5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Periferik etkili antiobezite ürünleri ATC kodu: A08AB01

Orlistat, gastrointestinal lipazların güçlü, spesifik, geri dönüşlü ve uzun etkili inhibitörüdür. Tedavi edici etkisini, mide ve ince barsak lümenindeki gastrik ve pankreatik lipazların aktif bölgesinde yer alan serin ile kovalan bağ oluşturarak gösterir. Böylece inaktive olan enzim, besinlerle trigliserid olarak alınan yağları, emilebilen serbest yağ asitleri ve monogliseridlere hidrolize edemez.

2 yıllık çalışmalarda ve 4 yıllık bir çalışmada hem orlistat hem de plasebo ile tedavi edilen gruplarda tedavi ile bağlantılı olarak bir hipokalorik diyet kullanılmıştır.

Orlistat ve iki haftalık bir diyetle yapılan 2 yıllık beş araştırmadan elde edilen veriler, orlistat hastalarının % 37'sinde ve plasebo hastalarının % 19'unda, 12 haftalık tedaviden sonra vücut ağırlığında en az %5'lik bir kayıp olduğunu göstermiştir. Bunlardan orlistat ile tedavi edilen hastaların % 49'unda ve plaseboyla tedavi edilen hastaların% 40'ında bir yıl içinde temel vücut ağırlığının ≥% 10'unu kaybetmeye devam etmiştir. Tersine, 12 haftalık tedaviden sonra başlangıç vücut ağırlığının %5'lik bir kaybını göstermeyen hastaların orlistat ile tedavi edilen hastaların sadece % 5'i ve plaseboyla tedavi edilen

hastaların %2'si bir yılda başlangıçtaki vücut ağırlıklarının ≥% 10'unu kaybetmeye devam etmiştir. Genel olarak, bir yıllık tedaviden sonra, Orlistat 120 mg ile vücut ağırlığının %10'u veya daha fazlası (%20) kaybeden hastaların yüzdesine kıyasla, plasebo ile kaybedilen kilo yüzdesi %8'dir. Plaseboya göre ilaçla kilo kaybındaki ortalama fark 3,2 kg'dır.

4 yıllık XENDOS klinik araştırmasından elde edilen veriler, orlistat hastalarının

%60'ında ve plasebo hastalarının % 35'inde, 12 haftalık tedaviden sonra vücut ağırlığının en az % 5'i oranında bir kilo kaybı olduğunu göstermiştir. Bunlardan orlistat ile tedavi edilen hastaların % 62'si ve plaseboyla tedavi edilen hastaların %52'si bir yılda başlangıç vücut ağırlıklarının ≥%10'unu kaybetmeye devam etmiştir. Tersine, 12 haftalık tedaviden sonra başlangıç vücut ağırlığının % 5'ini kaybetmeyen hastalardan, orlistat ile tedavi edilen hastaların sadece % 5'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %4'ü bir yıl boyunca başlangıçtaki vücut ağırlığının ≥% 10'unu kaybetmeye devam etmiştir. Bir yıllık tedaviden sonra, orlistat ile tedavi edilen hastaların % 41'i plasebo verilen hastaların %21'inde vücut ağırlığının ≥% 10'unu kaybederken, iki grup arasındaki ortalama fark 4,4 kg'dır. 4 yıllık tedaviden sonra orlistat ile tedavi edilen hastaların % 21'ine kıyasla plasebo verilen hastaların % 10'u vücut ağırlığının ≥%10'unu kaybetmiş ve ortalama kilo kaybı farkı 2,7 kgolmuştur.

2 yıllık beş çalışmadaki kilo kaybına nazaran, XENDOS çalışmasında orlistat veya plaseboyla başlangıçtaki vücut ağırlığına göre kilo kaybı 12 haftada en az %5 ve 1 yılda en az %10'dur. Bu farkın nedeni, 2 yıllık beş adet çalışmanın, tedaviye başlamadanönce hastaların ortalama 2,6 kg kaybettiği 4 haftalık diyet ve plasebo giriş süresi içermesidir.

4 yıllık klinik araştırmadan elde edilen veriler, orlistat ile elde edilen kilo kaybının çalışma sırasında tip 2 diyabet gelişimini geciktirdiğini ortaya koymuştur (kümülatif diyabet vakalarının görülme sıklıkları: orlistat grubunda % 3,4 ve plasebo grubunda

%5,4). Diyabet vakalarının büyük çoğunluğu, başlangıçtaki bozulmuş glukoz toleranslı hasta alt grubundan gelmiştir ve bu, randomize hastaların % 21'ini temsil etmektedir. Bu bulguların uzun vadeli klinik yararlara dönüşüp dönüşmediği bilinmemektedir.

Dört yıllık klinik araştırmadan elde edilen veriler, antidiyabetik ajanlar tarafından kontrolü yetersiz olan obez tip 2 diyabetik hastalarda orlistata yanıt verenlerin yüzdesinin (vücut ağırlığının ≥% 10'u) % 11,3 ve plaseboya yanıt verenlerin yüzdesinin

% 4,5 olduğu görülmüştür. Orlistat ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile ortalama kilo kaybı 1,83 kg'dan 3,06 kg'a değişmektedir ve HbA1c seviyeleri için orlistat ile plasebo arasındaki fark % 0,18'den % 0,55'e çıkmıştır. HbA1c üzerindeki etkinin kilo vermeden bağımsız olduğu kanıtlanmamıştır.

Çok merkezli (ABD, Kanada), paralel gruplu, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 539 obez ergen hasta, randomize olarak günde üç kez, 52 haftalık hipokalorik bir diyet ve egzersizin bir parçası olarak 120 mg orlistat (n = 357) veya plasebo (n = 182) almıştır. Her iki kol da multivitamin takviyeleri almıştır ve birincil sonlanım noktası, başlangıçtan itibaren çalışma sonuna kadar vücut kütle indeksindeki (VKİ) değişikliktir.

Sonuçlar, orlistat grubunda anlamlı derecede üstündür (orlistat lehine VKİ 0,86 kg / m fark). Orlistat ile tedavi edilen hastaların % 9.5'ine karşılık plasebo verilen hastaların %

3.3'ü 1 yıl sonra vücut ağırlığının ≥% 10'unu kaybetmiştir ve iki grup arasındaki ortalama fark 2.6 kg'dır. Aradaki fark, orlistatın ilk kolunun % 19'unu temsil eden 12 haftalık tedaviden sonra kilo kaybı ≥% 5 olan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Yan etkiler genellikle yetişkinlerde gözlenen yan etkilere benzerdir. Bununla birlikte, kemik kırıklarının insidansında açıklanamayan bir artış vardır (sırasıyla orlistat ve plasebo gruplarında % 6'ya karşı %2,8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Normal kilolu ve obez gönüllülerde orlistat emilimi çok düşüktür. Orlistatın tek doz 360 mg oral uygulanmasından sonra, değişmemiş orlistat plazma konsantrasyonu hemen hemen ölçülemeyecek düzeydedir (<5 ng/ml).

Genel olarak tedavi edici dozlarda uzun süre uygulandığında, değişmemiş orlistat plazmada nadiren saptanmış ve konsantrasyonunun çok düşük olduğu (<10 ng/ml veya 0.02 mikromol) görülmüştür. Önemsiz miktardaki emilimi ile uyumlu olarak, vücutta biriktiğine dair hiçbir veri elde edilmemiştir.

Dağılım:

İlaç çok az emildiğinden dağılım hacmi saptanamamıştır. Orlistat in vitro plazma proteinlerine >%99 oranında bağlanır (bağlandığı başlıca proteinler lipoproteinler ve albümindir). Orlistatın eritrositlere dağılımı çok düşük düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Hayvan çalışmalarına dayanarak, orlistat metabolizmasının başlıca presistemik olduğu görülmüştür. Obez hastalarda yapılan bir çalışmada, uygulanan dozun çok az bir miktarının sistemik emilimi sonrasında, plazmada tespit edilen toplam radyoaktivitenin yaklaşık %42'sinden iki ana metabolitin sorumlu olduğu saptanmıştır. Bu metabolitlerin lipaz inhibitör etkinlikleri çok düşüktür (sırası ile orlistattan 1000 ve 2500 kat düşük). Düşük inhibitör etkinlik ve tedavi edici dozun tespit edilen plazma düzeyinin çok düşük olması (sırası ile ortalama 26 ng/ml ve 108 ng/ml) gözönüne alınarak, bu metabolitler farmakolojik olarak önemsiz kabul edilir.

Eliminasyon:

Normal ağırlıkta ve obez gönüllülerde yapılan çalışmalarda emilmemiş ilacın dışkı ile atılmasının ana atılım yolu olduğu saptanmıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %97'si dışkı ile atılmakta ve bunun da %83'ü değişmemiş orlistatdan oluşmaktadır.

Total orlistatla bağlantılı maddelerin kümülatif renal ekskresyonu verilen dozun

%2'sinden azdır. Tam ekskresyona (dışkı ve idrar) ulaşma süresi 3 ila 5 gündür. Orlistatın dağılımı obez gönüllülerde normal ağırlıktakilere benzemektedir. Orlistat ve iki ana metaboliti safra ile atılır.

10 / 12

Özel popülasyonlarda farmakokinetik:

Pediyatrik hastalarda orlistatın ve metabolitlerinin (M1 ve M3), plazma konsantrasyonlarının aynı dozlarda yetişkinlerde bulunan değerler ile karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Günlük fekal yağ atılımı yiyeceklerle alınanın sırasıyla orlistat ve plasebo grubunda %27'si ve %7'si olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik data, farmakolojik güvenlik, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi açısından yapılan normal çalışmalarda, insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Teratojenite: Hayvan üreme çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Hayvanlarda teratojenik etki olmadığından, insanlarda malformatif etki beklenmez.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.