3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Bir tarafında “150â€� basılı ve diğer tarafı düz; açık şeftali renkli, dikdörtgen şeklinde, bikonveks film kaplı tablet

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

XELTABİN® lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklin kullanımının kontrendike olduğu durumlarda taksanlar (dosetaksel) ile kombine olarak; taksan ve antrasiklin tedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser

Erken evre opere edilmiş evre III, Dukes' Evre C lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisinde endikedir.

Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

Mide kanseri

İlerlemiş mide kanserinin tedavisinde, platin-bazlı bir rejimle kombine olarak ilk seçenek olarak

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

XELTABİN® yalnızca antineoplastik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli yetkin bir hekim tarafından reçete edilmeli ve tüm hastalar tedavinin özellikle ilk siklusu boyunca yakından izlenmelidir.

Hastalığın ilerlemesi ya da tolere edilemeyen toksisite gelişmesi halinde tedavi sonlandırılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri

Önerilen XELTABİN® monoterapi dozu, 14 gün boyunca günde iki kez uygulanan 1.250 mg/m2 (sabah ve akşam; toplam 2.500 mg/m2 günlük doza eşdeğer) ve bunu izleyen 7 günlük dinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisi

Meme kanseri

Önerilen XELTABİN® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 1.250 mg/m2'dir, bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir; beraberinde her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m2 dosetaksel verilir.

XELTABİN® - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda deksametazon gibi bir oral kortikosteroidle premedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri

Kombinasyon tedavisinde, önerilen XELTABİN® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800 ila 1.000 mg/m2'ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir veya devamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m2 kullanılmalıdır. İrinotekan ile kombinasyon durumunda XELTABİN® için önerilen başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800 mg/m2'dir, bunu 7 günlük dinlenme dönemi izlemelidir. İrinotekan'ın dozu 1. Günde uygulanan

200 mg/m2'dr. (daha fazla bilgi için Klinik/Etkililik çalışmaları bölümüne bakınız). Kombinasyon rejimine bevasizumab'ın dahil edilmesi XELTABİN®'in başlangıç dozunu etkilemez. Evre III kolon kanserli hastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılması tavsiye edilir.

XELTABİN® ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterli hidratasyon ve kusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.

XELTABİN® dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır. Aşağıdaki tablolar, XELTABİN®'in ya 1.250 mg/m2 ya da 1.000 mg/m2 için standart ve azaltılmış doz hesaplamalarına dair örnekleri gösterir (bkz.â€�Tedavi sırasında doz ayarlamasıâ€�).

Tablo 1: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN1.250 mg/m

Başlangıç Dozu Hesaplamaları

	1.250 mg/m Doz Düzeyi (günde 2 kez)
	Tam doz 1.250 mg/m	Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 950 mg/m	Azaltılmış doz (%50) 625 mg/m
Vücut Yüzey Alanı (m)	Her uygulamada alınacak doz (mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz (mg)	Her uygulamada alınacak doz (mg)
≤ 1,26	1.500	-	3	1.150	800
1,27- 1,38	1.650	1	3	1.300	800
1,39- 1,52	1.800	2	3	1.450	950
1,53- 1,66	2.000	-	4	1.500	1.000
1,67- 1,78	2.150	1	4	1.650	1.000
1,79- 1,92	2.300	2	4	1.800	1.150
1,93- 2,06	2.500	-	5	1.950	1.300
2,07- 2,18	2.650	1	5	2.000	1.300
≥2,19	2.800	2	5	2.150	1.450

Tablo 2: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN1.000 mg/m

Başlangıç Dozu Hesaplamaları

	1.000 mg/m Doz Düzeyi (günde 2 kez)
	Tam doz 1.000 mg/m	Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)		Azaltılmış doz (%75) 750 mg/m	Azaltılmış doz (%50) 500 mg/m
Vücut Yüzey Alanı (m)	Her uygulamada alınacak doz (mg)	150 mg	500 mg	Her uygulamada alınacak doz (mg)	Her uygulamada alınacak doz (mg)
≤ 1,26	1.150	1	2	800	600
1,27- 1,38	1.300	2	2	1.000	600
1,39- 1,52	1.450	3	2	1.100	750
1,53- 1,66	1.600	4	2	1.200	800
1,67- 1,78	1.750	5	2	1.300	800
1,79- 1,92	1.800	2	3	1.400	900
1,93- 2,06	2.000	-	4	1.500	1.000
2,07- 2,18	2.150	1	4	1.600	1.050
≥ 2,19	2.300	2	4	1.750	1.100

4

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

Genel

XELTABİN® uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifikasyonu (tedavinin kesilmesi ya da doz ayarlanması olarak) ile yönetilebilir. Doz bir kez azaltılırsa, daha sonra artırılmamalıdır.

Tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin ciddiye gitmediği veya hayatı tehdit edici olmadığı (örn., alopesi, tat alma bozukluğu, tırnaklarda şekil değişikliği vb.) kararına varılırsa, tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dozda devam edilebilir.

1. derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3. derece advers etki oluşursa XELTABİN® tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki çözülürse veya şiddeti 1. dereceye gerilerse, XELTABİN® tedavisi tam doz ile veya aşağıda verilen bilgilere göre yeniden başlayabilir (Tablo 3). Eğer 4. derece advers etki oluşursa, tedavi kesilmeli veya olay çözülene veya 1.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıdır; tedavi daha sonra orijinal dozun %50'si ile yeniden başlayabilir. XELTABİN® tedavisi gören hastalar, orta veya ağır şiddette toksisite görülmesi durumunda, tedavinin durdurulmasının gerekeceği gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir. Toksisite nedeniyle alınamayan XELTABİN® dozları yeniden verilmemelidir.

Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofil sayıları < 1,5 x 109/L ve/veya trombosit sayıları

<100 x 109/L olan hastalar, XELTABİN® ile tedavi edilmemelidir. Eğer tedavi siklusu sırasında, 3 veya 4. derece hematolojik toksisiteye işaret eden (nötrofil sayısının 1,0 x 109/L, trombosit sayısının 75 x 109/L düzeylerinin altına düşmesi) beklenmeyen bir laboratuvar sonucu elde edilirse XELTABİN® tedavisi kesilmelidir.

XELTABİN®'e bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.



Tablo 3: XELTABİNDoz Azaltımı Şeması

Toksisite Derecesi*	Bir tedavi siklusu içinde doz değişimleri	Bir sonraki siklus için doz ayarlaması (başlangıç dozunun %'si)
1. derece	Aynı dozda devam edilir	Aynı dozda devam edilir
2. derece
1. ortaya çıkış	0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir	%100
2. ortaya çıkış		%75
3. ortaya çıkış		%50
4. ortaya çıkış	Tedavi tamamen sonlandırılır	Uygulanabilir değil
3. derece
1. ortaya çıkış	0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir	%75
2. ortaya çıkış		%50
3. ortaya çıkış	Tedavi tamamen sonlandırılır	Uygulanabilir değil
	Tedavi tamamen sonlandırılır ya da Eğer hekim, hastanın iyiliği için tedavisinin	%50 Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

derece

ortaya çıkış

4.3. Kontrendikasyonlar

XELTABİN®, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

XELTABİN®, floropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öyküsü olan hastalarda veya florourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Diğer floroprimidinler gibi XELTABİN®, tam dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4.).

XELTABİN® ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında)

kontrendikedir.

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak brivudin ile tedavi gören hastalarda kontrendikedir (bkz.

bölüm 4.4 ve bölüm 4.5.).

Eğer kombinasyon rejimindeki herhangi bir ajana bağlı bir kontrendikasyon mevcutsa, bu ajan

kullanılmamalıdır.

XELTABİN® gebelik ve laktasyonda kontrendikedir.

XELTABİN®, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz kısıtlayıcı toksisiteler:

Doz kısıtlayıcı toksisiteler diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el-ayak deri reaksiyonları, palmar-plantar eritrodisestezi) içerir. Advers reaksiyonların çoğu geri dönüşlüdür ve dozların kesilmesi veya azaltılması gerekse bile, tedavinin kalıcı olarak kesilmesini gerektirmez.

Diyare:

Şiddetli diyare hastaları dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Standart diyare önleyici tedavilere (örn., loperamid) başlanmalıdır kullanılabilir. Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu (NCIC-CTC) tarafından 2. derece diyare, dışkılama sıklığının 4-6/gün olması veya gece dışkılaması, 3. derece diyare, dışkılama sıklığının 7-9/gün olması veya gece dışkılaması veya dışkının tutulamaması ve malabsorpsiyon olarak tanımlanmaktadır. 4. derece diyare, günlük dışkılama sayısının ≥ 10 olması veya belirgin kanlı diyare görülmesi veya parenteral destek ihtiyacı duyulmasıdır. Doz gerektiği biçimde azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dehidratasyon:

Dehidratasyon başladığı anda önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, asteni, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. Özellikle daha önce böbrek fonksiyonlarında bozulma olan hastalarda ya da XELTABİN®'in nefrotoksik ilaçlar ile eş zamanlı verildiği durumlarda, dehidratasyon akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. 2. derece (ya da daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, XELTABİN® tedavisine derhal ara verilmeli ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve dehidratasyona zemin hazırlayan neden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin, tedaviye yeniden başlanmamalıdır. Uygulanan doz modifikasyonları tetikleyici advers olaylar için gerekli olduğu şekilde uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

El-ayak sendromu (el-ayak deri reaksiyonu veya palmar-plantar eritrodizestezi veya

kemoterapiye bağlı akral eritem olarak da bilinir):

1. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız şişlikler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmayan bir rahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılı eritem ve şişlikler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık hissidir.

3. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deri soyulması, ülserasyon, bül oluşumu ve şiddetli ağrı ve/veya hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktivitelerini yerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. Kalıcı veya şiddetli (2. derece ve üzeri) el-ayak sendromu, en sonunda hastanın parmak izinin kaybolmasına neden olarak kimliğini etkileyebilir. 2 ya da 3. derece el ve ayak sendromu ortaya çıkarsa, bu durum iyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceye kadar, XELTABİN® tedavisine ara verilmelidir. 3. derece el ve ayak sendromu sonrasında, müteakip XELTABİN® dozları azaltılmalıdır. XELTABİN® ve sisplatin kombine olarak kullanıldığında, sisplatinin etkililiğini azalttığı yönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptomatik veya sekonder profilaktik tedavisinde B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı tavsiye edilmez. Dekspantenolün kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda el-ayak sendromu profilaksisi için etkili olduğuna dair bazı kanıtlar mevcuttur.

Kardiyotoksisite

7



elektrokardiyografik değişiklikler (çok nadir QT uzaması vakaları dahil) dahil olmak üzere

floropirimidin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu advers reaksiyonlar, önceden koroner arter hastalığı öyküsü olan hastalarda daha yaygın olabilir. Kapesitabin alan hastalarda kardiyak aritmiler (ventriküler fibrilasyon, torsades de pointes ve bradikardi dahil), angina pektoris, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati bildirilmiştir. Önemli kalp hastalığı, aritmi ve anjina pektoris öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Hipo veya hiperkalsemi:

Kapesitabin tedavisi sırasında hipo veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hipo veya

hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Santral veya periferik sinir sistemi hastalıkları:

Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı (örn. beyin metastazı, nöropati) olan hastalarda

dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği:

XELTABİN® tedavisi sırasında kötüleşebileceğinden dolayı diabetes mellitusu veya elektrolit

dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kumarin-türevi antikoagülanlar

Tek doz varfarin uygulaması ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, S-varfarinin ortalama EAA değerinde belirgin bir artış (% 57) meydana gelmiştir. Bu sonuçlar, sitokrom P450 2C9 izoenzim sisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimin varlığını düşündürmektedir. XELTABİN® ile eş zamanlı olarak oral kumarin türevi antikoagülan tedavisi alan hastaların antikoagülan yanıtları (INR veya protrombin zamanı) yakından izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Brivudin

Brivudin, kapesitabin ile eş zamanlı uygulanmamalıdır. Bu ilaç etkileşimini takiben ölümcül vakalar bildirilmiştir. Brivudin tedavisinin bitişi ile kapesitabin tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme süresi olmalıdır. Brivudin tedavisine son kapesitabin dozundan 24 saat sonra başlanabilir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.5). Kapesitabin ile tedavi edilen hastalara kazara brivudin uygulanması durumunda, kapesitabinin toksisitesini azaltmak için etkili önlemler alınmalıdır. Derhal hastaneye yatış önerilmektedir. Sistemik enfeksiyonları ve dehidratasyonu önlemek için tüm önlemler başlatılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkililik ve güvenlilik verilerinin olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak düşük veya orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda XELTABİN® kullanımı dikkatle izlenmelidir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0 x normal üst sınırda artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili >2.5 x normal üst sınırda artış olursa XELTABİN® uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin

≤3.0 x normal üst sınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı ≤2.5 x normal üst sınır

düzeyine düşerse tedaviye kaldığı yerden devam edilebilir.

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 mL/dk), 3. veya 4. derece advers reaksiyonların insidansı genel popülasyona kıyasla artmıştır (bkz. bölüm 4.2. ve 4.3.).

Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği

DPD aktivitesi, 5-fluorourasil katabolizmasında hız sınırlayıcıdır (bkz. bölüm 5.2.). Bu nedenle DPD eksikliği olan hastalar, örneğin stomatit, diyare, mukozal inflamasyon, nötropeni ve nörotoksisite dahil olmak üzere floroprimidinlere bağlı toksisite riski altındadır.

DPD eksikliğine bağlı toksisite genellikle tedavinin ilk siklusu sırasında veya doz artışından sonra ortaya çıkar.

Tam DPD eksikliği

Tam DPD eksikliği nadir görülür (Beyaz ırkların %0.01-0.5'i). Tam DPD eksikliği olan hastalar, yaşamı tehdit eden veya ölümcül toksisite için yüksek risk altındadır ve XELTABİN® ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3.).

Kısmi DPD eksikliği

Kısmi DPD eksikliğinin Beyaz ırk nüfusunun %3-9'unu etkilediği tahmin edilmektedir. Kısmi DPD eksikliği olan hastalar, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ciddi bir toksisite riski altındadır. Bu toksisiteyi sınırlamak için azaltılmış bir başlangıç dozu düşünülmelidir. DPD eksikliği, doz azaltılması için diğer rutin önlemlerle birlikte dikkate alınması gereken bir parametre olarak düşünülmelidir. Başlangıç dozunun azaltılması tedavinin etkinliğini etkileyebilir. Ciddi toksisite olmaması durumunda, dikkatli izleme ile sonraki dozlar arttırılabilir.

DPD eksikliği testi

Optimum tedavi öncesi test metodolojilerine ilişkin belirsizliklere rağmen XELTABİN® ile tedaviye başlamadan önce fenotip ve/veya genotip testi yapılması önerilir. Uygulanabilir klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

DPD eksikliğinin genotipik karakterizasyonu

DPYD geninin nadir mutasyonları için tedavi öncesi testler, DPD eksikliği olan hastaları

belirleyebilir.

Dört DPD varyantı c.1905+1G>A [DPYD*2A olarak da bilinir], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 DPD enzimatik aktivitesinin tamamen yokluğuna veya azalmasına neden olabilir. Diğer nadir varyantlar da ciddi veya yaşamı tehdit eden toksisite riskinin artmasıyla ilişkili olabilir.

DPYD gen lokusundaki belirli homozigot ve bileşik heterozigot mutasyonların (örneğin c.1905+1G>A veya c.1679T>G'nin en az bir alleli ile dört varyantın kombinasyonları), DPD enzimatik aktivitesinin tamamen veya tamamına yakınının yokluğuna neden olduğu bilinmektedir.

Belirli heterozigot DPYD varyantları (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 varyantları dahil) olan hastalarda, floropirimidinlerle tedavi şiddetli toksisite riskinde artışa neden olur.

Beyaz ırktan hastalarda DPYD genindeki heterozigot c.1905+1G>A genotipinin sıklığı yaklaşık

%1, c.2846A>T için %1.1, c.1236G>A/HapB3 varyantları için %2.6-6.3 ve c.1679T>G için

%0.07 ile %0.1'dir.

Beyaz ırk dışındaki diğer popülasyonlarda dört DPYD varyantının (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3) sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. Şu anda dört DPYD varyantının Afrika (-Amerika) veya Asya kökenli popülasyonlarda neredeyse hiç olmadığı kabul edilmektedir.

DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu

DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu için plazmada endojen DPD substratı urasilin (U) tedavi öncesi kan düzeylerininölçülmesiönerilir.

Tedavi öncesi yüksek urasil konsantrasyonu, artan toksisite riski ile ilişkilidir. Tam ve kısmi DPD eksikliğini tanımlayan urasil eşikleri üzerindeki belirsizliklere rağmen kan urasil seviyesi ≥

16 ng/ml ve <150 ng/ml, kısmi DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve floroprimidin toksisitesi için artan risk ile ilişkilendirilmelidir.

Kan urasil düzeyi ≥ 150 ng/ml, tam DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül floropirimidin toksisitesi riski ile ilişkilendirilmelidir.

Oftalmolojik komplikasyonlar

Hastalar özellikle önceden gelen göz bozukluğu öyküleri varsa, keratit ve kornea bozuklukları gibi oftalmolojik komplikasyonlar açısından dikkatle izlenmelidir. Göz bozukluklarının tedavisine klinik olarak uygun olduğunda başlanmalıdır.

Ciddi deri reaksiyonları:

XELTABİN®, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Tedavi sırasında ciddi bir deri reaksiyonu gözlemlenen hastalarda XELTABİN® kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır.

Laktoz

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak anhidröz laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı

herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

XELTABİN® tabletler ezilmemeli veya kesilmemelidir. Hastanın veya hasta bakıcısının ezilmiş veya kesilmiş XELTABİN® tabletlere maruz kalması durumunda advers ilaç reaksiyonları meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler ile gerçekleştirilmiştir. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Brivudin:

Literatürde brivudin ve floroprimidinler (örneğin kapesitabin, 5-florourasil, tegafur) arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın brivudin tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi tanımlanmıştır. Floropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal potansiyel taşır. Bu nedenle XELTABİN® ile birlikte aynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4.). Brivudin tedavisinin bitimi ile XELTABİN® tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır. Brivudin tedavisine son XELTABİN® dozundan 24 saat sonra başlanabilir.

Sitokrom P-450 2C9 substratları:

Varfarin dışında kapesitabin ve diğer CYP2C9 substratları arasında hiçbir resmi etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Kapesitabin, 2C9 substratları (örn. fenitoin) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Ayrıca aşağıdaki kumarin türevi antikoagülanlarla etkileşime ve bölüm 4.4'e bakınız.

Kumarin türevi antikoagülanlar:

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamanlı olarak kapesitabin alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde değişiklikler ve/veya kanama bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar kapesitabin tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç gün içerisinde ve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, kapesitabin kesildikten sonraki bir ay içerisinde ortaya çıkmıştır. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek doz 20 mg varfarinden sonra, kapesitabin tedavisi S-varfarinin EAA (Eğri Altı Alanı) değerini % 57 artırmış ve INR değeri de % 91 artmıştır. R-varfarinin metabolizması etkilenmediğinden, bu sonuçlar kapesitabinin izozim 2C9'u aşağı regüle ettiğini, ancak izozim 1A2 ve 3A4 üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını göstermektedir. XELTABİN® ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar, koagülasyon parametrelerindeki (protrombin zamanı veya INR) değişiklikler için düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır.

Fenitoin:

Kapesitabinin fenitoin ile birlikte kullanımı sırasında, münferit vakalarda fenitoin intoksikasyonu semptomlarına yol açan yüksek fenitoin plazma konsantrasyonları bildirilmiştir. Kapesitabin ile birlikte fenitoin alan hastalar, artan fenitoin plazma konsantrasyonları için düzenli olarak izlenmelidir.

Folinik asit/folik asit:

Kapesitabin ve folinik asit ile yapılan bir kombinasyon çalışması, folinik asidin kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine majör bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, folinik asidin kapesitabinin farmakodinamiği üzerine etkisi vardır ve kapesitabinin toksisitesini artırabilir: Aralıklı doz uygulaması ile tek başına kapesitabinin maksimum tolere edilen dozu (MTD, 3000 mg/m2/gün iken kapesitabin folinik asit ile (oral olarak günde iki defa 30 mg) kombine edildiğinde 2000 mg/m2/gün'dür. Artan toksisite, 5-FU/LV'den bir kapesitabin rejimine geçilmesiyle ilgili olabilir. Bu, folinik asit ve folik asit arasındaki benzerlik nedeniyle folat eksikliği için folik asit takviyesi ile de ilgili olabilir.

Antasit:

Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir antiasidin, kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabin ve bir metabolitinin (5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış olmuştur; 3 majör metabolit (5'-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki olmamıştır.

Allopurinol:

5-FU'nun etkinliğinde olası azalma ile 5-FU için allopurinol ile etkileşimler gözlenmiştir. Allopurinolün kapesitabin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Interferon alfa:

Kapesitabin MTD'si tek başına kullanıldığında günde 3000 mg/m2 iken interferon alfa-2a ile

birlikte kullanıldığında günde 2000 mg/m2 (günde 3 MIU/m2) olmuştur.

Radyoterapi

XELTABİN®, tek başına aralıklı dozlama şeklinde kullanıldığında maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) günde 3000 mg/m2 iken, rektal kanser için radyoterapi ile kombine edildiği durumlarda, devamlı veya günlük olarak Pazartesi'den Cuma'ya 6 haftalık radyoterapi kürü olarak kullanıldığında günde 2000 mg/m2'dir.

Okzaliplatin

Kapesitabin okzaliplatin ile kombinasyon halinde veya okzaliplatin ve bevasizumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, kapesitabin veya metabolitlerine, serbest platine veya toplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark olmamıştır.

Bevasizumab:

Oksaliplatin varlığında bevasizumabın kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetik

parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Besinlerle etkileşim

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar kapesitabini yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen veriler olduğu için, XELTABİN®'in besinlerle birlikte alınması önerilmektedir. Besinlerle birlikte uygulama kapesitabin emilim hızını azaltır (bkz. bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) XELTABİN®'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar XELTABİN® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer hasta XELTABİN® alırken hamile kalırsa fetüs için potansiyel tehlike açıklanmalıdır.

Tedavi sırasında ve son XELTABİN® dozundan sonraki 6 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Genetik toksisite bulgularına dayalı olarak, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar, tedavi sırasında ve son XELTABİN® dozunu takiben 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrolü kullanmalıdırlar.

Doğurgan kadınlar XELTABİN® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının gereği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

XELTABİN® uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak XELTABİN®'in farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı takdirde fetüse zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye neden olmuştur. Bu bulgular, floropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabin potansiyel insan teratojeni olarak değerlendirilmelidir. Kapesitabin gebelik boyunca kontrendikedir. XELTABİN® gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacı kullanırken hamile kalırsa, hasta fetüse yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

XELTABİN®'nin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadıkçag ebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İlacın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Kapesitabinin süt üretimi üzerindeki etkisini veya insan anne sütündeki varlığını değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Emziren farelerde, kapesitabinin tek oral uygulamasını içeren bir çalışmada, sütte önemli miktarlarda kapesitabin metabolitleri bulunmuştur. Bu yüzden XELTABİN® tedavisi sırasında, emzirmenin kesilmesi gerekmektedir. Emzirilen bebeğe zarar verme potansiyeli bilinmediğinden, kapesitabin tedavisi sırasında ve son dozdan 2 hafta sonrasına kadar emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kapesitabinin fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Kadınlardan çocuk doğurma potansiyeli bulunanlar ve erkekler, çalışma süresince ve çalışmanın sonundaki makul bir süre için kabul edilebilir bir doğum kontrol metodu kullanmayı kabul etmeleri halinde kapesitabinin ana çalışmalarına katılmışlardır. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerine etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XELTABİN®'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde, küçük ya da orta dereceli etkileri

vardır. XELTABİN® sersemlik, yorgunluk ve bulantıya sebep olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, çok sayıda endikasyon için monoterapi olarak kapesitabin tedavisi alan veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kapesitabin alan 3000'den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Metastatik meme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olan popülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzer şekildedir. Çalışma tasarımları ve önemli etkililik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları için bölüm 5.1.'e bakınız.

En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit), el- ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarda böbrek fonksiyon bozukluğunda artış ve tromboz/emboli olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti

Araştırmacı tarafından kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olası veya uzaktan ilişkili kabul edilen AİR'ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 4'te ve çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde verilen kapesitabin için Tablo 5'te sunulmaktadır. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, AİR'ler azalan önem sırasında sunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

genel insidansa göre uygunluk sıklık grubuna eklenmiştir.

13



Tablo 4: Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili AİR'lerin özeti

Vücut Sistemi	Çok Yaygın Tüm dereceler	Yaygın Tüm dereceler	Yaygın Olmayan Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4) veya tıbbi olarak önemli kabul edilenler	Seyrek/Çok Seyrek (Pazarlama Sonrası Deneyim)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	-	Herpes virüsü enfeksiyonu, Nazofarinjit, Alt solunum yolu enfeksiyonu	Sepsis, İdrar yolu enfeksiyonu, Selülit, Tonsillit, Farenjit, Oral kandidiyaz, Grip, Gastroenterit, Mantar enfeksiyonu, Enfeksiyon, Diş apseleri
Benign, malign ve belirlenememiş neoplazm	-	-	Lipom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	-	Nötropeni, Anemi	Febril nötropeni, Pansitopeni, Granülositopeni, Trombositopeni, Lökopeni, Hemolitik anemi, Uluslararası Normalize Oranda (INR) artış/Protrombin zamanı uzaması
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	-	Aşırı duyarlılık	Anjiyoödem (seyrek)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi	Dehidrasyon, Kilo kaybı	Diyabet, Hipokalemi, İştah bozukluğu, Malnütrisyon, Hipertrigliseridemi
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uykusuzluk, Depresyon	Konfüzyonel durum, Panik atak, Depresyon hali, Libido azalması
Sinir sistemi hastalıkları	-	Baş ağrısı, Letarji, Baş dönmesi,	Afazi, Bellek bozukluğu, Ataksi,	Toksik lökoensefalopati

		alma duyusunda değişiklik	bozukluğu, Duyusal bozukluk, Periferik nöropati
Göz hastalıkları	-	Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göz iritasyonu	Görme keskinliğinde azalma, Çift görme	Gözyaşı kanalı darlığı (seyrek), kornea hastalıkları (seyrek), keratit (seyrek), benekli keratit (seyrek)
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	-	Vertigo, Kulak ağrısı
Kalp hastalıkları	-	-	Kararsız angina, Angina pektoris, Miyokard iskemisi/enfarktüs, Atriyal fibrilasyon, Aritmi, Taşikardi, Sinus taşikardisi, Çarpıntılar	Ventriküler fibrilasyon (seyrek), QT uzaması (seyrek), Torsade de pointes (seyrek), Bradikardi (seyrek), Vazospazm (seyrek)
Vasküler hastalıklar	-	Tromboflebit	Derin ven trombozu, Hipertansiyon, Peteşi, Hipotansiyon, Sıcak basması, Periferik soğukluk
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar	-	Dispne, Epistaksis, Öksürük, Rinore	Pulmoner emboli, Pnömotoraks, Hemoptiz, Astım, Efor dispnesi
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma, Bulantı, Stomatit, Karın ağrısı	Gastrointestinal kanama, Kabızlık, Üst karın ağrısı, Dispepsi, Gaz, Ağız kuruluğu	Bağırsak tıkanıklığı, Assit, Enterit, Gastrit, Disfaji, Alt karın ağrısı, Özofajit, Karında rahatsızlık, Gastroözofageal reflü hastalığı, Kolit, Dışkıda kan
Hepato-biliyer hastalıklar	-	Hiperbilirubinemi, Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri	Sarılık	Karaciğer yetmezliği (seyrek), Kolestatik hepatit (seyrek)
Deri ve deri altı	Palmar-			Deride lupus

hastalıkları	eritrodisestezi sendromu*	kuruluk, Kaşıntı, Deride aşırı pigmentasyon, Maküler döküntü, Deri deskuamasyonu, Dermatit, Pigmentasyon hastalığı, Tırnak bozukluğu	Işığa duyarlılık reaksiyonu, Palmar eritem, Yüzde şişme, Purpura, Radyasyon recall sendromu	(seyrek), Stevens- Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz (çok seyrek) gibi ciddi deri reaksiyonları (bkz. bölüm 4.4.)
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları	-	Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji	Eklemlerde şişme, Kemik ağrısı, Yüz ağrısı, Kas iskelet sertliği, Kas zayıflığı
Böbrek ve idrar hastalıkları	-	-	Hidronefroz, İdrar kaçırma, Hematüri, Noktüri, Kan kreatinin düzeyinde artış
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	-	-	Vajinal kanama
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları	Yorgunluk, Asteni	Pireksi, Periferik ödem, Halsizlik/Kırıklık, Göğüs ağrısı	Ödem, Üşüme, Grip benzeri hastalık, Rigor, Vücut sıcaklığında artış

*: Pazarlama sonrası deneyime göre, kalıcı veya şiddetli palmar-plantar eritrodisaestezi sendromu sonunda parmak

izi kaybına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:



Tablo 5'te; 3000'den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasıyla ilişkili AİR'ler listelenmektedir. AİR'ler, majör klinik çalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna (Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin monoterapisinde görülenlere ek olarak meydana gelmeleri veya kapesitabin monoterapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygın olmayan AİR'ler, kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilen AİR'lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

AİR'lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygın görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab ile görülen hipertansiyon); kapesitabin tedavisiyle bir alevlenme olduğu da göz ardı edilemez.

Tablo 5: Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere ek olarak veya kapesitabin monoterapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülen ilişkili AİR'lerin özeti

Vücut Sistemi	Çok Yaygın Tüm dereceler	Yaygın Tüm dereceler	Seyrek/Çok Seyrek (Pazarlama Sonrası Deneyim)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	-	Herpes zoster, İdrar yolu enfeksiyonu, Oral kandidiyaz, Üst solunum yolu enfeksiyonu, Rinit, Grip, Enfeksiyon, Oral herpes
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	ateş, Trombositopeni	Kemik iliği depresyonu,
Bağışıklık sistemi hastalıkları	-	Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hipokalemi, Hiponatremi, Hipomagnezemi, Hipokalsemi, Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uyku bozukluğu, Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Parestezi ve disestezi, Periferik nöropati, Periferik duyusal nöropati, Tat alma duyusunda değişiklik, Baş ağrısı	Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, Hipoestezi
Göz hastalıkları	Lakrimasyonda artış	Görme bozuklukları, Göz kuruluğu, Göz ağrısı, Görme kaybı, Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları	-	Kulak çınlaması, Hipoakuzi
Kalp hastalıkları	-	Atriyal fibrilasyon, Kardiyak iskemi/infarktüs
Vasküler hastalıklar	Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, Emboli ve tromboz	Kızarma, Hipotansiyon, Hipertansif kriz, Sıcak basması, Flebit
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar	Boğaz ağrısı, Farenks disestezisi	Hıçkırık, Farengolarengeal ağrı, Ses kısıklığı
Gastrointestinal	Kabızlık,Dispepsi	Üst gastrointestinal

		Gastrit, Karında şişkinlik, Gastroözofageal reflü hastalığı, Oral ağrı, Disfaji, Rektal kanama, Alt karın ağrısı, Oral disestezi, Oral parestezi, Oral hipoestezi, Karında rahatsızlık
Hepato-biliyer hastalıklar	-	Anormal karaciğer fonksiyonu
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi, Tırnak bozukluğu	Hiperhidroz, Eritematöz döküntü, Ürtiker, Gece terlemeleri
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları	Miyalji, Artralji, Ekstremitede ağrı	Çene ağrısı, Kas spazmları, Çene kilitlenmesi, Kas zayıflığı
Böbrek ve idrar hastalıkları	-	Hematüri, Proteinüri, Renal kreatinin klerensinde azalma, Dizüri	Dehidrasyona bağlı akut böbrek yetmezliği (seyrek)
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları	Pireksi, Güçsüzlük,	Mukozal inflamasyon, Bacak ağrısı, Ağrı, Üşüme, Göğüs ağrısı, Grip benzeri hastalık,
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilişkili komplikasyonlar	-	Berelenme

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4.):

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metastatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1250 mg/m2'lik kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS %53 ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tedavisi için kapesitabin/dosetaksel kolunda%63olmuştur.Kapesitabinkombinasyon tedavisinde, 3 haftada

bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m2 kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.

Çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri ve meme kanseri) için kapesitabin monoterapisi veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin tedavisi uygulanan 4700'den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün [% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunu göstermiştir. Birlikte ele alınan tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAS gelişimi açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0,1*kg), ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi ECOG performans durumu (0'a karşı ≥1).

İshal (bkz. bölüm 4.4.):

Kapesitabin hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabilir.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmanın meta- analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağıdaki eş değişkenler, diyare oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4.):

Tablo 4 ve 5'te açıklanan AİR'lere ek olarak, insidansı % 0.1'den az olan aşağıdaki AİR'ler, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kanserde ve metastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin birleştirilmiş analizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller.

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5'te açıklanan AİR'lere ek olarak ve yukarıda belirtilen 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerinin birleştirilmiş analizine dayalı olarak % 0.1'den düşük bir insidansla ensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletine maruziyet:

Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletlere maruz kalınması durumunda, aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir: gözde tahriş, gözde şişlik, deri döküntüsü, baş ağrısı, parestezi, diyare, bulantı, midede tahriş ve kusma.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2.):

19



üzeri yaştaki daha fazla hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısından düşük bir riskle istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet:

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, kadınların EAS ve diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısından düşük bir riskle istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) % 36'ya karşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda (n=257) % 41 ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olanlarda (n=59) % 54) (bkz. bölüm 5.2.). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde bozulmuş hastalarda doz azaltma oranı yüksek (% 44) olurken, bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 33 ve % 32 olarak bulunmuştur; tedaviyi erken bırakma oranlarında da artış görülmüştür (ilk iki siklus sırasında % 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal iritasyon ve kanama ve kemik iliği baskılanmasını içermektedir. Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli terapötik ve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sitostatik ajan (antimetabolit), pirimidin analogları, kapesitabin

ATC kodu: L01BC06

Etki mekanizması

Kapesitabin, sitotoksik 5-florourasil (5-FU) kısmının oral yoldan uygulanan bir prekürsörü olarak işlev gören sitotoksik olmayan bir floropirimidin karbamattır. Kapesitabin birkaç enzimatik basamak yoluyla aktive olur (bkz. Bölüm 5.2). 5-FU'ya nihai dönüşümde rol oyanayan enzim, timidin fosforilaz (ThyPase), tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük

20



kapesitabin, dosetaksel ile kombinasyon halinde sinerjistik bir etki göstermiştir; bu etki, timidin fosforilazın dosetaksel tarafından yukarı düzenlenmesi ile ilişkili olabilir.

5-FU'nun anabolik yolaktaki metabolizmasının deoksiridilik asidin timidilik aside metilasyon reaksiyonunu bloke ettiğine ve böylece deoksiribonükleik asit (DNA) sentezine müdahale ettiğine dair kanıtlar vardır. 5-FU'nun kullanımı ayrıca RNA ve protein sentezinin inhibisyonuna yol açar. DNA ve RNA hücre bölünmesi ve büyümesi için gerekli olduğundan, 5-FU'nun etkisi bir hücrenin dengesiz büyümesine ve ölümüne neden olan bir timidin eksikliği yaratmak olabilir. DNA ve RNA yoksunluğunun etkileri, en belirgin şekilde daha hızlı çoğalan ve 5-FU'yu daha hızlı metabolize eden hücreler üzerinde görülmektedir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser

Adjuvan kolon kanserinde kapesitabin monoterapisi

Evre III (Dukes C) kolon kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz

III klinik çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisi için kapesitabin kullanımını desteklemektedir (XACT Çalışması; M66001). Bu çalışmada, 1987 hasta kapesitabin (24 hafta boyunca 3 haftalık döngüler halinde, 2 hafta boyunca günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme süresi) veya 5-FU ve lökovorin (Mayo Clinic rejimi: 24 hafta boyunca her 28 günde bir 1 ila 5. günlerde 20 mg/m2 intravenöz lökovorin ve ardından 425 mg/m2 intravenöz bolus 5-FU) tedavisi için randomize edilmiştir. Kapesitabin, protokole göre popülasyonda hastalıksız sağkalım açısından en azından intravenöz 5-FU/LV ile eşdeğer olmuştur (tehlike oranı 0.92; %95 GA 0.80-1.06). Randomize edilen tüm popülasyonda, hastalıksız ve genel sağkalımda kapesitabin ile 5-FU/LV arasındaki fark için yapılan testler sırasıyla 0.88 (%95 GA 0.77 - 1.01; p = 0.068) ve 0.86 (%95 GA 0.74 - 1.01; p = 0.060) tehlike

oranları göstermiştir. Analiz sırasında medyan takip süresi 6.9 yıl olmuştur. Önceden planlanmış çok değişkenli Cox analizinde, bolus 5-FU/LV ile karşılaştırıldığında kapesitabinin üstünlüğü gösterilmiştir. İstatistiksel analiz planında modele dahil edilmek üzere önceden belirlenen faktörler yaş, ameliyattan randomizasyona kadar geçen süre, cinsiyet, başlangıçtaki karsinoembriyojenik antijen (CEA) seviyeleri, başlangıçtaki lenf nodları ve ülke olmuştur. Randomize edilen tüm popülasyonda, kapesitabinin hastalıksız sağkalım (tehlike oranı 0.849;

%95 GA 0.739-0.976; p=0.0212) ve genel sağkalım (tehlike oranı 0.828; %95 GA 0.705-0.971; p=0.0203) açısından 5FU/LV'den üstün olduğu gösterilmiştir.

Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon tedavisi

Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisi için oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir (NO16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boyunca 3 haftalık sikluslar halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ile birlikte oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m2) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve lökovorin tedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, primer analizde hastalıksız sağkalım için, XELOX'un 5-FU/LV'den anlamlı şekilde üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA=[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı XELOX için % 71 olurken, 5-FU/LV için % 67 olmuştur. İkincil sonlanım noktası olan nükssüz sağkalım analizi, 0.78 tehlike oranı ile (% 95 GA=[0.67; 0.92]; p=0.0024) 5-FU/LV'ye karşı XELOX için bu sonuçları desteklemektedir. XELOX, 0.87 tehlike oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, başka bir deyişle, ölüm riskinde % 13azalm agö stermiştir. 5yıllıksağk alım XELOX için % 78 olurken 5-

21



FU/LV için % 74 olmuştur. Etkinlik verileri OS için 59 aylık ve hastalıksız sağkalım için 57 aylık

medyan gözlem süresine dayanmaktadır. ITT popülasyonunda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı XELOX kombinasyon tedavisi kolunda (%21) 5-FU/LV monoterapi koluna (%9) kıyasla daha yüksek olmuştur.

Metastatik kolorektal kanserde kapasitabin ile monoterapi

Aynı şekilde tasarlanmış çok merkezli, randomize, kontrollü iki faz 3 klinik çalışmadan (SO14695; SO14796) elde edilen veriler metastatik kolorektal kanserde, birinci basamak tedavi olarak kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin ile (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalık sikluslar) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 28 günde bir 1 ila 5. günlerde, 20 mg/m2 lökovorin i.v. ve ardından 425 mg/m2 i.v. bolus 5- FU) tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef yanıt oranları (araştırmacının değerlendirmesi) % 25.7'ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur (p <0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karşılık 144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabin) karşılık 391 gün (Mayo rejimi) olmuştur.

Kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Çalışma iki kısımdan oluşmuştur: hastaların XELOX veya FOLFOX-4'ü içeren iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu kısım ve onu takip eden 1401 hastanın XELOX artı plasebo, FOLFOX-4 artı plasebo, XELOX artı bevasizumab ve FOLFOX-4 artı bevasizumab olmak üzere dört farklı tedavi grubuna randomize edildiği sonraki 2x2 faktöriyel kısım. Bu tedavi rejimleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 6: Çalışma NO 16966'da tedavi rejimleri

	Tedavi	Başlangıç dozu	Tedavi şeması
FOLFOX-4	Oksaliplatin	85 mg/m IV 2 saat	Oksaliplatin, her 2 haftanın 1.günü
veya	Lökovorin	200 mg/m IV 2 saat	Lökovorin, her 2 haftanın 1. ve 2. günü
FOLFOX-4	5-Florourasil	400 mg/m IV bolus 600	5-Florourasil IV bolus/infüzyon, her	2
+		mg/ m IV 22 saat	haftanın 1. ve 2. günü
Bevasizumab
(BV)
	Plasebo veya	5 mg/kg 30-90 dak	FOLFOX-4 öncesi, her iki haftanın birinci
	Bevasizumab		günü
	(BV)
XELOX	Oksaliplatin	130 mg/m IV 2 saat	Oksaliplatin her 3 haftanın 1. günü
veya	Kapesitabin	1000 mg/m oral günde	Kapesitabin oral günde iki kez 2 hafta
XELOX		iki kez	(devamında 1 hafta tedavi bırakılır)
+ Bevasizumab
	Plasebo veya Bevasizumab	7.5 mg/kg IV 30-90 dak	Her 3 haftanın 1. günü XELOX öncesi
(BV)	(BV)
5-Florourasil: lökovorinden hemen sonra intravenöz bolus enjeksiyon

Uygun hasta popülasyonunda ve tedavi amaçlı popülasyonda genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların progresyonsuz sağkalım açısından eşit etkinliği (non-inferiorite) gösterilmiştir (bkz. Tablo 7). Sonuçlar, genel hayatta kalma açısından XELOX'un FOLFOX-4'e eşdeğerolduğunugöstermiştir(bkz. Tablo 7).

XELOX artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşı bir karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir keşif analizi olmuştur. Bu tedavi alt grubu karşılaştırmasında progresyonsuz sağkalım açısından FOLFOX-4 artı bevasizumaba kıyasla XELOX artı bevasizumab benzer olmuştur (tehlike oranı 1.01 [% 97.5 GA 0.84, 1.22]). Tedavi amaçlı popülasyonda primer analizler zamanındaki medyan takip süresi 1.5 yıl olmuş; ayrıca ilave 1 yıllık takibin ardından yapılan analizlerden elde edilen veriler de tablo 7'ye dahil edilmiştir. Ancak, tedavi sırasındaki PFS analizi genel PFS ve OS analizinin sonuçlarını doğrulamamıştır: FOLFOX-4'e karşı XELOX'un tehlike oranı %97.5 GA 1.07-1.44 ile 1.24 olmuştur. Duyarlılık analizleri, rejim programlarındaki ve tümör değerlendirmelerinin zamanlamasındaki farklılıkların tedavi sırasındaki PFS analizini etkilediğini gösterse de bu sonuç için tam bir açıklama bulunamamıştır.

Tablo 7. Çalışma NO16966'nın eşit etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

PRİMER ANALİZ
XELOX/XELOX+Plasebo/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N=1017)
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Tehlike Oranı (HR) (% 97.5 GA)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP	241	259	1.05 (0.94; 1.18)
ITT	244	259	1.04 (0.93; 1.16)
Parametre: Genel sağkalım
EPP	577	549	0.97 (0.84; 1.14)
ITT	581	553	0.96 (0.83;1.12)
İLAVE 1 YILLIK İZLEME
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Tehlike Oranı (HR) (% 97.5 GA)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP	242	259	1.02 (0.92: 1.14)
ITT	244	259	1.01 (0.91; 1.12)
Parametre: Genel sağkalım
EPP	600	594	1.00 (0.88; 1.13)
ITT	602	596	0.99 (0.88; 1.12)

*EPP: uygun hasta popülasyonu; **ITT: tedavi amaçlı popülasyon

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmada (CAIRO), metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde irinotekan ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle 1000 mg/m2 başlangıç dozunda kapesitabin kullanımının etkisi incelenmiştir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) ya da kombinasyon tedavisi (n=410) almak üzere randomize edilmiştir. Ardışık tedavi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1250 mg/m2), ikinci basamak irinotekan (1. günde 350 mg/m2) ve üçüncü basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2) ile oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyonundan oluşmuştur. Kombinasyon tedavisi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2) ile irinotekan (1. günde 250 mg /m2) (XELIRI) ve ikinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m2) artı oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyonundan oluşmuştur. Tüm tedavi siklusları 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi amaçlı popülasyonda medyan progresyonsuz sağkalım kapesitabin monoterapisi için 5.8 ay (%95CI 5.1 - 6.2 ay) ve XELIRIiçin7.8ay(%95CI7.0-8.3 ay; p=0.0002) olmuştur. Ancak

insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir (XELIRI ve birinci basamak kapesitabin için sırasıyla

%26 ve %11).

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan üç randomize çalışmada XELIRI, 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) ile karşılaştırılmıştır. XELIRI rejimleri, üç haftalık bir siklusun 1 ila 14. günlerinde günde iki kez 1000 mg/m2 kapesitabin ve 1. günde 250 mg/m2 irinotekan içermiştir. En büyük çalışmada (BICC-C), hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) veya XELIRI (n=141) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Medyan PFS FOLFIRI için 7.6 ay, mIFL için 5.9 ay (FOLFIRI ile karşılaştırma için p=0.004) ve XELIRI için 5.8 ay olmuştur (p=0.015). Medyan OS FOLFIRI için 23.1 ay, mIFL için 17.6 ay (p=0,09) ve XELIRI için 18.9 ay olmuştur (p=0.27). XELIRI ile tedavi edilen hastalar FOLFIRI'ye kıyasla daha fazla gastrointestinal toksisite yaşamıştır (XELIRI ve FOLFIRI için sırasıyla %48 ve %14 diyare).

EORTC çalışmasında hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=41) veya XELIRI (n=44) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedaviye randomize edilmiştir. Medyan PFS ve genel sağkalım (OS) süreleri XELIRI için FOLFIRI'ye kıyasla daha kısa olmuş (PFS 5.9 ay ve 9.6 ay ve OS 14.8 ay ve19.9 ay) ve buna ilaveten XELIRI rejimi alan hastalarda aşırı diyare oranları bildirilmiştir (%41 XELIRI, %5.1 FOLFIRI).

Skof et al. tarafından yayınlanan çalışmada hastalar FOLFIRI veya XELIRI almak üzere randomize edilmiştir. Genel yanıt oranı XELIRI kolunda %49 ve FOLFIRI kolunda %48 olmuştur (p=0.76). Tedavi sonunda, XELIRI kolundaki hastaların %37'sinde ve FOLFIRI kolundaki hastaların %26'sında hastalık bulgusu olmamıştır (p=0.56). Toksisite, FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen nötropeni dışında tedaviler arasında benzer olmuştur.

Montagnani et al., mCRC tedavisinde FOLFIRI ve XELIRI tedavi rejimlerini karşılaştıran randomize çalışmaların genel bir analizini yapmak için yukarıdaki üç çalışmadan elde edilen sonuçları kullanmıştır. FOLFIRI ile progresyon riskinde önemli bir azalma ilişkilendirilmiştir (HR, 0.76; %95 GA, 0.62-0.95; P <0.01), bu sonuç kısmen kullanılan XELIRI rejimlerine karşı zayıf toleransın bir sonucudur.

FOLFIRI + bevasizumab ile XELIRI + bevasizumabı karşılaştıran randomize bir klinik çalışmadan (Souglakos ve ark., 2012) elde edilen veriler, tedaviler arasında PFS veya OS açısından anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Hastalar FOLFIRI artı bevasizumab (Kol A, n=167) ya da XELIRI artı bevasizumab (Kol B, n-166) almak üzere randomize edilmiştir. Kol B için XELIRI rejiminde 14 gün boyunca günde iki kez kapesitabin 1000 mg/m2 + 1. günde irinotekan 250 mg/m2 kullanılmıştır. FOLFIRI-Bev ve XELIRI-Bev için medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) sırasıyla 10.0 ve 8.9 ay; p=0.64, genel sağkalım sırasıyla 25.7 ve 27.5 ay; p=0.55 ve yanıt oranları sırasıyla %45.5 ve 39.8; p=0.32 olmuştur. XELIRI + bevasizumab ile tedavi edilen hastalarda, FOLFIRI + bevasizumab ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek diyare, febril nötropeni ve el-ayak deri reaksiyonu insidansı bildirilmiş ve tedavi ertelemeleri, doz azaltmaları ve tedavi kesilmeleri anlamlı ölçüde artmıştır.

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasından (AIO KRK 0604) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle 800 mg/m2 başlangıç dozunda kapesitabin kullanımını desteklemektedir. 120 hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 800 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 dakikalık infüzyon şeklinde2 00mg/m2)vebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila

24



90 dakikalık infüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) içeren modifiye edilmiş bir XELIRI rejimine; 127

25

hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon şeklinde 130 mg/m2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık infüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) tedavisine randomize edilmiştir. Çalışma popülasyonu için ortalama 26.2 aylık takip süresinin ardından, tedavi yanıtları aşağıda gösterildiği gibi olmuştur:

Tablo 8 AIO KRK çalışması için temel etkililik sonuçları

	XELOX + bavasizumab (ITT: N=127)	Modifiye edilmiş XELIRI + bavasizumab (ITT: N=120)	Tehlike Oranı % 95 GA P değeri
6 ay sonra progresyonsuz sağkalım
ITT %95 GA	%76 %69-84	%84 %88-90	-
Medyan progresyonsuz sağkalım
ITT %95 GA	10.4 ay 9.0-12.0	12.1 ay 10.8-13.2	0.93 0.82-1.07 P=0.30
Medyan genel sağkalım
ITT %95 GA	24.4 ay 19.3-30.7	25.5 ay 21.0-31.0	0.90 0.68-1.19 P=0.45

Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (No: 16967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birinci basamak tedavisi olarak bir floropirimidin rejimi ile kombinasyon halinde irinotekan alan metastatik kolorektal karsinomlu 627 hasta XELOX ya da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir. XELOX ve FOLFOX-4'ün (plasebo veya bevasizumab ilavesi olmadan) doz uygulama programı için Tablo 9'a bakınız. Protokole göre popülasyon ve tedavi amaçlı popülasyondaki progresyonsuz sağkalım açısından, XELOX'un FOLFOX-4 ile eşit etkinlikte olduğu kanıtlanmıştır (Bkz. Tablo 9). Tedavi amaçlı popülasyonda primer analizlerin zamanında medyan takip süresi 2.1 yıl olmuştur; ayrıca 6 aylık ilave takibin ardından yapılan analizlerden elde edilen veriler de Tablo 9'a dahil edilmiştir.

Tablo 9 Çalışma NO16967'nin eşit-etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

PRİMER ANALİZ
XELOX (EPP*: n=251; ITT**: n=313)		FOLFOX-4 (EPP*: n= 252; ITT**: n=314)
Popülasyon	Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)		Tehlike Oranı (% 95 GA)
Parametre: Progresyonsuz sağkalım
EPP	154	168	1.03 (0.87; 1.24)
ITT	144	146	0.97 (0.83; 1.14)
Parametre: Genel sağkalım
EPP	388	401	1.07 (0.88; 1.31)
ITT	363	382	1.03 (0.87; 1.23)



Parametre: Progresyonsuz Sağkalım
EPP	154	166	1.04 (0.87; 1.24)
ITT	143	146	0.97 (0.83; 1.14)
Parametre: Genel Sağkalım
EPP	393	402	1.05 (0.88; 1.27)
ITT	363	382	1.02 (0.86; 1.21)

*EPP: uygun protokol popülasyonu; **ITT: tedavi amaçlı popülasyon

İleri evre mide kanseri:

İleri evre mide kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (mL17032) elde edilen veriler, ileri evre mide kanserinin ilk basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada 160 hasta kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir 2 saatlik infüzyon şeklinde 80 mg/m2) tedavisine randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU (her 3 haftada bir 1 ila 5. günlerde sürekli infüzyonla günde 800 mg/m2) ve sisplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyonla 80 mg/m2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sisplatin ile kombinasyon halinde kapesitabin, protokole göre analizde progresyonsuz sağkalım açısından sisplatin ile kombinasyon halinde 5-FU'ya göre eşit etkinlikte olmuştur (tehlike oranı 0,81; %95 GA 0.63 - 1.04). Medyan progresyonsuz sağkalım 5.0 aya (5-FU + sisplatin) karşı 5.6 ay (kapesitabin + sisplatin) olmuştur. Sağkalım süresi için tehlike oranı (genel sağkalım) progresyonsuz sağkalım için tehlike oranına benzer olmuştur (tehlike oranı 0.85; %95 GA 0.64 - 1.13). Medyan sağkalım süresi 10.5 ay (kapesitabin + sisplatin) ve 9.3 ay (5-FU + sisplatin) olmuştur.

İleri evre mide kanserli hastalarda kapesitabini 5-FU ile ve oksaliplatini sisplatin ile karşılaştıran randomize çok merkezli faz III çalışmadan (REAL-2) elde edilen veriler, ileri evre mide kanserinin ilk basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 1002 hasta 2x2 faktöriyel tasarımda aşağıdaki dört tedavi kolundan birine randomize edilmiştir:

ECF: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m2), sisplatin (3 haftada bir 1. günde iki saatlik infüzyon olarak 60 mg/m2) ve 5-FU (santral ven yoluyla sürekli infüzyon olarak günde 200 mg/m2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel Özellikler

Kapesitabinin farmakokinetiği 502-3514 mg/m2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. Kapesitabin, 5'-deoksi-5-florositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-florouridinin (5'-DFUR) 1. ve 14. günlerde ölçülen parametreleri benzer olmuştur. 5-FU'nun EAA'sı 14. günde %30-%35 daha yüksek olmuştur. Kapesitabin dozunun azaltılması, aktif metabolit için doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle 5-FU'ya sistemik maruziyeti dozla orantılılığından daha fazla azaltmıştır.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5'-deoksi-5- florositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-floroüridin (5'DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5'-DFUR'nin ve müteakip metabolit 5-FU'nun EAA'sı üzerindeki etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sonra 1250 mg/m2 doz uygulandığında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın doruk plazma konsantrasyonları (mg/mL olarak C), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 ve 5.46 olmuştur. Doruk

plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (saat olarak T) 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34

olmuştur. µg.s/mL olarak EAAdeğerleri ise 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur. Dağılım:

İn vitro insan plazma çalışmalarında, kapesitabin 5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU'nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla %54, %10, %62 ve %10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5'-DFCR'ye metabolize olur; bu madde ise 5'- DFCR daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz ile 5'- DFUR'ye dönüştürülür. Daha sonra 5'-DFUR'un katalitik aktivasyonu timidin fosforilaz (ThyPase) tarafından gerçekleştirilir. Katalitik aktivasyonda rol oyanayan enzimler tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük seviyelerde olsa da normal dokularda da bulunur. Kapesitabinin 5-FU'ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek konsantrasyonlara yol açar. Kolorektal tümörler söz konusu olduğunda, 5-FU üretiminin büyük ölçüde tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmektedir. Kolorektal kanser hastalarına oral kapesitabin uygulamasının ardından, kolorektal tümör dokusundaki 5-FU konsantrasyonunun komşu dokulardakine oranı 3.2 (0.9 ile 8.0 aralığında) olarak bulunmuştur. Tümördeki 5-FU konsantrasyonunun plazmadakine oranı 21.4 (3.9 ile 59.9 aralığında) olurken, sağlıklı dokularda konsantrasyonun plazmadakine oranı 8.9 (3.0 ile 25.8 aralığında) olmuştur. Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi ölçülmüş ve normal bir komşu dokununkinden 4 kez daha yüksek olduğu bulunmuştur. İmmünohistokimyasal çalışmalara göre, timidin fosforilazın büyük oranda tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmüştür.

28



florourasile (FUH2) katabolize edilir. Dihidropirimidinaz pirimidin halkasını parçalayarak 5-

floro-üreidopropiyonik asit (FUPA) oluşumuna yol açar. Son olarak, β-üreido-propiyonaz FUPA'yı idrarla atılan α-floro-β-alanine (FBAL) parçalar. Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aktivitesi hız kısıtlayıcı basamaktır. DPD eksikliği kapesitabinin toksisitesinin artmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Eliminasyon:

Kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın eliminasyon yarılanma-ömrü (t- saat olarak) sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olmuştur. Kapesitabin ve metabolitleri ağırlıklı olarak idrarla atılır; uygulanan kapesitabin dozunun %95.5'i idrarda bulunur. Feçesle atılım minimaldir (%2.6). İdrarla atılan başlıca metabolit, uygulanan dozun %57'sine karşılık gelen FBAL'dır. Uygulanan dozun yaklaşık %3'ü idrarla değişmeden atılır.

Kombinasyon tedavisi:

Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz I çalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cve EAA) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5'-DFUR (kapesitabinin en önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Günde iki kez 1250 mg/m2 dozda kapesitabin uygulanan 505 kolorektal kanserli hastanın tedavisi sonrasında bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Cinsiyet, başlangıçta karaciğer metastazı olup olmaması, Karnofsky Performans Durumu, total bilirubin, serum albümini, ASAT ve ALAT'ın 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, bu hastalarda kapesitabinin biyoyararlanımı ve 5-FU'ya maruziyet, karaciğer bozukluğu olmayan hastalara kıyasla artabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik kanıt bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5'-DFUR ve FBAL'ın sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi % 50 azaldığında 5'-DFUR ve FBAL'nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve % 114 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir.

Yaşlı hastalar (65 yaş veya üzeri):

Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzeri yaştaki 234 hastayı içeren (%46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5'-DFUR ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi etkisi olmamıştır. FBAL'ın EAA değeri yaşla birlikte artmıştır (yaşta % 20'lik bir artış, FBAL'ın EAA'nında % 15'lik bir artışa yol açmıştır). Bu artış muhtemelen böbrek fonksiyonundaki değişimden kaynaklanmaktadır.

Etnik faktörler:

29



düşük Cve % 24 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Ayrıca, Japon hastalar FBAL için

de beyaz ırktan hastalara göre yaklaşık %25 daha düşük Cve %34 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir. Diğer metabolitlere (5'-DFCR, 5'- DFUR ve 5-FU) maruziyette önemli hiçbir farklılık meydana gelmemiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, sinomolgus maymunlarına ve farelere kapesitabinin günlük oral uygulaması, gastrointestinal, lenfoid ve hematopoetik sistem üzerinde floropirimidinlere özgü toksik etkiler ortaya çıkarmıştır. Bu toksisiteler geri dönüşlü olmuştur. Kapesitabin ile dejeneratif/regresif değişikliklerle karakterize deri toksisitesi gözlemlenmiştir. Kapesitabin hepatik ve CNS toksisitelerinden yoksundur. Sinomolgus maymunlarında, intravenöz uygulamadan (100 mg/kg) sonra kardiyovasküler toksisite (örneğin; PR- ve QT- aralığı uzaması) saptanabilmiş, fakat tekrarlayan oral dozlamadan (1379 mg/m2/gün) sonra saptanamamıştır.

İki yıllık fare karsinojenisitesi çalışması, kapesitabin ile bir karsinojenisite kanıtı ortaya koymamıştır.

Standart fertilite çalışmaları süresince, kapesitabin alan dişi farelerde fertilite bozukluğu gözlemlenmiştir; fakat ilaçsız dönemden sonra bu etki geri dönüşlü olmuştur. Ayrıca, 13-haftalık bir çalışma sırasında, erkek farelerin üreme organlarında atrofik ve dejeneratif değişiklikler meydana gelmiş; fakat bu etkiler ilaçsız dönemden sonra geri dönüşlü olmuştur (bkz. bölüm 4.6.).

Farelerde yapılan embriyotoksisite ve teratojenite çalışmalarında, fetal rezorpsiyon ve teratojenitede dozla-ilişkili artışlar gözlemlenmiştir. Maymunlarda, yüksek dozlarda düşük ve embriyoletalite gözlemlenmiş, fakat teratojenite kanıtı bulunmamıştır.

Kapesitabin bakterilere (Ames testi) veya memeli hücrelerine (Çin hamsteri V79/HPRT gen mutasyonu analizi) in vitro mutajenik olmamıştır. Fakat kapesitabin, diğer nükleozid analoglarına (örneğin; 5-FU) benzer biçimde, insan lenfositlerinde (in vitro) klastojenik olmuş ve fare kemik iliğindeki mikronükleus testlerinde (in vivo) pozitif bir eğilim olmuştur.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Anhidröz laktoz Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Hipromelloz Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz Titanyum dioksit Sarı demir oksit Kırmızı demir oksit

Talk

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 tabletlik blister ambalajda (PVC/PVDC/Al) kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda

sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
KAPEDA	8699828091189	559.63TL
XELODA	8699505091204
XELTABIN	8699638093854	535.05TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.
	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.