4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Daha önce zoledronik asit kullanmamış, kırık veya bası riski yüksek vertebra, femur, humerus gibi yük taşıyan kemiklere metastaz yapmış meme kanseri, hormon refrakter prostat kanseri veya küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında kemik progresyonuna kadar kullanımı endikedir. Kemik progresyonu sonrası veya iskeletle ilişkili olay gelişimi sonrası denosumab tedavisine devam edilemez.

Kemikte dev hücreli tümörün cerrahi yöntemlerle çıkartılamadığı veya cerrahi uygulamanın şiddetli morbidite ile sonuçlanmasının muhtemel olduğu yetişkinlerin ve iskeleti olgunlaşmış adolesanların tedavisinde endikedir.

Multipl miyelom tanısı konmuş olup antimiyelom tedavi endikasyonu olan, kreatinin klerensi 30 ml/dk altında olan hastalarda miyelom ilişkili kemik komplikasyonlarının önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

XGEVA®, bir sağlık mesleği mensubunun sorumluluğu altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hiperkalsemi bulunmaması şartıyla, tüm hastalara günlük en az 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi gereklidir (bkz. bölüm 4.4).

İleri evre malignitesi bulunan ve kemik tutulumu olan yetişkinlerde iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için

Önerilen doz, 4 haftada bir, tek doz halinde uyluğa, karın duvarına ya da üst kola uygulanan

120 mg'lık subkütan enjeksiyondur.

Dev hücreli kemik tümörü

XGEVA® için önerilen doz, 4 haftada bir, tek doz halinde uyluğa, karna ya da üst kola

uygulanan 120 mg'lık subkütan enjeksiyon ve ilave olarak tedavinin 8. gününde ve

15. gününde 120 mg'lık dozlardır.

Faz II çalışmada olan, dev hücreli kemik tümörünün tamamen rezeksiyonu uygulanan hastalar, çalışma protokolü uyarınca, ameliyattan sonra 6 ay daha ilave tedavi almışlardır.

Dev hücreli kemik tümörü bulunan hastalar, tedaviden fayda görmeye devam edip etmediklerinin belirlenmesi için düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir. Hastalığı XGEVA® ile kontrol altına alınan hastalarda, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi değerlendirilmemiştir; ancak, bu hastalardaki sınırlı veriler, tedavinin kesilmesiyle yoksunluk etkisi olduğuna işaret etmemektedir.

Multipl miyelom

1 yılın sonunda endikasyonu tekrar değerlendirilerek remisyonda olmayan, miyelom tedavisi devam eden hastalarda en fazla 2 yıl kullanılır.

Uygulama şekli:

Subkütan kullanıma yöneliktir.

Kullanım, taşıma ve imha talimatları bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kalsiyum izlenmesi ile ilgili öneriler için bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Denosumabın karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

XGEVA®'nın güvenliliği ve etkililiği, iskeleti olgunlaşmış, dev hücreli kemik tümörü bulunan ergenler (12-17 yaş grubu) hariç, pediyatrik hastalarda (< 18 yaş) ortaya konmamıştır.

XGEVA®, iskeleti olgunlaşmış, dev hücreli kemik tümörü bulunan ergenler (12-17 yaş grubu) hariç, pediyatrik hastalarda (< 18 yaş) önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Rezeke edilemeyen veya cerrahi rezeksiyonun şiddetli morbidite ile sonuçlanması yüksek olasılıklı olan, dev hücreli kemik tümörü bulunan iskeleti olgunlaşmış ergenlerin tedavisinde pozoloji yetişkinlerdekiyle aynıdır.

Hayvan çalışmalarında RANK/RANK ligandının (RANKL) inhibisyonu, kemik büyümesinin inhibisyonuyla ve diş sürmesinde eksiklikle eşleştirilmiş ve bu değişimlerin RANKL inhibisyonunun kesilmesiyle kısmen geri döndürülebilir olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon (≥ 65 yaş):

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Her flakon, 1,7 ml çözeltide 120 mg denosumab içerir (70 mg/ml).

Şiddetli, tedavi edilmemiş hipokalsemi (bkz. bölüm 4.4).

Dental cerrahi veya ağız cerrahisi kaynaklı iyileşmemiş lezyonlar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsiyum ve D Vitamini Takviyesi

Hiperkalsemi bulunmaması şartıyla, tüm hastalara kalsiyum ve D vitamini takviyesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2).

Hipokalsemi

XGEVA® tedavisine başlamadan önce, önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir. Hipokalsemi, XGEVA® tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilir. Aşağıdaki hallerde kalsiyum seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir;

XGEVA®'nın ilk dozu verilmeden önce,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

XGEVA®, klinik araştırmalarda standart anti-kanser tedavileriyle kombine halde ve daha önce bisfosfonat alan gönüllülerde kullanılmıştır. Eşzamanlı kemoterapi ve/veya hormon tedavisi ya da önceden yaşanan intravenöz bisfosfonat maruziyeti nedeniyle denosumabın dip serum konsantrasyonunda ve farmakodinamiğinde (kreatinin ayarlamalı üriner N-telopeptid, uNTx/Cr) klinik açıdan anlamlı bir değişim olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) XGEVA®'nın hamile kalma potansiyeline sahip, doğum kontrolü kullanmayan kadınlarda kullanımı tavsiye edilmemelidir.

Gebelik dönemi

XGEVA®'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesi göstermiştir. İnsanlar üzerindeki potansiyel risk bilinmemektedir.

XGEVA®'nın hamile kadınlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Kadınlar, XGEVA® tedavisi sırasında ve XGEVA® tedavisinden sonra en az 5 ay süreyle hamile kalmamalıdır. Monoklonal antikorlar, hamilelik ilerledikçe lineer olarak ve en fazla üçüncü trimesterde plesentaya taşındığından, XGEVA®'nın etkisinin hamileliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde daha çok görülmesi muhtemeldir.

Laktasyon dönemi

Denosumab'ın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yenidoğanlar/bebekler için risk göz ardı edilemez. Knockout fare çalışmaları, gebelik sırasında RANKL eksikliğinin meme bezlerinin gelişimini engelleyebileceğini ve bunun da post-partum süreçte laktasyon yetmezliğine yol açabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.3).

Emzirmenin ya da XGEVA® tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve XGEVA® tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Denosumabın insan fertilitesine etkileri hakkında veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, fertiliteyle ilgili doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileri hakkında bir kanıt sunmamaktadır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XGEVA®'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Genel güvenlilik profili, XGEVA®'nın onaylı tüm endikasyonlarında tutarlıdır.

XGEVA® uygulaması sonrasında, çoğunlukla ilk 2 hafta içinde olmak üzere, hipokalsemi geliştiği çok sık olarak bildirilmiştir. Hipokalsemi şiddetli ve semptomatik olabilir (bkz. bölüm 4.8 - Seçilmiş advers etkilerin açıklamaları). Serum kalsiyumundaki düşüşler genellikle kalsiyum ve D vitamini takviyesiyle uygun şekilde yönetilmiştir. XGEVA® ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar kas-iskelet ağrısıdır. Çene osteonekrozu olguları (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8 - Seçilmiş advers etkilerin açıklamaları) XGEVA® kullanan hastalarda yaygın şekilde gözlenmiştir.

Advers etkilerin tablo halinde listesi

Dört faz III ve iki faz II klinik çalışmadaki ve pazarlama sonrası deneyim insidans oranlarına dayanarak advers etkilerin sınıflandırılması için aşağıdaki yöntem kullanılmıştır (bkz. Tablo 1): çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10 arası), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Advers etkiler, her sıklık grubu ve sistem organ sınıfı için azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1. Kemik tutulumlu ilerlemiş malignitelere sahip olan, multipl miyelomu veya dev hücreli kemik tümörü bulunan hastalarda bildirilen advers etkiler

MedDRA sistem organ sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers etkiler
(Kist ve polipler de dahil olmak uzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar	Yaygın	Yeni primer malignite
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	İlaç hipersensitivitesi
	Seyrek	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Hipokalsemi
	Yaygın	Hipofosfatemi
	Yaygın olmayan	Dev hücreli kemik tümörü bulunan hastalarda tedavinin bırakılmasının ardından hiperkalsemi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Çok yaygın	Dispne
Gastrointestinal hastalıkları	Çok yaygın	Diyare
	Yaygın	Diş çekimi

MedDRA sistem organ sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers etkiler
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Yaygın	Hiperhidroz
	Yaygın	Alopesi
	Yaygın olmayan	Likenoid ilaç erüpsiyonları
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Çok yaygın	Kas-iskelet ağrısı
	Yaygın	Çene osteonekrozu
	Yaygın olmayan	Atipik femur kırıkları
	Bilinmiyor	Dış kulak yolunda osteonekroz

Seçilmiş advers etkilerin açıklamaları

Hipokalsemi

İskeletle ilişkili olayları (SRE) önleme klinik çalışmalarında denosumab tedavisi uygulanan gönüllülerde hipokalsemi insidansı zoledronik asit alan gönüllülere kıyasla daha yüksek bulunmuştur.

En yüksek hipokalsemi insidansı multipl miyelom hastalarıyla yapılan faz III çalışmada gözlemlenmiştir. Hipokalsemi, XGEVA® tedavisi alan hastaların %16,9'unda, zoledronik asit tedavisi alan hastaların %12,4'ünde bildirilmiştir. XGEVA® tedavisi alan hastaların

%1,4'ünde ve zoledronik asit tedavisi alan hastaların %0,6'sında serum kalsiyum düzeyinde

3. derece azalma saptanmıştır. Serum kalsiyum düzeyinde 4. derece azalma ise XGEVA® tedavisi alan hastaların %0,4'ünde ve zoledronik asit tedavisi alan hastaların %0,1'inde tespit edilmiştir.

Kemik tutulumlu ilerlemiş malignitesi bulunan hastalarla yapılan aktif-kontrollü üç adet faz III klinik araştırmada, XGEVA® ile tedavi edilen hastaların %9,6'sında, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların ise %5'inde hipokalsemi bildirilmiştir.

XGEVA® ile tedavi edilen hastaların %2,5'inde, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların ise %1,2'sinde serum kalsiyum seviyelerinde 3. derece düşüş görülmüştür. XGEVA® ile tedavi edilen hastaların %0,6'sında, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların ise %0,2'sinde serum kalsiyum seviyelerinde 4. derece düşüş görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Dev hücreli kemik tümörü bulunan hastalarda gerçekleştirilen iki adet faz II tek kollu klinik çalışmada, hastaların %5,7'sinde hipokalsemi bildirilmiştir. Bu advers olayların hiçbiri ciddi kabul edilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, ciddi semptomatik hipokalsemi vakaları (ölümcül vakalar dahil) bildirilmiş olup olguların büyük bir kısmı tedavinin ilk haftalarında meydana gelmiştir. Örnek olarak şiddetli semptomatik hipokalseminin klinik bulguları arasında QT aralığında uzama, tetani, nöbetler ve mental durum değişikliği (koma dahil) yer almıştır (bkz. bölüm 4.4). Klinik çalışmalardaki hipokalsemi semptomları ise parastezi veya kaslarda sertlik, seğirme, spazmlar ve kas kramplarını içermektedir.

Çene osteonekrozu (ÇO)

Klinik çalışmalarda, ÇO insidansının daha uzun süreli maruziyetle birlikte arttığı görülmüştür; ayrıca XGEVA® tedavisi durdurulduktan sonra da ÇO tanısı konulanlar olmuş, olguların büyük bölümü son dozdan sonraki 5 ay içerisinde ortaya çıkmıştır. ÇO veya çene osteomyeliti öyküsü olan, ağız cerrahisi gerektiren aktif dental veya çene rahatsızlığı bulunan, iyileşmemiş dental/ağız cerrahisi olan veya herhangi bir invazif diş prosedürü planlanmış olan hastalar klinik araştırmalara dahil edilmemiştir.

İskeletle ilişkili olayları (SRE) önleme klinik çalışmalarında denosumab tedavisi uygulanan gönüllülerde ÇO insidansı zoledronik asit alan gönüllülere kıyasla daha yüksek bulunmuştur. En yüksek ÇO insidansı multipl miyelom hastalarıyla yapılan faz III çalışmada gözlemlenmiştir. Bu çalışmanın çift kör tedavi fazında XGEVA® tedavisi alan (medyan maruziyet 19,4 ay; aralık 1-52) hastaların %5,9'unda ve zoledronik asit tedavisi alan hastaların %3,2'sinde ÇO doğrulanmıştır. Bu çalışmanın çift kör tedavi fazı tamamlandığında, XGEVA® grubunda (medyan maruziyet 19,4 ay; aralık 1-52) doğrulanmış ÇO'nun hasta yılına göre ayarlanmış insidansı 100 hasta yılı için tedavinin ilk yılında 2, ikinci yılında 5 ve sonrasında 4,5 olarak belirlenmiştir. ÇO'ye kadar geçen medyan süre 18,7 ay (aralık: 1-44) olarak kaydedilmiştir.

Kemik tutulumlu ilerlemiş malignitesi bulunan hastalarla yapılan aktif-kontrollü üç adet faz III klinik araştırmanın primer tedavi aşamalarında, XGEVA® (medyan maruziyet 12 ay; aralık: 0,1-40,5) ile tedavi edilen hastaların %1,8'inde, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların ise %1,3'ünde ÇO görüldüğü bildirilmiştir. Bu vakaların klinik özellikleri, tedavi grupları arasında benzerlik göstermiştir. Doğrulanmış ÇO görülen gönüllülerin çoğunun (her iki tedavi grubunda %81), diş çekimi, zayıf ağız hijyeni ve/veya dental cihaz kullanımı öyküsü vardır. Gönüllülerin çoğu kemoterapi almaktadır ya da geçmişte almıştır.

Meme veya prostat kanserli hastalar üzerinde yapılan araştırmalara XGEVA® uzatma tedavisi fazı dahil edilmiştir (medyan genel maruziyet 14,9 ay; aralık: 0,1-67,2). ÇO, uzatma tedavisi fazı sırasında meme ve prostat kanserli hastaların %6,9'unda doğrulanmıştır.

Doğrulanan ÇO'nun hasta-yılına uyarlanmış genel insidansı 100 hasta yılı için tedavinin ilk yılında 1,1, ikinci yılında 3,7 ve sonrasında 4,6'dır. ÇO'ya kadar geçen ortalama süre 20,6 aydır (aralık: 4 - 53).

İsveç, Danimarka ve Norveç'te XGEVA® veya zoledronik asit ile tedavi edilen kanserli 2.877 hastada yapılan randomize olmayan, retrospektif, gözlemsel bir çalışma; tıbbi olarak doğrulanmış ÇO'nun 5 yıllık insidans oranlarının XGEVA® alan hastalardan oluşan bir kohortta %5,7 (%95 CI: 4,4, 7,3; 20 aylık medyan takip süresi [aralık 0,2-60]) ve zoledronik

asit alan hastalardan oluşan ayrı bir kohortta %1,4 (%95 CI: 0,8, 2,3; 13 aylık medyan takip süresi [aralık 0,1-60]) olduğunu göstermiştir. Zoledronik asitten XGEVA®'ya geçen hastalarda ÇO'nun 5 yıllık insidans oranı %6,6 (%95 CI: 4,2, 10; 13 aylık medyan takip süresi [aralık 0,2-60]) olmuştur.

Daha uzun tedavi maruziyeti (7 yıla kadar) ile metastatik olmayan prostat kanserli hastalarda (XGEVA®'nın endike olmadığı bir hasta popülasyonu) yapılan bir faz III çalışmasında hasta yılının ayarlandığı doğrulanmış ÇO insidansı; 100 hasta yılı için tedavinin birinci yılında 1,1, ikinci yılında 3 ve sonrasında 7,1 olmuştur.

Dev hücreli kemik tümörü bulunan hastaların yer aldığı uzun süreli faz II açık etiketli klinik çalışmada (Çalışma 6, bkz. bölüm 5.1), bir ergenin dahil olduğu hastaların %6,8'inde ÇO varlığı doğrulanmıştır (medyan doz sayısı: 34; aralık: 4 – 116). Çalışma tamamlandığında, güvenlilik takibi dahil olmak üzere çalışmada geçen medyan sürenin 60,9 ay olduğu belirlenmiştir (aralık: 0 – 112,6). Doğrulanmış ÇO'nun hasta yılına göre ayarlanmış insidansı 100 hasta yılı için toplam 1,5 olarak kaydedilmiştir (tedavinin ilk yılında 100 hasta yılı için 0,2, ikinci yılında 1,5, üçüncü yılında 1,8, dördüncü yılında 2,1, beşinci yılında 1,4 ve sonrasında 2,2). ÇO'ya kadar geçen medyan süre 41 ay olmuştur (aralık: 11 – 96)

İlaca bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyimde, XGEVA® tedavisi alan hastalarda, seyrek anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere, aşırı duyarlılık olayları bildirilmiştir.

Atipik femur kırıkları

Klinik araştırma programında, XGEVA® tedavisi alan hastalarda atipik femur kırıkları yaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir ve tedavinin uzun sürmesiyle bu risk artar. Atipik femur kırıkları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden 9 ay sonrasına kadar görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Likenoid ilaç erüpsiyonları

Pazarlama sonrası deneyimde hastalarda likenoid ilaç erüpsiyonları (örneğin, liken planus benzeri reaksiyonlar) bildirilmiştir.

Kas-iskelet ağrısı

Pazarlama sonrası deneyimde XGEVA® alan hastalarda şiddetli olgular dahil kas-iskelet ağrısı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda kas-iskelet ağrısı, hem denosumab hem de zoledronik asit tedavi gruplarında çok yaygın görülmüştür. Çalışma tedavisinin bırakılmasına yol açan kas-iskelet ağrısının yaygın olmadığı görülmüştür.

Yeni primer maligniteler

İleri evre malignitesi bulunan ve kemik tutulumu olan hastaların yer aldığı aktif kontrollü dört faz III klinik çalışmanın primer çift kör tedavi fazlarında, XGEVA® tedavisi alan (medyan maruziyet 13,8 ay; aralık. 1-51,7) 3.691 hastanın 54'ünde (%1,5) ve zoledronik asit

tedavisi alan (medyan maruziyet 12,9 ay; aralık: 1-50,8) 3.688 hastanın 33'ünde (%0,9) yeni primer malignite bildirilmiştir.

Birinci yılda kümülatif insidans sırasıyla denosumab için %1,1, zoledronik asit için %0,6 olmuştur.

Belirli bir kanser veya kanser grupları için tedaviyle ilgili herhangi bir model belirgin olmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

XGEVA®, dev hücreli kemik tümörü bulunan, iskeleti olgunlaşmış 28 ergenin kaydedildiği açık etiketli bir çalışmada incelenmiştir. Bu sınırlı verilere dayanarak, advers olay profilinin yetişkinlere benzer olduğu görülmüştür.

Pediyatrik hastalarda, pazarlama sonrası deneyimde tedavinin bırakılmasının ardından klinik olarak anlamlı hiperkalsemi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İlerlemiş kanseri bulunmayan, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) bulunan ya da diyaliz alan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, kalsiyum takviyesi olmaması durumunda hipokalsemi gelişimi riskinin daha fazla olduğu görülmüştür. XGEVA® tedavisi sırasında hipokalsemi gelişme riski, böbrek yetmezliğinin derecesi arttıkça yükselmektedir. İleri derecede kanser hastası olmayan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada ciddi böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) hastaların %19'unda ve diyaliz alan hastaların %63'ünde kalsiyum takviyesi almalarına rağmen hipokalsemi gelişmiştir. Klinik olarak anlamlı hipokalseminin genel insidansı %9 olmuştur.

Ayrıca ciddi böbrek yetmezliği bulunan veya diyaliz alan XGEVA® kullanan hastalarda paratiroid hormonda eşlik eden yükselmeler gözlenmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda kalsiyum düzeylerinin izlenmesi ile yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı özellikle önemlidir (bkz bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. XGEVA®, klinik çalışmalarda 4 haftada bir 180 mg'a kadar ve 3 haftada bir 120 mg'a kadar dozlarda uygulanmıştır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.