3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon

Soluk sarı ila açık kahverengi arası bir renge sahip 500 mg steril toz daptomisin içeren tek kullanımlık 10 ml cam flakon.

Flakon, tozun tamamen ıslanmasını sağlamak üzere yavaşça döndürülmelidir.

Flakon yavaşça döndürülerek XAPTO tozunun tümünün ıslandığından emin olunur.

Flakon yavaşça döndürülerek XAPTO tozunun tümünün ıslandığından emin olunur.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XAPTO, erişkinlerde metisiline duyarlı ve metisiline dirençli izolatların neden olduğu sağ kalp enfektif endokarditi, Staphylococcus aureus'un neden olduğu bakteriyemiler ve komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir. XAPTO'nun Staphylococcus aureus'a bağlı sol kalp endokarditi olan hastalarda etkililiği kanıtlanmamıştır.

XAPTO yalnızca Gram-pozitif bakterilere karşı aktiftir. Gram-negatif ve/veya bazı anaerobik bakteri tiplerinden şüphelenilen karma enfeksiyonlarda, XAPTO uygun bir antibakteriyel ajanla/ajanlarla birlikte uygulanmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

XAPTO pnömoni tedavisinde endike değildir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Erişkinler için önerilen doz, 7-14 gün boyunca veya enfeksiyon iyileşinceye kadar 24 saatte bir 4 mg/kg'dır. XAPTO günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır ve kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir) ölçülmelidir (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Staphylococcus aureus bakteriyemisi (sağ kalp endokarditi dahil):

Erişkinler için önerilen doz, tedaviyi yürüten hekim tarafından konulan tanıya bağlı olarak 2 haftadan daha uzun bir süre boyunca 24 saatte bir 6 mg/kg'dır. XAPTO günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır ve CPK düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir) ölçülmelidir (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Uygulama şekli:

XAPTO, 2 dakikalık bir süre içerisinde enjeksiyon yoluyla uygulanır. XAPTO, %0.9'luk sodyum klorür içerisinde uygulanır.

XAPTO'nun uygulama için hazırlanması

500 mg'lık takdim şekli:

XAPTO steril, liyofilize toz olarak 500 mg daptomisin içeren tek kullanımlık flakonlarda takdim edilmektedir. Koruyucu ya da bakteriyostatik madde içermemektedir. Son intravenöz çözeltinin hazırlanmasında aseptik teknik kullanılmalıdır.

XAPTO flakonun içeriği, aseptik teknik kullanılarak, 50 mg/ml konsantrasyona aşağıdaki gibi sulandırılır:

Tıpanın merkez kısmı yerinde bırakılarak flip-off alüminyum başlık çıkarılmalıdır.

Islanmış toz 10 dakika bekletilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

XAPTO, daptomisine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları:

XAPTO de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). XAPTO'e karşı bir alerjik reaksiyon geliştiği takdirde, ilaç kesilir ve uygun tedavi uygulanır.

Pnömoni:

XAPTO pnömoni tedavisinde endike değildir. Klinik çalışmalarda, XAPTO'nun surfaktana bağlanması ve bunun sonucunda inaktivasyonuna bağlı olarak toplum kökenli pnömoninin tedavisinde etkili olmadığı gösterilmiştir.

İskelet kası etkileri:

XAPTO ile uygulanan tedavi sırasında plazma kreatin fosfokinaz (CPK) düzeylerinde artışa bağlı kas ağrıları, güçsüzlük ve/veya rabdomiyoliz bildirilmiştir (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler).

Aşağıdakilerin yapılması önerilir:

XAPTO kullanan hastalar, özellikle uzak ekstremitelerde olmak üzere, kas ağrısı ya da

güçsüzlüğünün gelişimi açısından izlenmelidir.

Tedavi sırasında tüm hastalarda plazma CPK düzeyi başlangıçta ve daha sonra düzenli aralıklarla (haftada en az bir kez) ölçülmelidir. Eş zamanlı olarak ya da yakın bir zamanda HMG-CoA redüktaz inhibitörü kullanan hastalar haftada birden daha sık takip edilmelidir.

XAPTO kullanırken CPK düzeylerinde açıklanmayan artışlar yaşayan hastalar haftada bir kereden daha sık izlenmelidir.

1000 U/L'nin (normal aralığın üst sınırının yaklaşık 5 katı) üzerinde CPK artışı ile birlikte açıklanamayan miyopati görülen hastalarda ve herhangi bir semptom bildirilmeksizin 2000 U/L'nin (≥10 X ULN) üzerinde belirgin CPK artışları görülen hastalarda XAPTO tedavisi kesilmelidir.

XAPTO kullanan hastalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi rabdomiyoliz ile ilişkili ajanların geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Periferik nöropati:

XAPTO tedavisi sırasında hekimler periferik nöropati belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Bu semptomlar görüldüğünde gerekirse XAPTO tedavisi kesilmelidir.

Eozinofilik pnömoni:

XAPTO alan hastalarda eozinofilik pnömoni bildirilmiştir (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). XAPTO ile bağlantılı bildirilen vakalarda ateş, hipoksik solunum yetmezliği ile birlikte dispne ve diffüz akciğer infiltratları gelişmiştir. Genel olarak hastalarda eozinofilik pnömoni XAPTO başlatıldıktan 2 ila 4 hafta sonra gelişmiş ve XAPTO bırakıldığı ve steroid tedavisine başlandığı sırada hastalıkta iyileşme sağlanmıştır. Yeniden maruziyeti takiben eozinofilik pnömoninin nüksettiği bildirilmiştir. XAPTO alırken bu işaret ve semptomları gösteren hastaların, diğer nedenleri (örn., bakteriyel enfeksiyon, fungal enfeksiyon, parazitler ve diğer ilaçlar) olasılık dışı bırakmak amacıyla uygun olduğu durumlarda bronkoalveolar lavaj da dahil olmak üzere acilen tıbbi değerlendirmeye tabi tutulmaları ve XAPTO tedavisinin derhal bırakılması gerekmektedir. Sistemik steroidlerle tedavi önerilmektedir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare:

XAPTO de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDİD) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Eğer CDİD'den şüpheleniliyorsa ya da CDİD teyit edildiyse, XAPTO'nun kesilmesi ve klinik olarak endike olduğu şekilde uygun tedavinin başlatılması gerekebilir.

Devam eden ya da nükseden S.aureus bakteriyemisi/endokarditi:

Devam eden ya da nükseden S.aureus bakteriyemisi/endokarditi ya da kötü klinik yanıtı olan hastalarda tekrarlı kan kültürlerinin yapılması gereklidir. Eğer bir kan kültürü S.aureus için pozitifse, standardize bir prosedür kullanılarak izolatın minimum inhibe edici konsantrasyon

(MİK) duyarlılık testi yapılmalı ve sekestre enfeksiyon odağı olasılığını elemek için teşhis değerlendirmesi yapılmalıdır. Uygun cerrahi girişimlerin uygulanması (Örneğin; debridman, prostetik cihazların çıkarılması, kapak replasman cerrahisi) ve/veya antibiyotik rejiminde değişiklik yapılması gerekebilir.

Renal bozukluk:

XAPTO ile tedavi sırasında renal bozukluk bildirilmiştir. Şiddetli renal bozukluğun kendisi de daptomisin düzeylerinde artışa eğilim sağlayıp, miyopati gelişme riskini artırabilir.

Kreatinin klerensi < 30 ml/dak olan hastalar için XAPTO doz aralığında bir düzenleme gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Doz sıklığında düzenlemenin güvenliliği ve etkililiği kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiş olup, öneri başlıca farmakokinetik modelleme verilerini temel almaktadır. XAPTO bu tip hastalarda sadece beklenen klinik faydanın potansiyel riske ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır.

XAPTO, tedaviye başlamadan önce bir dereceye kadar renal bozukluğu olan hastalara (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) uygulanırken dikkat gösterilmelidir. Düzenli renal fonksiyon takibi önerilmektedir.

Ayrıca, potansiyel olarak nefrotoksik ajanlar eş zamanlı olarak uygulandığında, hastanın önceki renal fonksiyonuna bakılmaksızın düzenli renal fonksiyon takibi tavsiye edilmektedir.

Obezite:

Beden kitle indeksi (BMI) > 40 kg/m olan ancak kreatinin klerensi > 70 ml/dak olan obez gönüllülerde, EAAdaptomisin obez olmayan eşleştirilmiş kontrollere kıyasla anlamlı olarak artmıştır (ortalama %42 daha yüksek). Oldukça obez kişilerde daptomisinin güvenlilik ve etkililiğine dair bilgiler kısıtlı olduğundan dikkat gösterilmelidir. Bununla birlikte, dozda azaltma gerektiğine dair bir kanıta rastlanmamıştır.

Enterokokal enfeksiyonlar:

Enterococcus faecalis ve Enterococcus faecium dahil enterokoklara bağlı enfeksiyonlara karşı XAPTO'nun olası klinik etkililiğine ilişkin sonuçlara varmak için yeterli kanıt yoktur. Ayrıca, bakteremi varlığında veya yokluğunda enterokok enfeksiyonların tedavisi için uygun olabilecek daptomisin doz rejimleri belirlenmemiştir. Çoğunlukla baktereminin eşlik ettiği enterokok enfeksiyonlarının tedavisinde daptomisin ile başarısızlık bildirilmiştir. Bazı durumlarda tedavi başarısızlığı, daptomisine azalmış duyarlılık ya da belirgin dirençli organizmaların seçilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Derin enfeksiyonlar:

Derin enfeksiyonları olan hastalara gecikmeden tüm gerekli cerrahi girişimlerde (örn. debridman, protez cihazlarının çıkarılması, kapakçık replasman ameliyatı) bulunulmalıdır.

İlaç/laboratuvar testi etkileşimleri:

Tayin için belirli rekombine tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da (INR) artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler, İlaç/laboratuvar testleri).

Duyarlı olmayan organizmalar:

Antibiyotik kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesine neden olabilir. Tedavi sırasında süper-enfeksiyon meydana geldiği takdirde uygun tedbirler alınmalıdır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Daptomisin, Sitokrom P450 (CYP450) üzerinden metabolize olmaz ya da çok az miktarda olur. Daptomisinin P450 sistemiyle metabolize olan ilaçların metabolizmasını inhibe etmesi ya da indüklemesi olası değildir.

XAPTO; aztreonam, tobramisin, varfarin, simvastatin ve probenesid ile ilaç/ilaç etkileşimi çalışmalarında araştırılmıştır. Daptomisinin aztreonam varfarin ve probenesidin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmamış ya da bu ilaçlar daptomisinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Daptomisinin farmakokinetiği aztreonam tarafından anlamlı olarak değiştirilmemiştir.

2 mg/kg'lık bir XAPTO dozu ile eş zamanlı uygulama sırasında daptomisin ve tobramisinin farmakokinetiğinde küçük değişiklikler gözlense de, bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır. Klinik dozda XAPTO kullanıldığında, XAPTO ile tobramisin arasındaki etkileşim bilinmemektedir. XAPTO'nun tobramisin ile birlikte kullanıldığı durumlarda dikkatli olunmalıdır.

XAPTO ve varfarinin eş zamanlı uygulamasına dair deneyimler sınırlıdır. XAPTO ile varfarin dışındaki antikoagülanlarla çalışma yapılmamıştır. XAPTO ve varfarin kullanan hastalarda, XAPTO tedavisine başlanmasını takiben ilk günlerde antikoagülan aktivite izlenmelidir.

Hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve XAPTO ile edinilen deneyimler sınırlı olduğundan, XAPTO tedavisi gören hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kullanımına bir süreliğine ara verilmesi düşünülmelidir.

Daptomisin başlıca renal filtrasyon ile temizlenir ve böylece plazma düzeyleri renal filtrasyonu azaltan tıbbi ürünler ile eş zamanlı uygulama sırasında artabilir (Örn., NSAİİ'ler ve COX-2 inhibitörleri). Ayrıca, ilave renal etkilerden dolayı eş zamanlı uygulama sırasında meydana gelebilecek bir farmakodinamik etkileşim potansiyeli söz konusudur. Bu nedenle, daptomisin renal filtrasyonu azalttığı bilinen diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulandığında dikkat gösterilmelidir.

İlaç-Laboratuvar testleri:

Tayin için belirli rekombinan tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, klinik olarak anlamlı plazma daptomisin konsantrasyonlarının yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da (INR) artışa yol açtığı gözlenmiştir. Bir rekombinan tromboplastin

reaktifi ile etkileşim nedeniyle hatalı olarak yükselmiş PT/INR sonucu elde etme olasılığı, PT ya da INR testi için örnekler plazma daptomisin konsantrasyonlarının çukur düzeyde olduğu zamana yakın bir zamanda alınmak suretiyle minimuma indirilebilir. Bununla birlikte, çukur düzey zamanında etkileşime neden olacak yeterlilikte daptomisin konsantrasyonları olabilir (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

XAPTO tedavisi gören bir hastada anormal derecede yüksek bir PT/INR sonucu elde edilirse, hekimlerin aşağıdakileri yapmaları önerilir:

Örneğin bir sonraki XAPTO dozundan hemen önce alınmasını talep ederek (yani; çukur konsantrasyonda) PT/INR değerlendirmesi tekrar edilir. Çukur düzeyde alınan PT/INR değeri, diğer şekilde beklenenin büyük ölçüde üzerinde kaldığı takdirde, PT/INR'nin alternatif bir yöntemle değerlendirilmesi düşünülür.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadın hastalar tercih ettikleri doğum kontrol yöntemini kullanmalıdır ve daptomisin tedavisi uygulandığı sürede bu şekilde hareket etmeleri güvenlidir.

Gebelik dönemi

Daptomisin için, gebelikte maruziyet ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Bu nedenle, XAPTO gebelik sırasında yalnızca, anne adayında sağlanacak faydalar, fetal potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tek bir insan vakası çalışmasında, XAPTO 500 mg/gün'lük bir dozda emziren bir anneye 28 gün süresince her gün intravenöz yoldan uygulanmış ve hastanın sütünden 27. günde 24 saatlik bir süreçte örnekler toplanmıştır. Anne sütünde ölçülen en yüksek daptomisin konsantrasyonu 0.045 µg/mL olup, bu düşük bir konsantrasyondur.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da XAPTO tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve XAPTO tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Emziren kadınlara XAPTO kullanırken çocuk emzirmekten kaçınmaları söylenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme toksisitesi testlerinde, fertilite, embriyo-fetal ya da postnatal gelişim üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Bununla birlikte, gebe sıçanlarda daptomisin plasentayı geçebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

XAPTO ile yapılan klinik çalışmalarda, tedavi sırasında ve takip sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Fungal enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonları, candida enfeksiyonu Yaygın olmayan: Fungemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Eozinofili, trombositoz Seyrek: Uzamış protrombin süresi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması, hiperglisemi, elektrolit dengesizliği

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik hissi

Yaygın olmayan: Parestezi, tat alma duyusunda bozukluk, tremor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Supraventriküler taşikardi, ekstrasistol

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın olmayan: Yüzde kızarıklık

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Gastrointestinal ağrı ve karın ağrısı, kabızlık, diyare, bulantı, kusma, gaz, karında şişkinlik ve dolgunluk

Yaygın olmayan: Hazımsızlık, küçük dil iltihabı

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Sarılık

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı

Yaygın olmayan: Artralji, kas ağrısı, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği ve böbrek fonksiyon yetersizliği dahil böbrek fonksiyon bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyonlar, pireksi, asteni Yaygın olmayan: Yorgunluk, ürperme

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (AST, ALT ve alkalen fosfataz artışı)

Yaygın olmayan: Laktik dehidrojenaz (LDH) artışı, kan kreatinin artışı, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) artışı

Seyrek: Protrombin zamanında (PT) uzama

Pazarlama sonrası deneyim (sıklık bilinmiyor)

Pazarlama sonrası dönemde bildirilen ve yukarıdaki listede yer almayan ve sıklığı bilinmeyen

advers reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Clostridium difficile ilişkili diyare* Bağışıklık sistemi hastalıkları‌

Anafilaksi, anjiyoödem, eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç döküntüsü (DRESS) ve pulmoner eozinofiliyi içeren, ama bunlarla sınırlı olmayan aşırı duyarlılık reaksiyonları*

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Eozinofilik pnömoni*, öksürük

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Mukoz membran tutulumlu ya da tutulumsuz vezikülobüllöz döküntü

Kas-iskelet ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Rabdomiyoliz*

Araştırmalar

Miyoglobin artışı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları

*Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda destekleyici tedavi uygulanması önerilir. Daptomisin hemodiyaliz yoluyla (4 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %15'i atılır) ya da periton diyalizi (48 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %11'i atılır) yoluyla vücuttan yavaş yavaş temizlenir.

Islak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.

Islak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.




Flakon sulandırılmış berrak bir çözelti elde etmek üzere gerektiği şekilde birkaç dakika yavaşça döndürülmelidir/karıştırılmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX09

Etki mekanizması:

Daptomisin sadece Gram-pozitif bakterilere karşı aktif doğal bir siklik lipopeptid ürünüdür.

Etki mekanizması hem üreme fazı hem de durağan faz hücrelerinin bakteriyel membranlarına bağlanarak (kalsiyum iyonları varlığında) depolarizasyon sonucu hızlı protein, DNA ve RNA sentezi inhibisyonuna yol açmayı içerir. Bu, ihmal edilebilir hücre lizisi ile bakteriyel hücre ölümüne yol açar.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkisi:

Daptomisin in vitro ve in vivo hayvan modellerinde Gram-pozitif organizmalara karşı konsantrasyona bağımlı bakterisidal aktivite ortaya koyar. Hayvan modellerinde EAA/MIC ve C/MIC günde bir kez 4 mg/kg ve 6 mg/kg'lık insan dozlarına eşdeğer tekli dozlarda in vivo öngörülen bakteriyel ölüm ve etkililik ile korelasyon gösterir.

Direnç mekanizmaları:

Daptomisine azalmış duyarlılığa sahip suşlar özellikle tedavisi güç enfeksiyonları olan hastaların tedavisi sırasında ve/veya uzun periyotlarda uygulama sonrasında bildirilmiştir. Özellikle, bakteremik hastalar dahil Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis veya Enterococcus faecium ile enfekte hastalarda, tedavi sırasında daptomisine azalmış duyarlılık ya da belirgin dirençli organizmaların seçilmesi ile ilişkilendirilmiş tedavi başarısızlığı raporları alınmıştır.

Daptomisine direnç mekanizması (mekanizmaları) tam olarak anlaşılamamıştır.

Kesme noktaları:

Avrupa Komitesi Stafilokok ve Streptokok için (S. pneumoniae hariç) Antimikrobiyal Duyarlılık Testine (EUCAST) ilişkin olarak minimum inhibe edici konsantrasyon (MIC) kesme noktasını Duyarlı ≤ 1 mg/l ve Dirençli > 1 mg/l olarak belirlemiştir.

Duyarlılık:

Direnç prevalansı, seçilmiş türler için coğrafik olarak ve zaman içerisinde çeşitlilik gösterebilir ve özellikle şiddetli enjeksiyonların tedavisinde dirence ilişkin bölgesel bilgiler istenebilir. Ajan kullanımının en azından bazı enfeksiyon tiplerinde şüpheli olduğu bölgesel direnç prevalansı durumunda gerekli şekilde uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Yaygın Olarak Duyarlı Türler

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagülaz negatif stafilokok

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae alt türleri equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Grup G streptokok

Clostridium perfringens*

Peptostreptococcus spp

Doğal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif organizmalar

*kendisine karşı aktivitenin klinik çalışmalarda tatmin edici bir şekilde gösterildiği düşünülen türleri gösterir.

Klinik çalışmalardan bilgiler:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında yürütülen iki çalışmada, XAPTO ile tedavi edilen hastaların %36'sı sistemik enflamatuar yanıt sendromu (SIRS) için kriterleri karşılamıştır. Tedavi edilen en yaygın enfeksiyon tipi yara enfeksiyonu (hastaların %38'i) iken, %21'inde majör apseler mevcuttur.

Tedavi edilen hasta popülasyonuna dair bu kısıtlamalar, XAPTO kullanımına karar verilirken dikkate alınmalıdır.

Staphylococcus aureus bakteremileri olan 235 hastada yürütülen randomize kontrollü açık etiketli bir çalışmada (yani, ilk dozu kullanmadan önce Staphylococcus aureus için en az bir pozitif kan kültürü) XAPTO ile tedavi edilen 120 hastadan 19'u, RIE kriterlerini karşılamıştır. Bu 19 hastadan 11'i metisiline duyarlı ve 8'i metisiline dirençli Staphylococcus aureus ile enfektedir. RIE hastalarında başarı oranları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Popülasyon	Daptomisin	Komparatör	Başarıdaki Farklılıklar
	n/N (%)	n/N (%)	Oranlar (%95 CI)
RIE ITT (tedavi amaçlı) Popülasyon	8/19 (%42.1)	7/16 (%43.8)	-%1.6 (-34.6, 31.3)
RIE PP (per protokol) Popülasyonu	6/12 (%50.0)	4/8 (%50.0)	%0.0 (-44.7, 44.7)

Dirençli ya da tekrarlayarak seyreden Staphylococcus aureus enfeksiyonlarına bağlı tedavi başarısızlığı XAPTO ile tedavi edilen 19/120 (%15.8) hastada vankomisin ile tedavi edilen 9/53 (%16.7) hastada, anti-stafilokal yarı sentetik penisilin ile tedavi edilen 2/62 (%3.2) hastada gözlenmiştir. Bu başarısızlıklardan, XAPTO ile tedavi edilen 6 hasta ve vankomisin ile tedavi edilen 1 hastada Staphylococcus aureus enfeksiyonu mevcut olup, tedavi sırasında veya sonrasında artan daptomisin MIC'ları gelişmiştir (Bkz., yukarıda açıklanan “Direnç mekanizmalarıâ€�). Dirençli ya da tekrarlayarak seyreden Staphylococcus aureus enfeksiyonuna bağlı olarak başarısız olan çoğu hastada derin enfeksiyon mevcuttur ve gerekli cerrahi girişimde bulunulmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntravenöz yolla uygulanmaktadır.

Dağılım:

Sağlıklı erişkin gönüllülerde daptomisinin kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 0.1 L/kg olarak bulunmuştur. Deney hayvanı çalışmaları, tek ve çoklu dozları takiben daptomisinin yalnızca minimal oranda kan-beyin bariyerini ve plasenta bariyerini geçer gibi göründüğünü ortaya koymuştur.

Daptomisin konsantrasyondan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü şekilde bağlanır. Sağlıklı gönüllülerde ve daptomisin tedavisi alan renal yetmezlikli hastalarda daptomisinin protein bağlanma oranı ortalama %90'dır.

Biyotransformasyon:

İn vitro çalışmalarda, daptomisin insan karaciğer mikrozomları ile metabolize edilmemiştir. İnsan hepatositleri ile yapılan in vitro çalışmalar, daptomisinin insan sitokrom P450 izoformlarını (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) inhibe etmediğini ya da indüklemediğini ortaya koymuştur. Daptomisinin sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçların metabolizmasını indüklemesi ya da inhibe etmesi olası değildir.

Sağlıklı yetişkinlerde 14C-daptomisinin infüzyonunu takiben, plazma radyoaktivitesi mikrobiyolojik tayin ile belirlenen konsantrasyonla benzerlik göstermiştir. Toplam radyoaktif konsantrasyonlar ve mikrobiyolojik olarak aktif konsantrasyonlar arasındaki fark ile belirlendiği üzere, idrarda aktif olmayan metabolitler saptanmıştır. Başka bir çalışmada, plazmada hiç metabolit gözlenmemiş ve üç oksidatif metabolitin ve bir tanımlanmamış bileşiğin düşük miktarları saptanmıştır. Metabolizma yeri tanımlanmamıştır.

Eliminasyon:

Daptomisin, büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Daptomisinin aktif tübüler sekresyonu yoktur ya da minimum düzeydedir.

Daptomisinin plazma klerensi yaklaşık 7-9 mL/saat/kg, renal klerensi ise 4-7 mL/saat/kg'dır.

Radyo-işaretli daptomisin kullanılarak yapılan bir kütlesel denge çalışmasında, uygulanan dozun

%78'i (toplam radyoaktivite esas alınarak) idrardan geri kazanılmıştır. İdrarla değişmeden atılan kısmı ise dozun yaklaşık %52'si oranında olmuştur. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %5'i dışkı yoluyla atılmıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Daptomisinin farmakokinetiği, 14 güne kadar günde tek doz olarak uygulanan 4-12 mg/kg dozlarda genellikle doğrusal ve zamandan bağımsızdır. Kararlı durum konsantrasyonlarına üçüncü gün dozunda ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

4 mg/kg'lık tek bir XAPTO dozunu takiben, daptomisinin farmakokinetiği Gram-pozitif enfeksiyonları olan üç grup pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Maruziyet daha düşük olmasına rağmen, 12 ila 17 yaş arası adolesanlardaki farmakokinetik profili, sağlıklı yetişkinlerdekine benzerlik göstermiştir. İki daha genç grupta (7 ila 11 yaş ve 2 ila 6 yaş arası), ergenlerle karşılaştırıldığında toplam klerens daha yüksek olmuştur; bu daha düşük bir maruziyet (EAA ve C) ve eliminasyon yarı ömrüne yol açmıştır. Bu çalışmada etkililik değerlendirilmemiştir.

Yaşlılar

Daptomisinin farmakokinetiği 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde (75 yaş ve üzeri) ve 11 sağlıklı genç

kontrolde (18 ila 30 yaş arası) değerlendirilmiştir.

30 dakikalık bir dönemde intravenöz infüzyon yoluyla 4 mg/kg'lık tek bir XAPTO dozunun uygulanmasını takiben, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla yaşlılarda, ortalama toplam daptomisin klerensi yaklaşık %35 daha düşük ve ortalama EAA yaklaşık %58 daha yüksek olmuştur. Cdeğerinde farklılık görülmemiştir. Böbrek yetmezliği olmayan yaşlılarda yaşa bağlı doz ayarına gerek yoktur.

Obezite:

Daptomisinin farmakokinetiği orta derecede obez ve aşırı derecede obez 6 gönüllüde değerlendirilmiştir (Vücut Kitle İndeksi (VKİ) 25 ila 39.9 kg/m). EAA obez olmayan kontrollere kıyasla, orta derecede obez gönüllülerde yaklaşık %28 daha yüksek, aşırı düzeyde obez gönüllülerde %42 daha yüksek olmuştur.

Cinsiyet:

Daptomisin farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde renal bozukluk görülen gönüllülere 30 dakikalık bir periyotta 4 mg/kg ya da 6 mg/kg intravenöz daptomisin dozunun uygulanmasını takiben, renal fonksiyon (kreatinin klerensi) azaldıkça toplam daptomisin klerensi (CL) azalmış ve sistemik maruziyet (EAA) artmıştır.

Farmakokinetik veriler ve modellemeye dayalı olarak, 6 mg/kg'lık dozun hemodiyaliz (HD) ya da CAPD yaptıran hastalara uygulanmasından sonraki ilk günde daptomisin EAA'sı aynı dozu alan normal renal fonksiyona sahip hastalarda gözlenenden 2 kat daha yüksektir. HD ve CAPD yaptıran hastalara 6 mg/kg'lık uygulamadan sonraki ikinci günde, daptomisin EAA'sı normal renal fonksiyona sahip hastalarda ikinci 6 mg/kg'lık dozdan sonra gözlenenden yaklaşık 1.3 kat daha yüksektir.

Bu temelde, HD veya CAPD yaptıran hastaların tedavi edilen enfeksiyon tipi için önerilen dozda her 48 saatte bir kez daptomisin alması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Daptomisinin farmakokinetiği orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) 10 gönüllüde değerlendirilmiş ve cinsiyet, yaş ve ağırlık olarak eşlenmiş sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılmıştır (N=9). Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde daptomisinin farmakokinetiği değişmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) ise daptomisinin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik açıdan ilgili sürelere sahip çalışmalarda (14-28 gün) daptomisin uygulaması sıçan ve köpekte iskelet kasında minimum ila hafif dejeneratif/rejeneratif değişiklikler ile ilişkilendirilmiştir. İskelet kasındaki mikroskopik değişiklikler minimum (miyoliflerin yaklaşık

% 0.05'i etkilenir) olup, daha yüksek dozlarda bunlara CPK'da artışlar eşlik etmiştir. Fibrozis veya rabdomiyoliz gözlenmemiştir. Çalışma süresine bağlı olarak mikroskopik değişiklikler dahil tüm

kas etkileri doz uygulamasının kesilmesini takiben 1-3 ay içinde tamamen düzelmiştir. Düz kas veya kalp kasında fonksiyonel veya patolojik bir değişiklik gözlenmemiştir.

Sıçanlar ve köpeklerde miyopati için en düşük gözlenebilir etki düzeyi (LOEL) normal renal fonksiyona sahip hastalar için 6 mg/kg'da (30 dakikalık intravenöz infüzyon) insan terapötik düzeylerinin 0.8 ila 2.3 katı maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir. Farmakokinetik (Bkz., Bölüm 5.2) benzer olduğundan her iki uygulama yöntemi için güvenlilik sınırları oldukça benzerdir.

Köpeklerde yürütülen bir çalışma iskelet miyopatisinin, aynı toplam günlük dozda bölünmüş doz uygulamasına kıyasla günde bir kez uygulama ile azaldığını göstermiştir; bu da hayvanlardaki miyopatik etkilerin başlıca dozlar arasındaki süre ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

Periferik sinirler üzerindeki etkiler yetişkin sıçanlar ve köpeklerde iskelet kası etkileri ile ilişkili olanlardan daha yüksek dozlarda gözlenmiş olup, başlıca plazma Cdeğeri ile ilişkilendirilmiştir. Periferik sinir değişiklikleri minimum ila hafif aksonal dejenerasyon ile karakterizedir ve buna sıklıkla fonksiyonel değişiklikler eşlik etmiştir. Hem mikroskopik hem de fonksiyonel etkiler doz sonrası 6 ay içinde tamamen düzelmiştir. Sıçanlar ve köpeklerde periferik sinir etkileri için güvenlilik sınırları Etki Gözlenmeyen Düzeyde (NOEL) Cdeğerlerinin, normal renal fonksiyona sahip hastalarda günde bir kez 6 mg/kg'lık 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile doz uygulamasında elde edilen Cdeğeri ile karşılaştırılması temelinde sırasıyla 8 ve 6 kattır.

Daptomisin miyotoksisitesinin mekanizmasını araştırmak üzere tasarlanmış in vitro ve bazı in vivo çalışmaların bulguları farklılaşmış spontan olarak kasılan kas hücrelerinin plazma membranının toksisite hedefi olduğunu göstermektedir. Doğrudan hedef alınan spesifik bir hücre yüzeyi bileşeni tanımlanmamıştır. Mitokondriyal kayıp/hasar da gözlenmiştir; bununla birlikte bu bulgunun genel patolojideki rolü ve anlamı bilinmemektedir. Bu bulgu kas kasılması üzerinde bir etki ile ilişkilendirilmemiştir.

Yetişkin köpeklerin tersine, jüvenil köpekler iskelet miyopatisine kıyasla periferik sinir lezyonlarına daha duyarlı görünmektedir. Jüvenil köpeklerde iskelet kası toksisitesi ile ilişkili olandan daha düşük dozlarda periferik ve spinal sinir lezyonları gelişmiştir.

Üreme toksisitesi testi fertilite, embriyofetal veya postnatal gelişim üzerinde bir etki kanıtı göstermemiştir. Bununla birlikte, daptomisin gebe sıçanlarda plasentadan geçebilir (bkz., bölüm 5.2). Daptomisinin emziren hayvanların sütüne geçişi araştırılmamıştır.

Kemirgenlerde uzun vadeli karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Daptomisin bir dizi in vivo

ve in vitro genotoksisite testinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere, gerektiğinde birkaç dakika boyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır.

Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere gerektiğinde birkaç dakika boyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit, enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

XAPTO, dekstroz içeren seyrelticilerle geçimsizlik gösterir.

XAPTO'nun diğer IV maddelerle geçimliliğine dair sınırlı veriler mevcut olduğu için, aşağıdaki “Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünlerâ€� bölümünde listelenmiş olan dokuz ilaç dışında aynı IV hatta XAPTO ile eş zamanlı olarak infüzyon yoluyla katkı maddeleri ya da diğer ilaçlar eklenmemelidir.

Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler:

XAPTO %0.9 sodyum klorür ve Laktatlı Ringer enjeksiyonu ile geçimlidir.

Aşağıdakilerin farklı infüzyon torbalarından aynı IV hattı yoluyla XAPTO ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda geçimli olduğu gösterilmiştir: Aztreonam, seftazidime, seftriakson, gentamisin, flukonazol, levofloksasin, dopamin, heparin ve lidokain.

6.3. Raf ömrü

24 ay

% 0,9 sodyum klorür ile seyreltme sonrası

Sulandırıldıktan sonra: Flakondaki sulandırılmış çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanımdaki stabilitesini 25°C'de 12 saat, buzdolabında saklandığında ise 2-8°C'de ise 48 saate kadar koruduğu gösterilmiştir. Toplam saklama süresi (flakondaki sulandırılmış çözelti) 25°C'de 12 saati ya da 2- 8°C'de 48 saati geçmemelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajları buzdolabında (2-8°C) saklayınız; aşırı ısıdan kaçınınız. Dondurmayınız.

Flakondaki sulandırılmış çözelti kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesini, 25°C'de 12 saat, buzdolabında (2-8°C'de) saklandığında ise 48 saate kadar korumaktadır. 25°C'de toplam süre (flakon) 12 saati, buzdolabında (2-8°C) ise 48 saati geçmemelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmıyorsa, kullanımdaki saklama süreleri kullanıcının sorumluluğunda olup, sulandırma/seyreltme kontrollü ve onaylı aseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece 2-8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, bromobutil tıpa ve mavi flip-off alüminyum kapak ile kapatılmış, 10 ml'lik Tip I renksiz cam flakonda toz. Her bir karton kutu; 1 adet tek kullanımlık flakon ile kullanma talimatı içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

XAPTO flakonları tek kullanımlıktır. Flakonda kalan kullanılmayan kısım atılmalıdır.

Daptomisin 30 dakikalık bir sürede infüzyon olarak ya da 2 dakikada enjeksiyon olarak intravenöz yolla uygulanabilir. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması aşağıda detaylandırıldığı üzere ilave bir seyreltme basamağını gerektirir.

30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak verilen XAPTO

Not: Köpüklenmeyi en aza indirmek üzere, sulandırarak hazırlama sırasında veya sonrasında flakonu kuvvetle sallamaktan veya çalkalamaktan KAÇININIZ.

Tıpanın merkezini açığa çıkarmak üzere XAPTO flakonundan flip-off alüminyum başlık çıkarılır.

Sulandırılarak hazırlanmış XAPTO aseptik teknik kullanılarak, %0.9 sodyum klorür (tipik hacim 50 mL) ile bir kez daha seyreltilir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DAPACIN	8680222790167	1,098.92TL
DAPTOCIN	8699541794824	1,215.69TL
DAPTOMAX	8680184790250
DUPCIN	8699525790118	1,274.61TL
XAPTO	8681735790637	1,205.95TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.