5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hormon antagonistleri ve benzerleri, anti-androjenler ATC kodu: L02BB04

Etki mekanizması

Prostat kanserinin androjene duyarlı olduğu ve androjen reseptör sinyalinin inhibisyonuna yanıt verdiği bilinmektedir. Düşük veya tespit edilemeyen serum androjen düzeylerine rağmen, androjen reseptör sinyalizasyonu hastalık progresyonunu arttırmaya devam etmektedir. Tümör hücre büyümesinin androjen reseptörü üzerinden uyarılması, nükleer lokalizasyonu ve DNA'ya bağlanmayı gerektirmektedir. Enzalutamid androjen reseptör sinyalizasyon yolağında pek çok basamağı bloke eden, potent bir androjen reseptör sinyalizasyon inhibitörüdür. Enzalutamid, yarışmalı olarak androjen reseptörlerine androjen bağlanmasını ve sonuç olarak, aktive olmuş reseptörlerin nükleusa translokasyonunu ve androjen reseptörünün aşırı eksprese olduğu ve antiandrojenlere prostat tümör hücrelerinin dirençli olduğu durumlarda bile akvite olmuş androjen reseptörünün DNA ile birleşmesini inhibe eder. Enzalutamid tedavisi, prostat kanseri hücrelerinin büyümesini azaltır ve kanser hücresinin ölümünü ve tümör regresyonunu indükleyebilir. Preklinik çalışmalarda, enzalutamid, androjen reseptörüne agonist etki göstermemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Öncesinde dosetaksel ile kemoterapinin başarısız olduğu hastalarda yapılan bir faz 3 klinik çalışmada (AFFIRM), plasebo alan hastaların %1,5'ine karşılık, enzalutamid ile tedavi edilen hastaların %54'ünde PSA düzeylerinde başlangıç düzeylerine göre en az %50 azalma görülmüştür.

Daha önce kemoterapi almamış hastalarda yapılan başka bir faz 3 klinik çalışmasında (PREVAIL), enzalutamid kullanan hastalar plasebo alan hastalarla kıyaslandığında, %78'e karşı %3,5 oranında anlamlı ölçüde daha yüksek total PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden

≥%50 azalma olarak tanımlanmıştır) elde edilmiştir (fark =%74,5, p <0,0001).

Daha önce kemoterapi almamış hastalarda yapılan faz 2 klinik çalışmasında (TERRAIN), enzalutamid alan hastalar bikalutamid alan hastalarla kıyaslandığında, %82,1'e karşı %20,9 oranında anlamlı ölçüde daha yüksek total PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden ≥% 50 azalma olarak tanımlanmıştır) göstermiştir (fark =%61,2, p <0,0001).

Daha önce en az 24 haftalık abirateron (artı prednizon) ile tedavi edilen hastaların dahil olduğu tek kollu çalışmada (9785-CL-0410), hastaların % 22,4'ünün PSA düzeylerinde başlangıca göre

≥%50'lik bir azalma olmuştur. Daha önceki kemoterapi geçmişine göre PSA düzeylerinde ≥

%50 azalma olan hastaların sonuç oranı, daha önce kemoterapi almamış ve kemoterapi almış hasta gruplar için sırasıyla %22,1 ve %23,2 idi.

Metastatik ve metastatik olmayan kastrasyona dirençli prostat kanserinde yapılmış MDV3100- 09 (STRIVE) klinik çalışmasında, enzalutamid kullanan hastalarda bikalutamid kullanan hastalara kıyasla %81.3'e karşılık % 31.3 (fark: %50, p<0.0001) oranında anlamlı derecede daha yüksek konfirme edilmiş PSA yanıt oranları (başlangıç değerine göre ≥%50 azalma) elde edilmiştir.



Metastatik olmayan kastrasyona dirençli prostat kanseri de MDV3100-14 (PROSPER) klinik çalışmasında, enzalutamid alan hastalar plasebo alan hastalarla kıyasla %76,3'e karşılık %2,4 (fark = %73,9, p <0,0001) anlamlı düzeyde daha yüksek konfirme PSA yanıt oranları (başlangıç değerine göre ≥%50 azalma) elde edilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Enzalutamidin etkililiği androjen düşürme tedavisi [Luteinleştirici hormon salgılatıcı hormon (LHRH) analoğu veya bilateral orşiektomi sonrasında] altında progrese olmuş prostat kanseri

olan hastalarda yapılmış üç randomize, plasebo-kontrollü çok merkezli faz 3 klinik çalışmada belirlenmiştir [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)].

PREVAIL çalışmasına daha öncesinde kemoterapi almamış, metastatik KDPK hastaları dahil edilirken, AFFIRM çalışmasına öncesinde dosetaksel almış metastatik KDPK ve PROSPER çalışmasına ise, metastatik olmayan KDPK hastaları dahil edilmiştir. Ek olarak mHDPK'li hastalarda etkililik randomize, plasebo kontrollü çok merkezli bir faz 3 klinik çalışmasında da araştırılmıştır [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Tüm hastalar LHRH analoğu almaya devam etmiş ya da bu hastalarda öncesinde bilateral orşiektomi yapılmıştır.

Aktif tedavi kolunda, XTANDI günde 160 mg dozda ağızdan uygulanmıştır. Dört klinik araştırmada (ARCHES, PROSPER, AFFIRM ve PREVAIL) hastalar kontrol kolunda plasebo almış ve hastalara prednizon alma olanağı tanınmakla birlikte bu uygulama şart koşulmamıştır (izin verilen maksimum günlük doz 10 mg prednizon veya eşdeğeriydi).

PSA serum konsantrasyonundaki değişimler ile ayrı olarak her zaman klinik yarar öngörülmemektedir. Bu nedenle her bir çalışmaya yönelik aşağıda belirtilen tedaviyi bırakma kriterleri karşılanana kadar, her dört çalışmada da hastaların kendi çalışma tedavilerine devam etmeleri tavsiye edilmiştir.

9785-CL-0335 (ARCHES) Çalışması (metastatik HDPK olan hastalar)

ARCHES çalışmasına, enzalutamid + ADT ile veya plasebo + ADT ile (ADT LHRH analogu veya bilateral orşiektomi olarak tanımlandı) tedavi almak üzere 1:1 randomize edilen 1150 mHDPK hastası dahil edilmiştir. Hastalar günde bir kez 160 mg enzalutamid (N=574) veya plasebo (N=576) almıştır.

Pozitif kemik taraması (kemik hastalığı için) ile belgelenmiş metastatik prostat kanseri veya bilgisayarlı tomografi veya manyetik resonans görüntülemede (yumuşak doku için) metastatik lezyonları olan hastalar çalışmaya dahil olmak için uygundu. Hastalık yayılımı bölgesel pelvik lenf nodlarıyla sınırlı olan hastalar uygun değildi. Hastaların, 1. günden itibaren 2 ay içinde son tedavi uygulamasının tamamlanması ve dosetaksel tedavisi sırasında veya tamamlandıktan sonra hastalık progresyonuna dair hiçbir kanıt olmaması halinde 6 siklusa kadar dosetaksel tedavisi almalarına izin verilmiştir. Bilinen veya şüphelenilen beyin metastazı veya aktif leptomeningeal hastalığı olan veya nöbet öyküsü veya nöbete katkı sağlayabilecek herhangi bir durumu olan hastalar hariç tutulmuştur.

Demografik ve başlangıç özellikleri iki tedavi grubu arasında iyi dengelenmiştir. Her iki tedavi grubunda da randomizasyonda medyan yaş 70 idi. Toplam popülasyondaki hastaların çoğu beyaz ırktan (%80,5); %13,5'i Asya ırkından ve %1,4'ü siyah ırktan idi. Doğu İş Birliği Onkoloji Grubu Performans Durumu (ECOG PS) skoru çalışmaya girişte hastaların %78'inde 0 ve hastaların % 22'sinde 1 idi. Hastalar, düşük ve yüksek hastalık hacmi ve prostat kanseri için önceki dosetaksel tedavisine göre sınıflandırılmıştır. Hastaların %37'sinde düşük hastalık hacmi, hastaların %63'ünde yüksek hastalık hacmi mevcuttu. Hastaların %82'si daha önce dosetaksel tedavisi almamıştı, daha önce %2'si 1-5 siklus ve %16'sı 6 siklus almıştı. Eşzamanlı dosetaksel ile tedaviye izin verilmemiştir.

Bağımsız merkezi incelemeye dayanan radyolojik progresyonsuz sağkalım (rPFS), randomizasyondan itibaren ilk objektif radyografik hastalık progresyonu veya ölüm (randomizasyon anından ilaç tedavisinin kesilmesinden sonraki 24 haftaya kadar herhangi bir nedenden dolayı) kanıtına (hangisi önce gerçekleşirse) kadar geçen süre olarak tanımlanmış birincil sonlanım noktasıydı.

Enzalutamid, bir rPFS olay riskinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı %61 oranında bir azalma göstermiştir [HR = 0,39 (%95 GA: 0,3, 0,5); p<0,0001]. Yüksek veya düşük hacimli hastalığı olan hastalarda ve önceden dosetaksel tedavisi almış ve almamış hastalarda tutarlı rPFS sonuçları gözlemlenmiştir. Bir rPFS olayına kadar geçen medyan zamana enzalutamid kolunda ulaşılmadı ve plasebo kolunda 19,0 ay (%95 GA: 16,6 ay, 22,2 ay) olarak bulunmuştur.

Tablo 1: ARCHES çalışmasında enzalutamid veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda etkililik özeti (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi – ITT Analizi)

	Enzalutamid + ADT (N = 574)	Plasebo + ADT (N=576)
Radyolojik Progresyonsuz Sağkalım
Olay sayısı (%)	91 (15,9)	201 (34,9)
Medyan, ay (%95 GA)	NR	19, (16,6, 22,2)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,39 (0,3, 0,5)
P-değeri	p < 0,0001

NR = Ulaşılmadı

Brookmeyer ve Crowley yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Enzalutamid suda çok zayıf çözünür. Bu üründe, emulsifiye edici/sürfaktan olarak

kaprilokaproil makrogliseritleri ile enzalutamid çözünürlüğü arttırılmıştır. Preklinik çalışmalarda, enzalutamid emilimi, kaprilokaproil makrogliseritlerinde çözündürüldüğünde artmıştır.

Enzalutamid farmakokinetiği prostat kanseri hastalarında ve sağlıklı erkek gönüllülerde değerlendirilmiştir. Enzalutamid için hastalarda tek oral doz sonrası ortalama terminal yarılanma süresi (t) 5,8 gündür (2,8-10,2 gün aralığı) ve kararlı duruma yaklaşık bir ay içerisinde ulaşılmaktadır. Günlük oral uygulama ile enzalutamid tek doza göre yaklaşık 8,3 kat birikmektedir. Plazma konsantrasyonlarında gözlenen günlük dalgalanmaları düşüktür (zirve- çukur oranı 1,25). Enzalutamid klerensi primer olarak karaciğer metabolizması aracılığıyla gerçekleşerek, enzalutamide eşit düzeyde aktif olan ve enzalutamid ile hemen hemen aynı plazma konsantrasyonlarında dolaşıma katılan aktif bir metabolitini oluşturur.

Emilim:

Enzalutamidin hastalardaki maksimum plazma konsantrasyonları (C), uygulamadan 1 ila 2 saat sonra gözlenmiştir. İnsanlarda yapılan bir kütle denge çalışmasına dayanarak, enzalutamidin oral emiliminin en az %84,2 olduğu tahmin edilmektedir. Enzalutamid P-gp veya BCRP dışa atım pompalarının bir substratı değildir. Kararlı durumda, enzalutamidin Cdeğeri 16,6 μg/mL (değişim katsayısı %23) ve aktif metabolitinin ortalama C değeri 12,7 μg/mL'dir (değişim katsayısı %30).

Yiyeceklerin emilim miktarı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır. Klinikçalışmalarda, XTANDI yiyecekler dikkate alınmaksızın uygulanmıştır.

Dağılım:

Enzalutamidin tek bir oral doz sonrasında hastalardaki ortalama görünür dağılma hacmi (V/F)

110 L'dir (değişim katsayısı %29). Enzalutamidin dağılım hacmi, vücuttaki toplam su hacminden daha büyük olup, bu da ekstravasküler dağılımın geniş olduğunun göstergesidir. Kemirgenlerde yapılan çalışmalar, enzalutamidin ve aktif metabolitinin kan beyin bariyerini geçebildiğini göstermektedir.

Enzalutamid, başlıca albümine olmak üzere, plazma proteinlerine %97 ila %98 oranında bağlanır. Aktif metaboliti ise, plazma proteinlerine %95 oranında bağlanmaktadır. İn vitro olarak enzalutamid ve plazma proteinlerin yüksek olarak bağlanan diğer tıbbi ürünler (varfarin, ibuprofen ve salisilik asit) arasında herhangi bir protein bağlanma yeri değişimi yoktur.

26

Biyotransformasyon:

Enzalutamid geniş ölçüde metabolize olur. İnsan plazmasında iki majör metaboliti vardır: N- desmetil enzalutamid (aktif) ve bir karboksilik asit türevi (inaktif). Enzalutamid, her iki enzimin de söz konusu aktif metabolitin oluşumunda rol oynadığı CYP2C8 ve daha az miktarda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir (Bkz. Bölüm 4.5). İn vitro olarak, N-desmetil enzalutamid, enzalutamidin karboksilik asit metabolitine metabolize edilmesinde de minör bir rol oynayan karboksilesteraz 1 tarafından karboksilik asit metabolitine metabolize edilir. İn vitro olarak N-desmetil enzalutamid CYP'ler tarafından metabolize edilmez.

Klinik kullanım koşulları altında, enzalutamid CYP3A4'ün güçlü bir indükleyicisi, CYP2C9 ve CYP2C19'un orta dereceli bir indükleyicisi olup, CYP2C8 üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Enzalutamidin hastalardaki ortalama görünür klerensi (CL/F), 0,52 ve 0,564 L/saat aralığında değişkenlik göstermektedir.



İn vitro veriler, enzalutamidin OATP1B1, OATP1B3, veya OCT1'in substratı olmadığını göstermektedir; N-desmetil enzalutamid P-gb veya BCRP için bir substrat değildir.

İn vitro veriler, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda enzalutamidin ve majör metabolitlerinin OATP1B1, OATP1B3, OCT2 veya OAT1 taşıyıcılarını inhibe etmediğini göstermektedir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

40 ila 160 mg doz aralığında doz orantısallığından herhangi bir majör sapma gözlenmemektedir. Enzalutamidin ve aktif metabolitinin ayrı hastalardaki kararlı durum Cdeğerleri, bir yılın üzerinde kronik tedavi sırasında sabit kalmıştır; bu da bir kez kararlı duruma ulaşıldığında, zamana göre doğrusal farmakokinetik sergilediğini göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Enzalutamid için resmi herhangi bir böbrek yetmezliği çalışması tamamlanmamıştır. Serum kreatinin düzeyleri >177 μmol/L (2 mg/dL) olan hastalar klinik çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, hesaplanan kreatinin klirens (CrCL) değerleri ≥ 30 mL/dak olan hastalarda (Cockcroft ve Gault formülü ile hesaplandı) herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Enzalutamid, ağır böbrek yetmezliği (CrCL < 30 mL/dak) veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda değerlendirilmemiştir ve bu hastaları tedavi ederken dikkatli olunması tavsiye edilir. Enzalutamidin ara ara uygulanan hemodiyaliz veya devamlı ayaktan periton diyalizi ile anlamlı olarak uzaklaştırılması pek mümkün değildir.

27

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezlik enzalutamide veya aktif metabolitine toplam maruziyet üzerinde belirgin bir etki ortaya çıkarmamıştır. Bununla birlikte sağlıklı kontrollere kıyasla ağır karaciğer yetmezliği görülen hastalarda, muhtemelen artan doku dağılımıyla bağlantılı olarak ilacın yarı ömrü iki katına çıkmıştır (4,7 güne karşılık 10,4 gün).

Enzalutamid farmakokinetiği başlangıçta hafif (N=6), orta şiddetli (N=8) veya ağır (N=8) karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A, B veya C) olan gönüllülerde ve normal karaciğer fonksiyonlarına sahip 22 eşlenmiş kontrol gönüllüsünde incelenmiştir. Enzalutamidin tek 160 mg oral dozunu takiben, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif yetmezliği olan gönüllülerde EAA %5 oranında ve Cdeğeri ise %24 oranında artmıştır; orta derece yetmezliği olan gönüllülerde, EAA %29 artmış ve C%11 azalmıştır; ağır yetmezliği olan gönüllülerde ise, EAA %5 artmış ve Cise %41 azalmıştır. Bağlanmamış enzalutamid ve bağlanmamış aktif metabolitinin toplamı için, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif yetmezliği olan gönüllülerdeki EAA %14 ve C%19 artarken, orta derece yetmezliği olan gönüllülerde EAA %14 artmış ve C%17 azalmıştır, ağır yetmezliği olan gönüllülerde ise EAA %34 artmış ve C%27 azalmıştır.

Irk:

Kontrollü klinik çalışmalardaki çoğu hasta (>%75) beyaz ırktandı. Prostat kanserli Japon ve Çinli hastalarla yürütülen bir çalışmanın farmakokinetik verilerine dayanarak, popülasyonlar arasında maruziyet bakımından klinik olarak anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir. Diğer ırklarda enzalutamidin farmakokinetik özellikleri potansiyel farkını değerlendirmek için yeterli bilgi yoktur.

Yaşlılar:

Yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın enzalutamid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.