5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik İlaçlar, Protein Kinaz İnhibitörleri, Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) inhibitörleri.

ATC kodu: L01ED01

Etki mekanizması:

Krizotinib; ALK reseptör tirozin kinazın (RTK) ve bunun onkojenik varyantlarının (örn. ALK füzyon olayları ve seçilmiş ALK mutasyonlarının) selektif küçük-molekül inhibitörüdür. Aynı zamanda Hepatosit Büyüme Faktörü Reseptörü (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) ve Recepteur d'Origine Nantais (RON) inhibisyonu da yapar. Krizotinib, biyokimyasal tayinlerde ALK, ROS1 ve c-Met kinaz aktivitesi ve hücre-bazlı analizlerde fosforilasyon ve modüle kinaz bağımlı fenotiplerini konsantrasyon bağımlı inhibe etmiştir. Krizotinib potent ve seçici bir büyüme inhibisyon aktivitesi göstermiş ve ALK füzyon olayları (ekinoderm mikrotübül-ilişkili protein-benzeri 4 [EMB4]-ALK ve nükleofosmin [NFM]-ALK dahil), ROS1füzyon olayları gösteren veya ALK veya MET gen loküsü amplifikasyonunu gösteren tümör hücresi dizisindeki programlanmış hücre ölümünü indüklemiştir. Krizotinib ALK füzyon proteinlerini eksprese eden ksenograftları olan farelerde işaretli sitoredüktif antitümör aktivitenin de dahil olduğu antitümör aktivite sergilemiştir. Krizotinibin in vivo ortamda tümörlerdeki anti tümör aktivitesi doz bağımlı olup ALK füzyon proteinlerinin (EML4-ALK ve NPM-ALK dahil) fosforilizasyonunun farmakodinamik inhibisyonu ile ilişkilidir. Krizotinib aynı zamanda insan tümörlerinde tespit edilen ROS1 füzyonu eksprese etmek için tasarlanmış NIH-3T3 hücre dizisi paneli kullanılarak oluşturulmuş tümörlerin farelerdeki ksenogreft çalışmalarında işaretlenmiş antitümör aktivitesi göstermiştir. Krizotinibin antitümör etkinliği doza-bağımlı ve in vivo olarak ROS1 fosforilasyonunun inhibisyonu ile korelasyon göstermiştir.

Klinik Çalışmalar

Daha önce tedavi edilmemiş ALK-pozitif ileri evre KHDAK– randomize Faz 3 Çalışma 1014 Krizotinibin, ileri evre hastalık için daha önce sistemik tedavi almamış olan ALK-pozitif metastatik KHDAK hastalarının tedavisindeki etkililik ve güvenliliği, global, randomize, açık- etiketli 1014 çalışmasında gösterilmiştir.

Tam analiz popülasyonu, randomizasyondan önce Floiesan In Situ Hibridizasyon (FISH) ile tespit edilen ALK-pozitif ileri evre KHDAK bulunan 343 hastayı kapsamaktadır: 172 hasta, krizotinib, 171 hasta ise kemoterapi (6 tedavi siklusuna kadar pemetrekset + karboplatin veya sisplatin) almak üzere randomize edilmiştir. Genel çalışma popülasyonunun demografik ve hastalık karakteristikleri, %62 kadın, medyan yaş 53, başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans statüsü 0 veya 1 (%95), %51 beyaz ve %46 Asyalı, %4 sigara kullanan, %32'si sigarayı bırakmış olan ve %64'ü asla sigara kullanmamış olan hastalar şeklindedir. Genel çalışma popülasyonuna ait hastalık karakteristiklerine göre hastaların

%98'inde metastatik hastalık mevcut olup, hastaların %92'sinin tümörleri adenokarsinom histolojisi olarak tanımlanmıştır ve hastaların %27'sinde beyin metastazı vardır.

Hastalar krizotinib tedavisine, hastanın klinik fayda görmeye devam etmesi halinde araştırmacının kararı doğrultusunda solid tümörlerde yanıt değerlendirme kriteri (RECIST) tarafından tanımlanan hastalık progresyon zamanından sonra da devam edebilmiştir. Krizotinib ile tedavi edilen 89 hastanın altmış beşi (%73) ile kemoterapi alan 132 hastanın 11'i (%8,3), tedaviye objektif hastalık progresyonundan sonra en az 3 hafta süreyle devam etmiştir. Kemoterapi için randomize edilen hastalar, bağımsız radyolojik inceleme (BRİ) aracılığıyla doğrulanan RECIST-tanımlı hastalık progresyonunu takiben krizotinib almak üzere çapraz geçiş yapabilmiştir. Kemoterapi kolundaki 144 hasta (%84), daha sonra krizotinib tedavisi almıştır.

Krizotinib, çalışmanın birincil sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalım (PS) süresini, BRİ tarafından değerlendirilen kemoterapiye kıyasla anlamlı düzeyde uzatmıştır. Krizotinibin PS yararı, yaş, cinsiyet, ırk, sigara kullanım sınıfı, tanıdan itibaren geçen zaman, ECOG- performans durumu ve beyin metastazlarının varlığı gibi başlangıç hasta karakteristik alt grupları genelinde tutarlı bulunmuştur. Krizotinib ile tedavi edilen hastalarda genel sağkalımda (GS), istatistiksel anlamda önemli olmasa da sayısal olarak iyileşme olmuştur. Randomize Faz 3 1014 çalışmasından elde edilen etkililik verileri Tablo 3'te özetlenmiştir. PS ve GS için Kaplan Meier eğrileri sırasıyla Şekil 1 ve 2'de gösterilmektedir.

Tablo 3 Randomize Faz 3 Çalışma 1014'deki daha önce ALK-pozitif ilerlemiş KHDAK tedavisi almamış hastalarda etkililik sonuçları (tam analiz popülasyonu)*

Yanıt parametresi	Krizotinib N=172	Kemoterapi N=171
Progresyonsuz sağkalım (BRİ'ye dayalı)
Olay görülen sayı, n (%)	100 (%58)	137 (%80)
Medyan PS (ay) (%95 GA)	10,9 (8,3-13,9)	7 (6,8-8,2)
RO (%95 GA)	0,45 (0,35-0,6)
p-değeri	< 0,0001
Genel sağkalım
Ölüm sayısı, n (%)	71 (%41)	81 (%47)
Ay bazında medyan GS (%95 GA)	NR (45,8-NR)	47,5 (32,2-NR)
RO ( %95 GA)	0,76 (0,55- 1,05)
p-değeri	0,0489
12-ay yaşama olasılığı, % (%95 GA)	83,5 (77-88,3)	78,4 (71,3-83,9)
18-ay yaşama olasılığı, % (%95 GA)	71,5 (64-77,7)	66,6 (58,8-73,2)
48-ay yaşama olasılığı,d % (%95 GA)	56,6 (48,3-64,1)	49,1 (40,5-57,1)
Objektif yanıt oranı (BRİ'ye dayalı)
Objektif yanıt oranı % (%95 GA)	%74 (67-81)	%45 (37-53)
p-değeri	< 0,0001
Yanıt süresi
Medyan, Ay (%95 GA)	11,3 (8,1-13,8)	5,3 (4,1-5,8)

RO = Risk Oranı; GA=güven aralığı; BRİ=bağımsız radyolojik inceleme; NR=ulaşılmadı; GS=Genel Sağkalım; PS=Progresyonsuz Sağkalım; OYO =Objektif Yanıt Oranı N/n=hasta sayısı

* PS, objektif yanıt oranı ve yanıt süresi, 30 Kasım 2013 tarihli veri kesme tarihine dayanmaktadır; GS, 30 Kasım 2016 tarihli son hastanın son ziyaret tarihine dayanmaktadır ve yaklaşık 46 aylık bir medyan takibine dayanmaktadır.

Medyan PS süreleri pemetrekset/sisplatin için (%95 GA: 6,6-8,3) 6,9 ay (RO=0,49; pemetrekset/sisplatinle karşılaştırıldığında krizotinib p-değeri < 0,0001) ve pemetrekset/karboplatin için (%95 GA: 5,9-8,3) 7,0 aydır (RO=0,45; pemetrekset/karboplatinle karşılaştırıldığında krizotinib p-değeri < 0,0001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Aç karna oral yolla tek doz uygulamayı takiben krizotinib pik konsantrasyonuna medyan 4 ila 6 saatte ulaşacak şekilde absorbe edilir. Günde iki kez 250 mg krizotinibin ardından kararlı durum 15 gün içinde elde edilmiştir. Tek doz 250 mg krizotinib uygulanmasının ardından mutlak biyoyararlanım %43 olarak belirlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülere 250 mg tek doz verildiğinde yüksek yağlı bir öğün, EAAve Cdeğerlerini yaklaşık %14 azaltmıştır. XALKORİ yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden bağımsız olarak uygulanabilir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

50 mg dozun intravenöz uygulanmasından sonra krizotinibin geometrik ortalama dağılım hacmi (V) 1.772 L olmuş, bu durum plazmadan dokulara yaygın dağılım olduğunu göstermiştir.

Krizotinib, in vitro şartlarda insan plazma proteinlerine %91 oranında bağlanır ve bu bağlanma ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. In vitro çalışmalar, krizotinibin P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

In vitro çalışmalar, krizotinibin ağırlıklı olarak CYP3A4/5 tarafından metabolize edildiğini göstermiştir. İnsanlarda birincil metabolik yolaklar piperidin halkasının krizotinib laktama oksidasyonu ve O-dealkilasyon ile ardından O-dealkillenmiş metabolitlerin Faz 2 konjugasyonu olmuştur.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar, krizotinibin CYP2B6 ve CYP3A'nın zamana bağımlı bir inhibitörü olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.5).

In vitro çalışmalar; CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 substratları olan ilaçların metabolizmalarının krizotinib tarafından inhibe edilmesi ve bunun sonucunda klinik ilaç-ilaç etkileşimlerinin ortaya çıkmasının olası olmadığını göstermiştir.

In vitro çalışmalar, krizotinibin zayıf bir UGT1A1 ve UGT2B7 inhibitörü olduğunu (bkz. bölüm 4.5), ancak UGT1A4, UGT1A6 veya UGT1A9 substratları olan tıbbi ürünlerin metabolizmalarının krizotinib tarafından inhibe edilmesi ve bunun sonucunda klinik ilaç-ilaç etkileşimlerinin ortaya çıkmasının olası olmadığını göstermiştir.

İnsan hepatositlerinde yapılan in vitro çalışmalar, CYP1A2 substratları olan ilaçların metabolizmalarının krizotinib tarafından indüklenmesi sonucu klinik ilaç-ilaç etkileşimleri oluşmasının olası olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Tekli doz krizotinibin ardından, hastalarda krizotinibin ortalama görünen plazma terminal yarılanma ömrü 42 saat olmuştur.

Radyolojik işaretlenmiş 250 mg krizotinibin sağlıklı olgulara tek doz uygulanmasından sonra, uygulanan dozun %63'ü dışkıda ve %22'si idrarda belirlenmiştir. Değişikliğe uğramamış krizotinib, dışkıda ve idrarda uygulanan dozun sırasıyla yaklaşık %53'ünü ve %2,3'ünü oluşturmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde iki kez 200-300 mg doz aralığında kararlı durumda gözlenen minimum konsantrasyon (C) ve EAA doz orantısallıktan daha yüksek bir şekilde artmıştır.

Taşıyıcıların substratlarıyla eş zamanlı uygulanması:

Krizotinib in vitro olarak P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüdür. Bu nedenle, krizotinibin P-gp substratları olan tıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanıldığında krizotinibin, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırma potansiyeli bulunabilir (bkz. bölüm 4.5).

Krizotinib, in vitro olarak OCT1 ve OCT2 intibitörüdür. Bu nedenle OCT1 veya OCT2 substratları tıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanıldığında krizotinibin, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını arttırma potansiyeli bulunabilir (bkz. bölüm 4.5).

In vitro şartlarda, klinik olarak anlamlı terapötik konsantrasyonlarda krizotinib, insan hepatik alım taşıyıcı proteinleri OATP1B1 veya OATP1B3'ü veya renal alım taşıyıcı proteinleri OAT1 veya OAT3'ü inhibe etmemiştir. Bu nedenle, bu taşıyıcı substratlarının hepatik veya renal alımının krizotinib aracılı inhibisyonu sonucu klinik ilaç-ilaç etkileşimleri oluşması olası değildir.

Diğer taşıyıcı proteinlere etkiler

In vitro şartlarda, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda krizotinib safra tuzu salınım pompasının (BSEP) bir inhibitörü değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer Yetmezliği:

Krizotinib yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. NCI sınıflandırmasına göre hafif (ya AST > normalin üst sınırı (NÜS) ve toplam bilirubin ≤ NÜS ya da herhangi bir AST ve toplam bilirubin > NÜS ancak ï‚£ 1,5 xNÜS),orta(herhang ibirAST ve toplam bilirubin > 1,5 x NÜS

ve ï‚£3 x NÜS) veya şiddetli (herhangi bir AST ve toplam bilirubin > 3 x NÜS) karaciğer yetmezliği olan ya da hafif veya orta karaciğer yetmezliği için kontrol grubu olarak eşleştirilmiş normal (AST ve toplam bilirubin ≤ NÜS) karaciğer fonksiyonları olan hastalar açık etiketli, randomize olmayan bir klinik çalışmaya (Çalışma 1012) dahil edilmiştir.

Günde iki kez krizotinib dozlamasını takiben; hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar (N=10) kararlı durumda normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara (N=8) benzer sistemik krizotinib maruziyeti göstermiştir (kararlı durumda günlük maruziyette plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Ciçin geometrik ortalama oranları sırasıyla %91,1 ve

%91,2). Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için başlangıç dozu ayarlanması önerilmemektedir.

Günde iki kez 200 mg krizotinib dozunu takiben, orta derecedeki karaciğer yetmezliği (N = 8) olan hastalar, aynı doz seviyesinde normal hepatik fonksiyonu (N = 9) olan hastalara kıyasla EAAve Ciçin geometrik ortalama oranları sırasıyla %150 ve %144 olacak şekilde daha yüksek sistemik krizotinib maruziyeti gösterdi. Ancak, günde iki kez 200 mg dozunun, orta karaciğer yetmezliği olan hastalardaki sistemik krizotinib maruziyeti, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarda günde iki kez 250 mg dozunda görülen ile karşılaştırılabilir seviyedeydi (EAAve Ciçin geometrik ortalama oranları sırasıyla %114 ve %109).

Günde bir kez 250 mg dozunda krizotinib alan şiddetli karaciğer yetmezliği (N=6) olan hastalarda, sistemik krizotinib maruziyet parametreleri EAAve C; günde iki kez 250 mg'lık bir doz alan normal karaciğer fonksiyonlarına sahip hastalara kıyasla sırasıyla yaklaşık

%64,7 ve %72,6 olmuştur.

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara krizotinib uygulanırken, krizotinib dozunun ayarlanması önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği:

Hafif (60 ≤ CLcr < 90 mL/dakika) ve orta (30 ≤ CLcr < 60 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar tek kollu 1001 ve 1005 çalışmalarına dahil edilmiştir. CLcr eşik değeri ile ölçülen böbrek fonksiyonlarının, krizotinib kararlı durum plato konsantrasyonuna (C) etkisi değerlendirilmiştir. Çalışma 1001'de, hafif (N=35) ve orta (N=8) böbrek yetmezliği hastalarının, Cdüzenlenmiş geometrik ortalaması, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara göre sırasıyla %5,1 ve %11 yüksek çıkmıştır. Çalışma 1005'de ise hafif (N=191) ve orta (N=65) böbrek yetmezliği hastalarının, Cdüzenlenmiş geometrik ortalaması, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara göre sırasıyla %9,1 ve %15 yüksektir. Ayrıca çalışma 1001, 1005 ve 1007'den elde edilen verileri kullanan popülasyon farmakokinetik analizi, CLcr değerinin krizotinibin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Krizotinib maruziyetindeki düşük seviyedeki maruziyet artışı nedeni ile (%5-15), hafif ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için herhangi bir ayarlama önerilmemektedir.

250 mg tek doz krizotinib alımını takiben, peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen ileri seviye böbrek yetmezliği hastalarında ileri seviye böbrek yetmezliği (CLcr < 30 mL/dakika) olan hastalarda normal hastalara kıyasla, krizotinibin EAAve Cdeğeri sırasıyla %79 ve %34 artmıştır. Peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen ileri seviye böbrek yetmezliği hastalarında krizotinibin dozunun ayarlanması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Yaş:

Çalışma 1001, 1005 ve 1007 bilgilerinden elde edilen popülasyon farmakokinetiği analizine göre, yaşın, krizotinibin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

Vücut ağırlığı ve cinsiyet:

Çalışma 1001, 1005 ve 1007 bilgilerinden elde edilen popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı veya cinsiyetin krizotinibin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Etnik Köken:

1001, 1005 ve 1007'den elde edilen popülasyon farmakokinetik analiz verilerine göre, Asyalı hastalarda (n= 523) kararlı durumda beklenen plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA), Asyalı olmayan hastalara (n=691) kıyasla %23-37 daha yüksek olmuştur.

ALK-pozitif KHDAK tanılı hastalarda (N=1.669) yapılan çalışmalarda Asyalı hastalarda (N=753), Asyalı olmayanlara (N=916) göre, transaminaz artışı, iştah azalması, nötropeni ve lökopeni ≥ %10'luk mutlak fark ile bildirilmiştir. ≥ %15'lik mutlak fark olan bir yan etki bildirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu grup hastalar için sınırlı bilgi bulunmaktadır (bkz. bölüm 4.2, 5.1). Çalışma 1001, 1005 ve 1007 bilgilerinden elde edilen popülasyon farmakokinetiği analizine göre, yaşın, krizotinibin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Kardiyak Elektrofizyoloji:

Krizotinibin QT aralığı uzama potansiyeli, günde iki kez 250 mg XALKORİ alan ALK-pozitif veya ROS1 pozitif KHDAK'li hastalarda değerlendirilmiştir. Krizotinibin QT aralıkları üzerindeki etkisini değerlendirmek için tek dozun ardından ve kararlı durumda, üç kez yapılan seri EKG'ler elde edilmiştir. EKG'nin otomatik makine ölçümlü değerlendirmesine göre; hastalarda seri EKG'nin etkisini değerlendirmek için tek dozun ardından 1.619 hastanın otuz dördünde (%2,1) 500 msn ve daha uzun QTcF (Fridericia yöntemine göre düzeltilmiş QT) belirlenmiş ve başlangıç düzeyi belirlendikten sonra en az 1 EKG değerlendirmesi olan 1585 hastanın 79'unda (%5) QTcF'sinden başlangıca göre 60 msn ve daha yüksek artış oluşmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Günde 2 kere 250 mg krizotinib alan 52 ALK-pozitif KHDAK hastada kör manuel EKG ölçümleri kullanılan tek kollu bir EKG alt çalışması yapılmıştır. 11 hastada (%21) başlangıç değerinden QTcF ≥ 30-< 60 msn ve 1 hastada (%2) başlangıç değerinden QTcF ≥ 60 msn yükselme görülmüştür. Hiçbir hastada maksimum QTcF ≥ 480 msn görülmemiştir. Merkezi eğilim analizleri 2. siklus 1. gününde QTcF başlangıç değerinden LS ortalama değişimi %90 GA üst limiti < 20msn'idi.

Farmakokinetik/farmakodinamik analiz, QTcF'de krizotinib plazma konsantrasyonu bağımlı artış olduğunu öne sürmüştür. Kalp hızındaki azalma (2. siklus 1. gününde 8 saatten sonra maksimum ortalama düşüş 17,8 atım/dakika'dır) krizonibin artan plazma konsantrasyonu ile ilişkili bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde 3 aya kadar yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, etkilenen birincil hedef organlar, gastrointestinal(kusma,dışkıdeğişiklikleri, konjesyon), hematopoietik

(kemik iliği hiposellüleritesi), kardiyovasküler (iyon kanal blokörlerinin karışması, kalp atımı ve kan basıncında düşüş, LVEDP, QRS ve PR zamanlarında uzama, miyokardiyal kontraktilitede azalma), üreme (testiküler pakiten spermatosit dejenerasyonu, over foliküllerinin tek hücreli nekrozu) sistemleri ile ilgili olmuştur. Bu belirtiler için advers etki görülmeme düzeyi subterapötiktir veya insanlarda önerilen dozdaki EAA'nın 2,6 katıdır. Diğer yan etkiler karaciğer (karaciğer transaminazlarının yükselmesi), retinal fonksiyonlar üzerine etkiler ve korele toksisiteler olmaksızın çoklu organ fosfolipidozisi olasılığını içermektedir.

Krizotinib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) tayininde in vitro mutajenik bulunmamıştır. Krizotinib, Çin hamsteri over kültürlerinde yapılan bir in vitro mikronükleus tayininde, bir in vitro insan lenfosit kromozom aberasyon tayininde ve in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus tayinlerinde anöjenik bulunmuştur. Sitotoksik konsantrasyonlarda, insan lenfositlerinde yapısal kromozomal anomalilerinde ufak bir artış gözlenmiştir. Anöjenisite için advers etki görülmeme düzeyi insanlarda önerilen dozdaki EAA'nın yaklaşık 1,8 katıdır.

Krizotinib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere, hayvanlarda krizotinible spesifik çalışma yapılmamıştır; bununla birlikte, sıçanlarda yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarının bulguları temelinde, krizotinibin insanlarda üreme fonksiyonunu ve fertiliteyi bozma potansiyeli olduğu kabul edilmektedir. Erkek üreme sisteminde gözlenen bulgular; 28 gün boyunca 50 mg/kg/gün ve daha yüksek doz (insanlarda önerilen dozdaki EAA'nın yaklaşık 1,1 katı) verilen sıçanlarda testiküler dokulardaki pakiten spermatositlerinin dejenerasyonunu içermiştir. Dişi üreme sisteminde gözlenen bulgular; 3 gün boyunca 500 mg/kg/gün verilen bir sıçanda over foliküllerinin tek hücreli nekrozunu içermiştir.

Krizotinib, hamile sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Sıçanlarda ≥50 mg/kg/gün dozlarda (insanlarda önerilen dozdaki EAA'nın yaklaşık 0,4 katı) implantasyon sonrası kayıp artmıştır ve sıçan ve tavşanlarda sırasıyla 200 mg ve 60 mg/kg/gün (insanlarda önerilen dozlardaki EAA'nın yaklaşık 1,2 katı) dozlarında görülen fatal vücut ağırlığı azalması advers reaksiyon olarak değerlendirilmiştir.

Olgun olmayan sıçanlarda 28 gün boyunca günde bir kez doz uygulamasının ardından 150 mg/kg/gün dozunda (yetişkin hastalarda, insanlarda önerilen dozdaki EAA'nın yaklaşık 3,3 katı), büyüyen uzun kemiklerde kemik oluşumunun azaldığı gözlenmiştir. Pediyatrik hastalar açısından potansiyel endişe uyandıran diğer toksisiteler jüvenil hayvanlarda değerlendirilmemiştir.

İn vitro fototoksisite çalışma sonuçları, krizotinibin fototoksik potansiyelinin olabileceğini göstermiştir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.