3.   FARMASÖTİK FORMU

Kullanıma hazır enjektör içinde uzun salımlı süspansiyon Beyaz ile grimsi beyaz arası renkte süspansiyon.

Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan aylık idame dozu (>6 ay): XEPLION'un son enjeksiyonunun üzerinden altı aydan daha uzun bir süre geçmişse, yukarıda XEPLION'un önerilen başlangıç tedavisi için tarif edildiği şekilde doz uygulaması başlatılır.

Oral uzun salımlı paliperidon veya oral risperidondan XEPLION'a geçiş:

XEPLION, yukarıda bölüm 4.2'nin başlangıcında tarif edildiği şekilde başlatılmalıdır.

Paliperidon uzun salımlı tabletlerin farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, XEPLION ile aylık idame tedavisi sırasında kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşabilirler. XEPLION için kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli olan dozlar aşağıda verilmektedir;

XEPLION tedavisi başlanacağı zaman daha önce kullanılan oral paliperidon veya oral risperidon kesilebilir. Bazı hastalar için kademeli kesilmesi faydalıdır. Yüksek paliperidon oral dozlarından (örneğin günde 9-12 mg) XEPLION gluteal enjeksiyonuna geçen bazı hastalarda, geçişten sonraki ilk 6 ay içinde düşük plazma maruziyeti gözlenebilir. Bu nedenle alternatif olarak ilk 6 ay deltoid alanına enjeksiyon uygulanması düşünülebilir.

Uzun etkili enjektabl risperidondan XEPLION'a geçiş:

Stabil hastalar uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan XEPLION'a geçerken, XEPLION tedavisi bir sonraki programlanmış enjeksiyon zamanında başlatılmalıdır. XEPLION bundan sonra ayda bir aralıklarla devam edilmelidir. Yukarıda Bölüm 4.2'nin başlangıcında tarif edilen bir haftalık doz uygulaması başlatma rejimi gerekli değildir.

Uzun etkili enjektabl risperidon intramüsküler enjeksiyon için uzatılmış salımlı süspansiyonun farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, ayda bir verilen dozlarla aşağıda tarif edildiği şekilde XEPLION ile idame tedavisi sırasında benzer paliperidon kararlı durum maruziyetine ulaşabilirler:

Önceki antipsikotik ilaçların sonlandırılması, doğru reçeteleme bilgileri ile uyumlu olarak yapılmalıdır. XEPLION kullanımı sonlandırılacaksa, uzatılmış salım özelliği göz önüne alınmalıdır. Diğer antipsikotik ilaçların kullanımında önerildiği gibi devam eden ekstrapiramidal semptomlar (EPS) için ilaç gereksinimi periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

XEPLION, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥50 - <80 ml/dak.), XEPLION'un önerilen başlangıç dozu, tedavinin birinci gününde 100 mg ve bir hafta sonra 75 mg'dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır). Hastanın tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre önerilen aylık idame dozu 25 mg ila 100 mg aralığında 50 mg'dır.

Enjektörü dik olarak tutarken lastik uç başlığını saat yönünde çevirerek çıkarınız.






4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XEPLION şizofreni tedavisi ve şizofreni semptomlarının tekrarının önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

XEPLION'un önerilen başlangıç dozu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılması amacıyla tedavinin birinci gününde 150 mg ve bir hafta sonra (8. gün) 100 mg'dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır) (Bkz. Bölüm 5.2). Üçüncü doz, ikinci başlangıç dozdan bir ay sonra uygulanmalıdır. Önerilen aylık idame dozu 75 mg'dır. Önerilen 25 mg ila 150 mg'lık doz aralığında hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre bazı hastalar daha düşük ya da daha yüksek dozlardan yarar görebilir. İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veya gluteal kas içine uygulanabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

İdame dozunun ayarlanması ayda bir yapılabilir. XEPLION'un uzatılmış salım özelliği doz ayarlaması yaparken göz önüne alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2); çünkü idame dozlarının tam etkisi birkaç ay ortaya çıkmayabilir.

Uygulama şekli:

XEPLION, sadece intramüsküler kullanım için hazırlanmıştır. Farklı bir yoldan uygulanmamalıdır. Deltoid veya gluteal kas içine yavaş ve derin olarak enjekte edilmelidir. Her enjeksiyon bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Uygulama tek bir enjeksiyon şeklinde yapılmalıdır. Doz, ayrı enjeksiyonlar şeklinde uygulanmamalıdır.

gün ve 8.gün başlangıç dozu hızla terapötik konsantrasyona ulaşmak amacıyla deltoid kas içine uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2). İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veya gluteal kas içine uygulanabilir. Enjeksiyon yerinde ağrı durumunda enjeksiyon yerindeki rahatsızlık iyi tolere edilemiyorsa gluteal kasından deltoid kasına (veya tam tersi) geçiş düşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.8). Ayrıca sağ ve sol taraf arasında alternatif değişim de tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Paliperidon palmitat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için XEPLION risperidona karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı olan hastalarda kullanımı

XEPLION akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı yönetmek için acil semptom kontrolü sağlanana kadar kullanılmamalıdır.

QT Aralığı

Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzama öyküsü olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birlikte kullanılacağı durumlarda, XEPLION reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Nöroleptik malign sendrom

Hipertermi, kas rijiditesi, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan nöroleptik malign sendrom'un (NMS), paliperidon ile oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS işaret eden bulgu ve semptomlar gelişirse, paliperidon kesilmelidir.

Tardif Diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüksiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Eğer tardif diskinezinin bulgu ve semptomları ortaya çıkarsa, XEPLION da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçların kesilmesi değerlendirilmelidir.

Psikostimulanlarla (örneğin metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatli olunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm. 4.5)

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

XEPLION'la lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde agranülositoz çok nadiren (<1/10.000 hasta) bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli ve ortada başka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilk belirtide XEPLION kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkması halinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1 X 109/L) XEPLION kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takip ettirmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Daha önceden oral risperidon veya oral paliperidon ile tolere edilmiş hastalardaki anafilaktik reaksiyonlar pazarlama sonrası deneyim süresince nadiren rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.1 ve 4.8).

Eğer anafilaktik reaksiyon meydana gelirse, XEPLION kullanımı kesilir, klinik olarak uygun şekilde genel destekleyici önlemler başlatılır ve belirti ve semptomlar kayboluncaya dek hasta izlenir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Hiperglisemi, diabetes mellitus ve diabetik koma ve ketoasidoz dahil olmak üzere önceden var olan diyabetin kötüleşmesi paliperidon tedavisi sırasında bildirilmiştir. Uygun klinik izlem, kullanılan antipsikotik kılavuz kurallarına uygun olarak tavsiye edilebilir. XEPLION ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, iştah ve halsizlik gibi) izlenmelidir ve diyabet hastaları glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Prolaktine bağlı tümörü olan hastalarda kullanım

Doku kültürü çalışmaları meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotik kullanımı ile ilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Paliperidon prolaktine bağlı önceden var olan tümörü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kilo alma

XEPLION kullanımıyla birlikte belirgin kilo alımı gözlenmiştir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa-blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. Oral paliperidon uzatılmış salımlı tablet (INVEGA 3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg) ile yapılan plasebo kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre, plasebo ile tedavi edilen deneklerin %0,8'ine karşılık oral paliperidon ile tedavi edilen deneklerin %2,5'inde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. XEPLION, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn.; kalp yetmezliği, miyokart infarktüsü veya iskemi, ileti anormallikleri), serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda (örn.; dehidratasyon ve hipovolemi) dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler

XEPLION, nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer koşulların bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Paliperidonun plazma konsantrasyonu, böbrek yetmezliği olan hastalarda artmıştır ve bu nedenle hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Orta derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) XEPLION önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) herhangi bir veri mevcut değildir. Paliperidon, bu tür hastalarda kullanılıyorsa dikkatli olunması önerilir.

Demansı olan yaşlı hastalar

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

XEPLION demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. İnme için risk farktörlü demansı olan yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Aşağıda değinilen risperidon tecrübesi paliperidon için de düşünülebilir.

Genel mortalite

17 kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen ve demansı olan yaşlı hastalarda, mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilen hastalarda, plasebo için %3,1 olan mortalite %4 olmuştur.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

XEPLION'un QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı diğer antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederken dikkatli olunması önerilir. Bu liste gösterge niteliğindedir ve ayrıntılı değildir.

XEPLION'un diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmemektedir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkileri ele alındığında (Bkz. Bölüm 4.8), XEPLION diğer santral etkili ilaçlar, örn.; anksiyolitikler, antipsikotiklerin çoğu, hipnotikler, opiatlar, vb. veya alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviye ilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeni ile (Bkz. Bölüm 4.4), XEPLION bu potansiyele sahip olan diğer terapötik ilaçlar, örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ile birlikte uygulandığı zaman aditif etki gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI), tramadol, meflokin, vb.).

Kararlı durumdaki oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletlerin (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) eşzamanlı olarak uygulanması, valproatın kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir.

XEPLION ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Diğer ilaçların XEPLION'u etkileme potansiyelleri

In vitro çalışmalar, CYP2D6 ve CYP3A4'ün paliperidon metabolizmasında minimal olarak görev aldığını gösterse de, bu izoenzimlerin, paliperidon metabolizmasında önemli bir rol oynadığına ilişkin in vitro veya in vivo bulgular yoktur.

Oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinle birlikte uygulanması sonucu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Günde bir kere uygulanan uzatılmış salımlı oral paliperidonun günde iki kere 200 mg karbamazepin ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cve EAA değerlerinde yaklaşık olarak %37 oranında bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş, büyük ölçüde, karbamazepin tarafından renal P-gp'nin indüklenmesinin bir sonucu olarak paliperidonun renal klerensinde %35 oranında artışa bağlıdır. Karbamazepinin eş zamanlı olarak uygulanması esnasında, idrarla değişmeden atılan ilaç miktarında minör bir azalma, paliperidonun CYP metabolizması veya biyoyararlanımı üzerinde düşük derecede etki olduğunu düşündürmektedir. Karbamazepin dozu yükseldikçe paliperidonun plazma konsantrasyonu daha fazla düşer. Karbamazepin kullanımına başlandığında XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse arttırılmalıdır. Bu durumun tersine, karbamazepin kullanımı kesildiğinde XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır.

12 mg oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletin tekli bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez iki 500 mg'lık tablet) eşzamanlı olarak uygulanması

muhtemelen artmış oral absorpsiyonun bir sonucu olarak paliperidonun Cve EAA'sında yaklaşık %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sistemik klerenste herhangi bir etki gözlenmediğinden, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler ve XEPLION'un intramüsküler enjeksiyonu arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Bu etkileşim XEPLION ile çalışılmamıştır.

XEPLION'un risperidon veya oral paliperidon ile birlikte kullanımı

Paliperidon risperidonun majör aktif metaboliti olduğundan, XEPLION ile risperidon veya oral paliperidon uzun süre için eş zamanlı kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır. XEPLION ‘un diğer antipsikotikler ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik bilgileri sınırlıdır.

XEPLION'nun psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., Metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

XEPLION'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi

XEPLION'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.



İntramüsküler enjekte edilen paliperidon palmitat veya oral uygulanan paliperidon hayvan çalışmalarında teratojen bulunmamıştır. ama diğer üreme toksisitesi türleri görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuvar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir. XEPLION, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paliperidon terapötik dozda emziren kadınlara uygulandığı takdirde anne sütüne geçtiği için bebek üzerine etkileri muhtemeldir.

XEPLION emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Non-klinik çalışmalarda ilgili herhangi bir etki gözlenmemiştir. Fakat üreme toksitesinin diğer tipleri görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Paliperidonun sedasyon, somnolans, senkop ve bulanık görme gibi potansiyel görsel ve sinir sistemi üzerindeki etkilerinden dolayı araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya orta derecede etkiye sahiptir. (Bkz. Bölüm 4.8) Bu nedenle hastalar, XEPLION'a karşı bireysel duyarlılıkları bilinene kadar araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) insomnia, baş ağrısı, anksiyete, kilo alımı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, parkinson, ajitasyon, somnolans/ sedasyon, akatizi, bulantı, konstipasyon, sersemlik, kas iskelet sistemi ağrıları, tremor, abdominal ağrı, yorgunluk, distoni, kusma, üst solunum yolu enfeksiyonu, diyare ve taşikardidir. Bu advers ilaç reaksiyonları arasından akatizi ve sedasyon/ somnolans dozla ilişkili olarak ortaya çıkmaktadır.

Aşağıda verilen tüm ADR'ler klinik çalışmalarda paliperidon palmitat ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ile <1/100); seyrek (≥1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı	Advers İlaç Reaksiyonları
	Sıklık
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, grip	Pnömoni, bronşit, solunum sistemi enfeksiyonu, sinüzit, sistit, kulak enfeksiyonu, tonsillit,tırnak mantarı, selülit	Göz enfeksiyonu, akarodermatit, deri altı apsesi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Beyaz kan hücresi sayısında azalma, trombositopeni, anemi	Nötropeni, eozinofil sayısında artma	Agranülositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite		Anafilaktik reaksiyon
Endokrin hastalıkları		Hiperprolak- tinemi		Uygunsuz antidiüretik hormon salgılama, idrarda glukoz bulunması
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Hiperglisemi, kilo alımı, kilo kaybı, iştah kaybı	Diabetes mellitus, hiperinsülinemi, iştah artışı, anoreksi,kan trigliserid düzeyinde yükselme, kan kolesterol düzeyinde yükselme	Diyabetik ketoasidoz, hipoglisemi, polidipsi,	Su intoksikasyonu

Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia	Ajitasyon, depresyon, anksiyete	Kabus, mani, libido azalması, sinirlilik, uyku bozuklukları	Katatoni, konfüzyonal durum, uyurgezerlik, duyguda küntleşme, orgazm olamama	uyku ile ilişkili yeme bozukluğu
Sinir sistemi hastalıkları		Distoni, parkinsonizm , akatizi, diskinezi, tremor, sersemlik, somnolans/ sedasyon, baş ağrısı	Tardif diskinezi, senkop, psikomotor hiperaktivite, postural sersemlik, dikkat bozukluğu, disartri, disguzi, hipoestezi, parestezi	Nöroleptik malign sendrom, serebral iskemi, uyaranlara yanıt vermeme, bilinç kaybı, deprese bilinç düzeyi, konvülsiyon, denge bozukluğu, anormal koordinasyon	Diyabetik koma, baş titremesi
Göz hastalıkları			Bulanık görme, konjunktivit, göz kuruluğu	Glokom , göz hareket bozukluğu, göz kayması, fotofobi, göz yaşarmasında artma, oküler hiperemi	Intraoperatif gevşek (floppy ) iris sendromu
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi	Atrioventriküler blok, iletim bozukluğu, elektrokardiyogra mda QT uzaması, postural ortostatik taşikardi sendromu, bradikardi, normal olmayan elektrokardiyog- ram, palpitasyonlar	Atriyal fibrilasyon, sinüs aritmi

Vasküler hastalıklar		Hipertansi- yon	Ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon	Venöz tromboz, kızarma	Akciğer embolisi , iskemi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Öksürük, burun tıkanıklığı	Dispne, solunum sistemi tıkanıklığı, hırıltılı solunum, faringolaringeal ağrı, burun kanaması	Uyku apnesi sendromu, pulmoner tıkanıklık, raller	Hiperventilas- yon, pnömoni aspirasyon, disfoni
Gastrointesti- nal hastalıklar		Abdominal ağrı, kusma, bulantı, konstipasyon, diyare, dispepsi, diş ağrısı	Abdominal rahatsızlık, gastroenterit, yutma güçlüğü, ağız kuruluğu, midede veya bağırsakta gaz birikimi	Pankreatit, şişmiş dil, fekal enkontinans, fekalom, dudak iltihabı	Bağırsak tıkanıklığı, ileus
Hepato-bilier hastalıklar		Transaminaz artışı	Gama- glutamiltransferaz artışı, hepatik enzim artışı		Sarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları			Ürtiker, kaşıntı, döküntü, alopesi, egzama, kuru cilt, eritem, akne	İlaç döküntüsü, hiperkeratozis, kepek	Stevens- Johnson sendromu / toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, deride renk değişikliği, seboreik dermatit
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Kas-iskelet ağrısı, sırt ağrısı, artralji	Kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış, duruş anormalliği, kas spazmları, eklem sertliği, kas zayıflığı, boyun ağrısı	Rabdomiyoliz, eklem şişliği,	Duruş anomalisi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			İdrar tutamama, pollaküri, dizüri	İdrar retansiyonu

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları					Neonatal ilaç yoksunluk sendromu (Bkz Bölüm 4.6)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Amenore, galaktore	Erektil disfonksiyon, boşalma bozukluğu, menstrual bozukluk, jinekomasti, seksüel disfonksiyon, meme ağrısı	Meme rahatsızlığı, meme dolgunluğu, meme büyümesi, vajinal akıntı	Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Yüksek ateş, asteni, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon	Yüzde ödem, ödem, vücut sıcaklığında artış, anormal yürüme, göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık hissi, kırıklık, indürasyon	Hipotermi, titreme, susuzluk, ilaç yoksunluk sendromu, enjeksiyon yerinde apse, enjeksiyon bölgesinde selülit, enjeksiyon bölgesinde kist, enjeksiyon bölgesinde hematom	Vücut sıcaklığında azalma,enjeksi yon yerinde nekroz, enjeksiyon yerinde ülser
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikas- yonlar			Düşme

aAdvers reaksiyonların paliperidon palmitat klinik çalışmalarında gözlenmemesi sebebiyle bu reaksiyonların sıklığı ‘'bilinmiyor'' şeklinde belirtiliyor. Bu advers reaksiyonlar ya spontane pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor ve sıklığı belirlenemedi, ya da risperidon (herhangi bir formülasyon) veya oral paliperidon klinik deney verilerinden ve/veya pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor.

b Aşağıda 'Hiperprolaktinemi' bakınız.

cAşağıda 'Ekstrapiramidal semptomlar' bakınız.

dPlasebo-kontrollü çalışmalarda, XEPLION ile tedavi edilen kişilerde diyabet, plasebo grubunda %0,39 oran ile karşılaştırılırsa %0,32 oranında bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalardan elde edilen toplam insidans paliperidon palmitat ile tedavi edilen kişilerde % 0,65 olmuştur.

eİnsomnia: Uykuyu başlatma, sürdürme güçlüğü, konvülziyon: grand mal konvülziyon; Ödem: genel ödem, periferal ödem, gode bırakan ödem. Adet bozukluğu: adet gecikmesi, düzensiz adet, oligomenore

Risperidon formülasyonları ile belirlenen istenmeyen etkiler:

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; bu nedenle bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonların ikisi de dahil olmak üzere) advers etki profilleri birbiri ile ilişkilidir.

Seçilen advers etkilerin açıklanması

Anafilaktik reaksiyon

Nadiren, XEPLION ile enjeksiyondan sonra anafilaktik reaksiyon vakaları, daha önce oral risperidon veya paliperidonu tolere etmiş hastalarda pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Enjeksiyon yerinde reaksiyonlar

Enjeksiyon bölgesinde en sık bildirilen advers etki ağrıdır. Bu reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddettedir. XEPLION ile bütün faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarında, enjeksiyon bölgesi ağrısının bireysel algısı zamanla sıklık ve yoğunluğu azaltmayı amaçlayan görsel analog skalada değerlendirmiştir. Deltoid enjeksiyonlar gluteal enjeksiyonlara oranla biraz daha fazla ağrılı olarak algılanmıştır. Diğer enjeksiyon bölgesi reaksiyonları çoğunlukla hafif yoğunluktadır ve enjeksiyon bölgesinde sertleşme (yaygın), kaşıntı (yaygın olmayan) ve nodüller (seyrek) olarak tanımlanmıştır.

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

EPS belirtilen semptomların bir arada olduğu toplu analizin sonucudur. Bunlar, parkinsonizm (tükrük hipersekresyonu, kas-iskelet sertliği, parkinsonizm, salya artışı, dişliçark bulgusu, bradikinezi, hipokinezi, maskeli yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, kas sertliği, parkinson yürüyüşü, anormal glabellar refleks, parkinsona özgü istirahat tremoru), akatizi (akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi, ve huzursuz bacak sendromu), diskinezi (diskinezi, kas çekilmesi, koreoatetoz, atetoz ve kas seyirmesi), distoni (distoni, hipertoni, tortikollis, istemsiz

kas kasılmaları, kas kontraktürü, blefarospazm, okülojiri, dil felci, yüz spazmı, laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dil spazmı ve trismus) ve tremordur. Semptomların geniş bir spektrumunun, mutlak bir ekstrapiramidal kökene sahip olmadığına dikkat edilmelidir.

Kilo alma

150 mg'lık başlangıç dozunun kullanıldığı 13 haftalık çalışmada, vücut ağırlığının %7'si ve daha fazla kilo alma kriterini karşılayan bireylerin oranları, XEPLION gruplarında plasebo grubuna göre daha yüksek orandadır. %7 ve daha fazla anormal kilo alımı olan denek oranı, dozla ilişkili bir eğilim göstermiştir ve insidans oranı plasebo grubunda %5 iken; XEPLION 25 mg, 100 mg ve 150 mg gruplarında plasebo ile karşılaştırmalı olarak sırasıyla %6, %8 ve %13 bulunmuştur.

Uzun dönemde nüksü önleme çalışmasının 33 haftalık açık etiketli geçiş/idame dönemi esnasında, XEPLION ile tedavi edilen deneklerin %12'si bu kritere uymuştur (çift-kör fazından son noktaya kadar ≥%7 kilo artışı); açık etiketli başlangıca göre ortalama (SD) ağırlık değişikliği +0.7 (4,79) kg olmuştur.

Hiperprolaktinemi

XEPLION alan deneklerde her iki cinsiyette de, serum prolaktin düzeyinde ortalama artışlar gözlenmiştir. Prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek advers olaylar (örn.; amenore, galaktore, jinekomasti, menstrüal bozukluklar) genel olarak deneklerin %1'inden azında bildirilmiştir.

Sınıf etkileri

Antipsikotik ilaçların kullanılması sonucunda QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani beklenmedik ölüm, kardiyak arrest ve Torsades de pointes görülebilir.

Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olay bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Genellikle, beklenen bulgu ve semptomlar paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, uyuşukluk ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması ve ekstrapiramidal semptomlardır. Torsade de pointes ve ventriküler fibrilasyon, oral paliperidon ile doz aşımı ayarında rapor edilmiştir. Akut doz aşımı durumunda, birden fazla ilaç ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi gereksinimleri ve iyileşme değerlendirilirken XEPLION'un uzatılmış salım özelliği ve paliperidonun uzun yarılanma ömrü göz önünde tutulmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı, korunmalı ve yeterli oksijenasyon, ventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeye hemen başlanmalı ve olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır. Hipotansiyon ve dolaşım kollapsı, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ilaçlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ciddi ekstrapiramidal semptomların varlığında antikolinerjik ilaçlar uygulanmalıdır. Hasta iyileşene kadar yakın denetim ve gözlem sürdürülmelidir.

Güvenlik iğnesinin kabını yarıya kadar sıyırınız. Plastik sıyırma kabını kullanarak iğne kılıfını kavrayınız. Güvenlik iğnesini enjektörün cam şırınga bağlantısına saat yönünde çevirerek takınız.






5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX13

XEPLION paliperidonun (+)- ve (-)- rasemik karışımını içerir. Etki mekanizması:

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

reseptörlerin antagonisti olarak etki eder. (+)- ve (-)- paliperidon enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir.

Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2-antagonist olsa da geleneksel nöroleptiklerden daha az motor fonksiyonlarını azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santral serotonin antagonizma, paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğilimini azaltabilir.

Klinik Etkililik

Şizofreninin akut tedavisi

XEPLION'un şizofreninin akut tedavisinde etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan akut nüks gelişmiş yatan erişkin hastalarda yapılan kısa süreli (biri 9 haftalık ve üçü 13 haftalık) çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, sabit dozlu dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda I XEPLION'un sabit dozları, 9 haftalık çalışmada 1. , 8. ve 36. günlerde ve 13 haftalık çalışmalarda ek olarak 64. günde verilmiştir. XEPLION ile akut şizofreni tedavisi sırasında oral antipsikotik takviyesine ihtiyaç olmamıştır. Primer etkinlik bitiş noktası, toplam skorların aşağıda tabloda gösterildiği Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçekleri (PANSS) azalması olarak tanımlanır.

PANSS, pozitif semptomları, negatif semptomları, dağınık düşünceleri, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşan valide edilmiş çok maddeli bir ölçektir. Fonksiyon, Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. PSP, sosyal olarak yararlı aktivite alanlarında 4 etkide kişisel ve sosyal fonksiyonu ölçen ve klinisyenin derecelendirdiği valide edilmiş bir ölçektir: Faydalı sosyal aktiviteler (iş ve çalışma), kişisel ve sosyal ilişkiler, kendi kendine bakım ve rahatsız edici ve agresif davranışlar.

XEPLION'un üç sabit dozunu (başlangıçta 150 mg'lık deltoid enjeksiyon ve bunu takiben 25 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta veya 150 mg/4 hafta şeklinde 3 gluteal veya deltoid doz) plasebo ile karşılaştıran 13 haftalık çalışmada (n=636), XEPLION'un üç dozu da, PANSS toplam puanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 100 mg/4 hafta hem de 150 mg/4 haftalık tedavi grupları PSP puanı açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermişken, 25 mg/4 haftalık tedavi grubu üstünlük göstermemiştir. Bu bulgular, tedavi süresi boyunca etkililiği ve PANSS'de düzelmeyi desteklemektedir ve

dördüncü gün kadar erken dönemde gözlenmiştir. Sekizinci günde ise 25 mg ve 150 mg'lık XEPLION gruplarında plaseboya göre anlamlı farklılık gözlenmiştir.

Diğer çalışmaların sonuçları XEPLION lehine istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir; 50 mg doz ile yapılan bir çalışma hariç (aşağıdaki tabloya bakınız).

Şizofreni için Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) Toplam Skor – Ana hattan son noktaya değişim- Araştırmalar R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY- 3004 ve R092670-PSY-3007: Primer Etkinlik Analiz
	Placebo	25 mg	50 mg	100 mg	150 mg
R092670-PSY-3007*	n=160	n=155		n=161	n=160
Temel baseline	86,8	86,9 (11,99)	------	86,2 ( 10,77 )	88,4 ( 11,70 )
Temel değişiklik	(10,,31)-2,9	-8,0 ( 19,90)		-11,6 ( 17,63)	-13,2 ( 18,48)
P-değeri	(19,26)	0,034		<0, 001	< 0,001
(placeboya göre)	-----
R092670-PSY-3003	n=132		n=93	n=94	n=30
Temel baseline	92,4 ( 12,55)	-----	89,9 (10,78)	90,1 (11,66)	92,2(11,72)
Temel değişiklik	-4,1 ( 21,01)		-7,9 ( 18,71)	-11,00 (19,06)	-5,5( 19,78)
P-değeri			0,193	0,019	-----
(placeboya göre)	-----
R092670-PSY-3004	n=125	n=129	n=128	n=131
Temel baseline	90,7 (12,22)	90,7 (12,25)	91,2 (12,02)	90,8(11,70)	-----
Temel değişiklik	-7,0 (20,07)	-13,6 (21,45)	-13,2 (20,14)	-16,1 ( 20,36)
P-değeri	-----	0,015	0,017	<0,001
(placeboya göre)
R092670-SCH-201	n=66		n=63	n=68
Temel baseline	87,8 (13,90)	-----	88,0 ( 12,39)	85,2 (11,09)	-----
Temel değişiklik	6,2( 18,25)		-5,2 ( 21,52)	-7,8 (19,40)
P-değeri	-----		0,001	<0,0001
(placeboya göre)

* R092670-PSY-3007 çalışmsı için XEPLION tedavi grubundaki tüm deneklere belirlenen dozdan sonra takip eden ilk gün 150 mg başlangıç dozu verildi.

Not: Skorda negatif değişiklik gelişmeyi gösterir.

Semptom kontrolünü idame etmek ve şizofreni relapsını geciktirmek

XEPLION'un şizofrenide semptomatik kontrolü idame etmek ve şizofrenide relapsı geciktirme açısından etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 849 yaşlı olmayan erişkin gönüllüleri içeren uzun süreli çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozlu bir çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışma, 33 haftalık açık etiketli akut tedavi ve stabilizasyon fazı, randomize, plasebo kontrollü bir faz ve 52 haftalık açık etiketli uzatma dönemini içermiştir. Bu çalışmada, XEPLION dozları ayda bir defa uygulanan 25, 50, 75 ve 100 mg dozlarını içermiştir; 75 mg dozuna yalnızca 52 haftalık açık etiketli uzatmada izin verilmiştir. Hastalar, başlangıçta 9 haftalık bir geçiş dönemi sırasında esnek dozlarda (25-100 mg) XEPLION almıştır. 24 haftalık koruma dönemine girmek için hastaların PANSS skorunun ≤ 75 olması gerekmiştir. Dozlama ayarlamalarına yalnızca koruma döneminin ilk 12 haftasında izin verilmiştir. Değişken uzunlukta çift-kör faz esnasında, stabilizasyon fazında aldıkları aynı XEPLION'un doz grubuna (ortanca süre 171 gün [aralıklar 1 gün-407 gün]) veya plasebo grubuna (ortalama süre 105 gün [aralıklar 8 gün-441 gün] toplam 410 hasta şizofreni semptomlarında nüks oluşana kadar randomize olarak ayrılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında XEPLION ile tedavi edilen hastalarda görülen belirgin relaps (p

<0.0001, Şekil 1) zamanını uzatan etkinlik nedenleri için çalışma erken durduruldu. (risk oranı

=4,32; %95 Cl: 2,4-7,7).



Log-sıra sınaması, p değeri<0,0001

Randomizasyondan beri geçen süre (gün)

Plasebo N=156

XEPLION N=156

Nüks görülmeyen bireylerin tahmini oranı

Şekil 1. Zamana karşı nüksü kıyaslayan Kaplan-Meier Grafiği – Ara Analizi (Tedaviyi amaçlayan analiz seti)

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bkz Bölüm 4.2

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Paliperidon palmitat paliperidonun ön ilacı olan bir palmitat esteridir. Sudaki çözünürlüğünün aşırı düşük olmasına bağlı olarak paliperidon palmitat, intramüsküler enjeksiyondan sonra paliperidona hidroliz olmadan önce yavaşça çözünür ve sistemik dolaşıma absorbe olur. Tek bir intramüsküler enjeksiyonu takiben paliperidonun plazma konsantrasyonları, 13 günlük ortalama tsüresi içinde yavaş yavaş yükselerek maksimum plazma konsantrasyonlarına yükselir. İlacın salınması, birinci gün kadar erken bir zamanda başlar ve 4 ay kadar sürer.

Deltoid kas içine tek doz intramüsküler enjeksiyonunu takiben (25 mg-150 mg), gluteal kas içine enjeksiyonla karşılaştırıldığında ortalama olarak %28 daha yüksek bir Cgözlenmiştir.

1. günde 150 mg ve 8. günde 100 mg'ın iki başlangıç deltoid intramüsküler enjeksiyonu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılmasına yardımcı olur. XEPLION'un salım profili ve doz rejimi, terapötik konsantrasyonların devam etmesini sağlamaktadır. 100 mg'lık XEPLION dozu için ortalama kararlı durum doruk noktası: İki dalga arasındaki çukur oranı, gluteal uygulamayı takiben 1.8 ve deltoid uygulamayı takiben 2.2 olmuştur. 25 mg-150 mg'lık doz aralığında XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun görünen ortalama yarılanma ömrü 25 ile 49 gün arasında değişmiştir.

XEPLION uygulanmasının ardından paliperidon palmitat mutlak biyoyararlanımı % 100'dür.

Paliperidon palmitat uygulamasını takiben paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri birbirine dönüşür ve yaklaşık olarak 1.6-1.8'lik bir EAA (+)/(-) oranına ulaşır.

Dağılım:

Rasemik paliperidon plazma proteinine %74 oranında bağlanır. Biyotransformasyon:

1 mg hızlı salımlı 14C-paliperidonun tek bir oral dozunun uygulanmasından 1 hafta sonra, dozun

%59'u idrarla değişmeden atılmıştır. Bu durum, paliperidonun karaciğerde ileri derecede metabolize olmadığını göstermektedir. Hiçbirisi verilen dozun %6,5'inden fazlasını kapsamayan in vivo dört metabolik yolak tanımlanmıştır: Dealkilasyon, hidroksilasyon, dehidrojenasyon ve benzisoksazolün bölünmesi. In vitro çalışmalar, paliperidon metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4'ün rol oynadığını göstermesine rağmen, paliperidonun metabolizmasında in vivo olarak bu izoenzimlerin önemli bir rol oynadığına dair bir kanıt yoktur. Popülasyon farmakokinetik analizleri, oral paliperidonun uygulanmasından sonra paliperidonun görünen klerensinde CYP2D6 substratlarının hızlı metabolize edicileri ile yavaş metabolize edicileri arasında ayırt edilebilir fark göstermemiştir. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar, paliperidonun, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5'i içeren sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde inhibe etmediğini göstermiştir.

In vitro çalışmalar, paliperidonun bir P-gp substratı olduğunu ve yüksek konsantrasyonlarda P- gp'nin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. In vivo veriler yoktur ve klinik ilişki bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarda ve %11'i feçeste bulunmuştur. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

XEPLION uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 25 mg-150 mg'lık doz aralığının üzerinde dozla orantılı olmuştur ve 50 mg'ı aşan dozlarda Ciçin dozla-orantıdan düşüktür.

Uzun etkili paliperidon palmitat enjeksiyonu ile oral uzatılmış salımlı paliperidonun karşılaştırılması

XEPLION, paliperidonu ayda bir uygulamak üzere tasarlanmıştır. Uzatılmış salımlı oral paliperidon ise günde bir kere uygulanır. XEPLION'un başlangıç rejimi (1. gün/8. günde deltoid kas içine 150 mg/100 mg), tedaviyi oral destek kullanmaksızın başlatırken kararlı durum paliperidon konsantrasyonlarına hızla ulaşmak üzere tasarlanmıştır.

Genel olarak, XEPLION ile gözlenen genel başlangıç plazma düzeyleri, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidon ile gözlenen maruziyet sınırları içinde bulunmuştur. XEPLION başlangıç rejiminin kullanılması, en düşük değerlerin görüldüğü doz öncesi günlerde bile (8. gün ve 36. gün) hastaların, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidonun bu maruziyet penceresinde kalmalarını sağlamıştır. İki ürün arasındaki ortanca farmakokinetik profillerindeki fark nedeni ile farmakokinetik özelliklerini direkt olarak karşılaştırılırken dikkatli olmak gerekir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon, karaciğerde yaygın şekilde metabolize edilmemektedir. XEPLION, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf B) hastalarda oral paliperidon ile yapılan bir çalışmada, serbest paliperidonun plazma konsantrasyonu, sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan deneklerde, tek bir oral 3 mg uzatılmış salımlı tablet paliperidon dozunun dağılımı incelenmiştir. Paliperidon eliminasyonu, azalan kreatinin klerensi ile birlikte azalmıştır. Paliperidonun toplam klerensi, bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalar arasında hafif böbrek yetmezliğinde (CrCl =50 - <80 ml/dak) ortalama %32, orta böbrek yetmezliğinde (CrCl= 30 - <50 ml/dak) ortalama %64 ve ağır böbrek yetmezliğinde (CrCl=10 - <30 ml/dak) ortalama %71 azalmıştır. Bu durum sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, maruziyette (EAA) sırası ile 1,5, 2,6 ve 4,8 kat ortalama artışa denk düşer. Hafif böbrek yetmezliği olan deneklerde XEPLION ile sınırlı sayıda gözleme ve farmakokinetik simülasyonlara göre, azalan doz önerilir. (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:

Popülasyon farmakokinetik analiz, yaşa bağlı farmakokinetik farklılık olduğuna dair kanıt göstermemiştir.

Vücut Kitle İndeksi ( VKİ) / Kilo

Paliperidon palmitat farmakokinetik çalışmaları, normal ağırlığa sahip hastalarla kıyaslandığında obez veya fazla kilolu hastalardaki paliperidon plazma konstantrasyonlarının kısmen daha düşük olduğunu göstermiştir (%10-20).

Irk:

Oral paliperidon ile yapılan çalışmaların popülasyon farmakokinetiği analiz verileri, XEPLION uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılıkların kanıtını göstermemiştir.

Cinsiyet:

Erkekler ve kadınlar arasında klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir. Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimleri kullanılan in vitro çalışmalar temel alınarak, paliperidon CYP1A2 için bir substrat değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiğine bir etkisi olmamalıdır. Sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiğine olan etkisi XEPLION ile çalışılmamıştır. Oral paliperidon uzatılmış salımlı tablet ile elde edilen verilere dayanarak popülasyon farmakokinetik değerlendirmesi, sigara kullananlarda kullanmayanlara kıyasla

paliperidon için biraz daha düşük bir maruziyet göstermiştir. Farkın klinik ile ilişki olasılığı muhtemel değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji

Sıçan ve köpeklerde oral uygulanan ve intramüsküler olarak uygulanan paliperidon palmitat (1 aylık formülasyon) tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmaları sedasyon ve meme bezlerinde, genital organlarda prolaktin aracılı etkiler gibi temel farmakolojik etkiler göstermiştir. Paliperidon palmitat ile tedavi edilen hayvanların intramüsküler enjeksiyon yerinde bir enflamasyon reaksiyonu görülmüştür. Ara sıra apse oluşumu meydana gelmiştir.

Sıçanlarda ve insanlarda yaygın olarak paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile sıçan üreme çalışmalarında, doğum ağırlığı ve yavruların hayatta kalması üzerinde advers etkiler görülmüştür. 150 mg tavsiye edilen maksimum dozda, insanda 4,1 kez maruz kalma seviyesine tekabül eden en yüksek doza kadar hamile farelere (160 mg / kg / gün) paliperidon palmitatın kas içi uygulanmasından sonra embriyotoksisite veya malformasyonlar gözlenmemiştir. Gebe hayvanlara uygulandığında diğer dopamin antagonistleri, öğrenme ve yavrularda motor gelişimi üzerinde olumsuz etkilere neden olmuştur.

Paliperidon palmitat ve paliperidon genotoksik değildirler. Sıçanlarda ve farelerde risperidonun oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomlarında artış (farelerde), pankreas endokrin adenomlarında artış (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her iki türde de) artış gözlenmiştir. İntramüsküler olarak enjekte edilen paliperidon palmitatın karsinojenik potansiyeli sıçanlarda değerlendirilmiştir. 10, 30 ve 60 mg/kg/ay'lık dozlarda dişi sıçanlarda meme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Erkek sıçanlarda, XEPLION'un mg/kg esas alınarak 150 mg'lık maksimum önerilen insan dozunun 1,2 ve 2,2 katı olan 30 ve 60 mg/kg/ay'lık dozlarda meme bezi adenomları ve karsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Bu artış uzatılmış dopamin Dantagonizması ve hiperprolaktinemi ile ilgili olabilir. Kemirgenlerde bu tümör bulgularının insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

İğnenin kılıfını düz bir şekilde çekerek iğneden ayırınız. İğne gevşeyerek enjektörden çıkabileceği için kılıfı bükmeyiniz.



6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Polietilen glikol 4000 Sitrik asit monohidrat

Anhidr disodyum hidrojen fosfat Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik ile ilgili çalışma yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürün veya seyreltici ile karıştırılmamalı, intramüsküler uygulama direk olarak kit içindeki enjektörden yapılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

150 mg (1,50 ml) paliperidon (234 mg paliperidon palmitata eşdeğer) süspansiyonu ile kullanıma hazır piston tıpalı, geri kaçış kilitli ve uç başlıklı (bromobutil lastik) bir enjektör (siklik-olefin-kopolimeri), merkezi mavi renkli bir güvenlik iğnesi ve merkezi gri renkli bir güvenlik iğnesi içeren kit

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikâ€�lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Süspansyon sadece tek kullanımlık enjeksiyon içindir. Uygulamadan önce yabancı madde görsel olarak kontrol edilmelidir. Enjektör görsel olarak yabancı maddeden arınmış değilse kullanmayınız.



Kit, intramüsküler enjeksiyon için kullanıma hazır enjektör ve 2 güvenlik iğnesi içerir.

XEPLION sadece tek kullanım içindir.

Homojen bir süspansiyon sağlamak için enjektörü en az 10 saniye kuvvetli bir şekilde çalkalayınız.



Havasını gidermek için, takılmış olan iğne ile birlikte enjektörü dik pozisyona getiriniz. Piston çubuğunu dikkatli bir şekilde ileri iterek enjektörün havasını gideriniz.



Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
PALIGIS	8699738030018	573.92TL
PALVEON	8699293956099	2,206.50TL
TREVICTA	8699593950087	6,524.71TL
XEPLION	8699593950063	3,604.38TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.
	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.