.

2 ayrı çalışmada, alfuzosin ile tedavi süresince en sık görülen yan etkiler: Sistit, (üst) solunum yolları enfeksiyonları, nazofarenjit, farenjit. Plaseboya kıyasla alfuzosin gruplarında sık görülen yan etkiler (>%2) ise yüksek ateş, baş ağrısı, epistaksis ve diyaredir.

Açık etiketli çalışma dahil, 12 aylık çalışma periyodunun tamamı için bildirilen yan etkiler, 12 haftalık süreçte gözlemlenen yan etkilerle benzer tipte ve sıklıktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Alfuzosin:

Emilim:

Hızlı salım formülasyonu (2.5 mg) olarak uygulandığında, mutlak biyoyararlanımı %64’dür. Alfuzosin, terapötik doz aralığında doğrusal bir kinetik sergiler.

Dağılım:

Alfuzosin hidroklorür yaklaşık %90 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Bivotransformasyon:

Karaciğerde yaygın olarak metabolize edilir. Metabolitlerin hiçbirinin herhangi bir farmakolojik etkinliği yoktur.

Eliminasvon:

Alfuzosin metabolizma, böbreklerden atılım ve muhtemelen safrayla da atılım ile elimine edilir. Karaciğerde yaygın olarak metabolize edildikten sonra, metabolitlerin çoğunluğu feçeste bulunur (% 75 ila% 91).

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, eliminasyon yarı ömrü uzar. Doruk plazma konsantrasyonu (C_mak_s)nda iki kat ve Eğrinin Altında Kalan Alan (EAA)da üç katlık bir artış gözlenir. Biyoyararlanım sağlıklı gönüllülerde görülene kıyasla artar.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:

CYP3A4, alfuzosin metabolizmasına dahil olan başlıca hepatik enzim sistemidir. Ketokonazol, CYP3A4’ün yüksek potensli bir inhibitörüdür. Yedi gün süreyle, günde 200 mg dozda uygulanan ketokonazol, tokluk şartlarında günde tek doz uygulanan alfuzosin 10 mg XL’in C_maks değerinde 2.11 kat, EAA_Son değerinde ise 2.46 kat artışa neden olmuştur. t_mak_s ve Uaz gibi diğer değerler ise değişmemiştir.

Sekiz gün süreyle, günde 400 mg dozunda uygulanan ketokonazol ise, alfuzosinin C_mak_sdeğerini 2.3 kat, EAA_Son ve EAA değerlerini ise, sırasıyla 3.2 ve 3.0 kat artırmıştır.

10 mg denetimli salım tabletleri:

Emilim:

Orta yaşlı sağlıklı gönüllülerde, hızlı salım formülasyonuna (günde üç kere 2.5 mg) kıyasla bağıl biyoyararlanımın ortalama değeri %104.4’dür. Doruk plazma konsantrasyonuna uygulamadan 9 saat sonra ulaşılırken, hızlı salım formülasyonuyla 1 saatte ulaşılır.

Çalışmalar, ürün yemekten sonra alındığında tutarlı farmakokinetik profillerin elde edildiğini göstermiştir.

Tokluk şartlarında, ortalama C_mak_Sve C_vadi değerleri, sırasıyla 13.6 (SS=5.6) ve 3.2 (SS=1.6) ng/ml’dir. Ortalama EAA0-24 ise 194 (SS=75) ng h/ml’dir.

Dağılım:

Bakınız “alfuzosin”

B ivotransformasvon:

Bakınız “alfuzosin”

Eliminasyon:

Sanal eliminasyon yarı ömrü 9.1 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Orta yaşlı sağlıklı gönüllülerle kıyasladığında, yaşlı hastalardaki farmakokinetik parametrelerde (C_maks ve EAA) artış görülmez.

Böbrek fonksiyonu normal olan kişilerle kıyaslandığında, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sanal eliminasyon yarı ömründe herhangi bir değişim olmaksızın, ortalama C_maks ve EAA değerlerinde orta düzeyde artış ortaya çıkar. Farmakokinetik profildeki bu değişimin kreatinin klerensi>30 ml/dak olan hastalar için klinik bir öneme sahip olmadığı kabul edilmektedir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler: Bakınız “alfuzosin”

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, insanlara özgü hiçbir tehlike ortaya koymamaktadır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.