4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XENICAL, obez veya aşırı kilolu ve buna bağlı başka hastalıkları da olan hastaların tedavisinde hafif düşük kalorili bir diyetle birlikte endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Standart doz

XENICAL'in önerilen dozu her ana öğünle birlikte (yemek sırasında veya en fazla bir saat sonrasında) 120 mg'lık bir kapsüldür. Eğer bir öğün atlandıysa veya yemekte yağ alınmadıysa, XENICAL dozu atlanabilir. Hastanın, beslenmesinde dengeli ve kalorisinin yaklaşık %30'unu yağlardan alan, hafif düşük kalorili bir diyet uyguluyor olması gerekir. Günlük yağ, karbonhidrat ve protein alımı üç ana öğüne dağıtılmalıdır. Günde üç kez 120 mg'ın üzerindeki dozlarda XENICAL kullanımıyla ek bir yarar sağlanmamıştır.

12 hafta sonunda XENICAL ile tedavinin başlangıcında ölçülmüş olan vücut ağırlığının en az % 5'inin kaybedilmemesi durumunda, tedavi kesilmelidir.

Uygulama şekli

Kapsül bütün olarak, yeterli miktarda sıvı ile yutulmalıdır (örneğin bir bardak su ile).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Orlistatın etkisi karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Orlistatın etkisi 12 yaşın altındaki çocuklarda çalışılmamıştır. Çocuklarda XENICAL kullanımı için geçerli bir endikasyon bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Geçerli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

XENICAL;

Kronik malabsorpsiyon sendromu olan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik çalışmalarda, tip II diyabet hastaların diyabet olmayan hastalara göre orlistat tedavisi ile daha az kilo kaybettiği görülmüştür. Orlistat tedavisi sırasında antidiyabetik ilaç kullanımı yakından kontrol edilmelidir.

Tip 2 diyabet

Tip 2 diyabet hastalarında, XENICAL ile sağlanan kilo kaybı, metabolik kontrolde de düzelmeye eşlik eder; bu durum hipoglisemik ilaçların (örn. sülfonilüreler) dozunu azaltmaya olanak sağlayabilir ya da azaltılmasını gerektirebilir.

Siklosporin

XENICAL ile birlikte siklosporin kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Diyet

Hastaların diyetle ilgili önerilere uymaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

XENICAL fazla miktarda yağ içeren bir diyetle birlikte alındığı takdirde (örn. günde 2000 kcal ve kalorinin %30'dan fazlasını yağdan alan bir diyette, 67 g'ın üzerinde yağ vardır) gastrointestinal yan etki (bkz. bölüm 4.8) olasılığı artabilir. Alınan günlük yağ üç ana öğüne bölünmelidir. XENICAL çok fazla yağ içeren bir öğünle birlikte alındığında, gastrointestinal yan etkiler artabilir.

Karaciğer hasarı

Orlistat ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde hepatoselüler nekroz veya akut hepatik yetmezlik ile ölüm veya transplantasyonla da sonuçlanabilen ciddi

karaciğer hasarı vakaları raporlanmıştır. XENICAL kullanırken herhangi bir hepatik disfonksiyon semptomu (anoreksiya, kaşıntı, sarılık, koyu renkli idrar, açık renkli dışkı veya sağ üst kadranda ağrı) görülen hastaların bu semptomları bildirmesi sağlanmalıdır. Bu semptomlar meydana geldiğinde, XENICAL ve diğer şüpheli ilaçların kullanımı acilen kesilerek karaciğer fonksiyon testleri, ALT ve AST seviyeleri değerlendirilmelidir.

Rektal kanama

XENICAL kullanımıyla ilgili olarak rektal kanama rapor edilmiştir. Semptomların şiddetli ve/veya kalıcı olması durumunda, bu durum daha fazla araştırılmalıdır.

Oral kontrasepsiyon

Şiddetli diyare, oral kontrasepsiyon yöntemlerinin başarısız olmasına neden olabilir. Bu durumu engellemek için ilave bir kontraseptif yöntemin kullanılması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.5).

Antikoagülan tedavisi

Eş zamanlı olarak oral antikoagülan tedavisi gören hastalarda pıhtılaşma parametreleri izlenmelidir ( bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Kronik böbrek yetmezliği

Kronik böbrek yetersizliği ve/veya sıvı kaybı olan hastalarda orlistat kullanımı, hiperoksalüri ve oksalat nefropatisi ile ilişkilendirilebilir. Kronik böbrek yetmezliği ve/veya hacim azalması olan hastalarda risk daha yüksektir (bkz. bölüm 4.8).

Hipotiroidizm

Nadiren hipotiroidizm ve/veya düşük ölçüde kontrol edilebilen hipotiroidizm meydana gelebilir. Bu durumun mekanizması kanıtlanmamış olmakla birlikte, iyot tuzlarının ve/veya levotiroksin absorbsiyonunun azalmasına bağlanabilir (bkz. bölüm 4.5).

Antiepileptikler

Orlistat antiepileptik ilaçların absorbsiyonunu azaltarak antikonvülsan tedavinin etkisini değiştirebilir ve konvülsiyonlara neden olabilir (bkz. bölüm 4.5).

HIV tedavisinde kullanılan antiretroviraller:

XENICAL HIV tedavisinde kullanılan antiretroviral ilaçların emilimini azaltarak HIV tedavisinde kullanılan ilaçların etkinliğini olumsuz yönde etkileyebilir (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum

Bu tıbbi ürün her dozunda (120 mg) 0,87 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Siklosporin

İlaç etkileşim çalışmalarında ve raporlanan bazı vakalarda, XENICAL ile birlikte alındığında, siklosporin plazma seviyesinde azalma gözlenmiştir. Bu durum immunosupresif etkinliğinde azalmaya neden olabilir. Bu nedenle birlikte kullanımı

önerilmemektedir. Ancak, eğer birlikte kullanılması zorunlu ise, siklosporin plazma seviyelerinin hem XENICAL ile birlikte kullanılmaya başlandığında, hem de XENICAL kullanımı kesildiğinde normalden daha sık aralıklarla gözlenmesi önerilmektedir. Stabil değerlere ulaşana kadar siklosporin kan seviyesi gözlenmelidir. (bkz. bölüm 4.4).

Akarboz

Farmakokinetik etkileşim çalışmaları olmamakla birlikte, XENICAL'in akarboz ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Oral antikoagülanlar

Varfarin veya diğer oral antikoagülanlar XENICAL ile birlikte kullanıldığında, uluslararası normalleştirilmiş oran değerleri (International Normalized Ratio; INR) izlenmelidir.

Yağda çözünen vitaminler

XENICAL ile birlikte verildiklerinde yağda çözünen vitaminlerin (A, D, E ve K) emiliminde azalma görülebilir. 4 yıla kadar sürdürülen uzun süreli çalışmalarda orlistat tedavisi gören hastaların büyük çoğunluğunda A, D, E, K vitaminleri ve beta-karoten düzeyleri normal sınırlarda kalmıştır. Yeterli beslenmenin sağlanması için, kilo kontrolü diyetinde olan hastaların meyve ve sebzeden zengin biçimde beslenmeleri önerilmeli ve multivitamin desteği kullanımı değerlendirilmelidir. Eğer bir multivitamin desteği önerilmişse, XENICAL alındıktan en az iki saat sonra veya yatmadan önce kullanılmalıdır.

Amiodaron

XENICAL ile birlikte amiodaron kullanan sınırlı sayıda sağlıklı gönüllüler ile yapılan çalışmalarda, amiodaronun tek doz verilmesi durumunda plazma seviyelerinde hafif bir azalma gözlenmiştir. Amiodaronun farmakokinetiğinin kompleks olmasından dolayı, bu durumun klinik etkisi bilinmemektedir, ancak bazı vakalar için klinik olarak anlamlı olabilir. XENICAL ile birlikte amiodaron kullanan hastalarda klinik ve ECG takibinin arttırılması önerilmektedir.

Antiepileptikler

XENICAL ve antiepileptik ilaçlarla (örn. valproat, lamotrigin) eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir, bu nedenle bir etkileşim ihtimali ile ilişkilendirilmesi düşünülmelidir. Hastalar konvülsiyonların sıklığı ve/veya şiddetinde olası değişiklikler bakımından izlenmelidir.

Tiroid ilaçları

Nadiren hipotiroidizm ve/veya düşük ölçüde kontrol edilebilen hipotiroidizm meydana gelebilir. Bu durumun mekanizması kanıtlanmamış olmakla birlikte, iyot tuzlarının ve/veya levotiroksin absorbsiyonunun azalmasına bağlanabilir. Bu nedenle levotiroksin içeren ilaçlarla birlikte kullanımda, iki ilacın en az 4 saat ara verilerek alınması gerekmektedir.

Öncesinde iyi kontrol sağlanmış hastaların, XENICAL tedavisine başlamasıyla bağlantılı olabileceği düşünülen, antiretroviral HIV ilaçları, antidepresanlar,

antipsikotikler (lityum dahil) ve benzodiyazepinlerin etkisinde azalma vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle bu hastalarda görülebilecek olası etkiler de gözönünde bulundurularak XENICAL tedavisine başlanmalıdır.

Farmakokinetik araştırmalarda amitriptilin, atorvastatin, biguanidler, digoksin, fibratlar, fluoksetin, losartan, fenitoin, fentermin, pravastatin, nifedipin gastrointestinal tedavi sistemi (GTS), yavaş salınımlı nifedipin, sibutramin veya alkol ile etkileşim görülmemiştir. Bu ilaçlar ile etkileşimin olmadığı spesifik ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında gösterilmiştir.

Oral kontraseptifler ile orlistat arasında etkileşimin olmadığı spesifik ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında gösterilmiştir. Bununla birlikte orlistat, bazı bireysel olgularda oral kontraseptiflerin biyoyararlanımını dolaylı yoldan azaltarak, beklenmeyen gebeliklere neden olabilir. Şiddetli diyare olması durumunda ilave bir kontraseptif yöntem önerilmektedir. (bkz. bölüm 4.4)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) Şiddetli diyare, oral kontrasepsiyon yöntemlerinin biyoyararlanımını dolaylı yoldan azaltarak başarısız olmasına neden olabilir. Beklenmeyen gebelikleri engellemek için ilave bir kontraseptif yöntemin kullanımı önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

Orlistatın gebelik döneminde kullanımına dair klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Klinik veri eksikliğinden dolayı XENICAL'in gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmez. XENICAL gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

XENICAL'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, XENICAL emzirme süresi boyunca kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XENICAL'in, araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Orlistat ile görülen advers reaksiyonlar büyük ölçüde gastrointestinal sistem ile ilgilidir. Orlistat kullanım süresi uzadıkça advers olayların insidansı azalmaktadır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki şekilde derecelendirilmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)

İstenmeyen etkiler tüm sıklık gruplarında azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler tablosu, 1 ve 2 yıl süreli klinik çalışmalarda (tedavinin ilk yılında) > %2 sıklığında ve plasebo insidansının ≥ %1 üzerinde meydana gelen advers olaylara dayanmaktadır:

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	İnfluenza
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi*
Psikiyatrik hastalıklar		Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Alt solunum yolu enfeksiyonu
Gastrointestinal hastalıklar	Karında ağrı/rahatsızlık hissetme Rektumdan yağlı lekelenme Gazla birlikte sızıntı Ani dışkılama gereksinimi Yağlı dışkı Şişkinlik Sıvı dışkı Yağlı dışkılama Defekasyon sıklığında artış	Rektumda ağrı/rahatsızlık hissi Yumuşak dışkı Dışkı kaçırma Karın şişliği* Diş ve dişeti rahatsızlıkları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		İdrar yolu enfeksiyonu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Menstrüel düzensizlik

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Bitkinlik

*Obez tip II diyabet hastalarında > %2 sıklığında ve plasebo insidansının > %1 üzerinde meydana gelen ve tek tedaviye özgü advers olaylar

4 yıllık klinik çalışmadaki advers olayların genel dağılımı ile birlikte, 1. yılda oluşan ve 4 yıllık sürede yıldan yıla azalan gastrointestinal sistem ile ilişkili advers olayların toplam insidansı, 1 ve 2 yıllık çalışmalarda rapor edilenlerle benzer olmuştur.

Pazarlama sonrası dönem

Aşağıdaki tablodaki istenmeyen etkiler pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmakta olup sıklıkları bilinmemektedir.

Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite (örneğin kaşıntı, döküntü, ürtiker, anjioödem, bronkospazm ve anaflaksi)
Gastrointestinal hastalıklar	Rektal kanama Divertikülit Pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar	Ciddi olabilen hepatit. Bazı ölümcül veya karaciğer transplantasyonu gerektiren vakalar rapor edilmiştir. Kolelityazis
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Büllöz döküntü
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilen oksalat nefropatisi
Araştırmalar	Karaciğer transaminazlarında ve alkalen fosfatazda artış Protrombin düşüşü, INR artışı ve antikoagülan tedavisi alan hastalarda, tedavi dengesinin orlistat ile ilişkili olarak bozulması sonucu kanda hemostatik parametrelerde değişiklikler (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Orlistat ve antiepileptik ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Normal ağırlıktaki deneklerde ve obez hastalarda XENICAL'in 800 mg'lık tek dozları ve günde üç kez verilen 400 mg'lık çoklu dozları, 15 gün boyunca uygulanmış ve önemli bir advers bulguya rastlanmamıştır. Ek olarak günde üç kez 240 mg'lık dozlar obez hastalara yan etkilerde belirgin bir artışa rastlanmadan 6 ay uygulanmıştır.

Pazarlama sonrasında bildirilen orlistat doz aşımı vakalarının advers etkileri, tavsiye edilen dozlarda bildirilen advers etkilere benzerdir.

XENICAL'in belirgin bir aşırı dozunun alınması halinde hastanın 24 saat gözlem altında tutulması önerilir. İnsan ve hayvan çalışmalarına dayanılarak orlistatın lipaz inhibisyonu etkisi ile ilgili olabilecek sistemik etkilerin hızla geri dönmesi beklenir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.