4.   KLÝNÝK ÖZELLÝKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erken evre meme kanseri

YULAREB, endokrin tedavi ile kombinasyon halinde, hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif, nüks riski yüksek erken evre meme kanseri olan yetiþkin hastalarýn adjuvan tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1) YULAREB, iki yýl boyunca veya hastalýðýn nüksüne dek veya kabul edilemez toksisite geliþene dek sürekli olarak alýnmalýdýr.

Rekürrens riski yüksek olan hastalarda aþaðýdaki klinik ve patolojik özelliklerin bulunmasý gerekmektedir:

4 veya daha üzeri aksiller LN metastazý olan veya

4.2. Pozoloji ve uygulama þekli

YULAREB tedavisi anti-kanser tedavilerinin kullanýmý konusunda deneyimli hekimler tarafýndan baþlatýlmalý ve bu hekimlerin gözetimi altýnda uygulanmalýdýr.

Pozoloji/uygulama sýklýðý ve süresi:

Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde YULAREB

Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde uygulandýðýnda, önerilen abemasiklib dozu günde iki kez 150 mg'dýr. Birlikte kullanýlacaðý diðer ürünün önerilen pozolojisi için ilgili ürünün Kýsa Ürün Bilgisine bakýnýz.

Tedavi süresi

Erken evre meme kanseri

YULAREB, iki yýl boyunca veya hastalýðýn nüksüne dek veya kabul edilemez toksisite geliþene dek sürekli olarak alýnmalýdýr.

Ýleri evre veya metastatik meme kanseri

YULAREB, hasta tedaviden klinik yarar saðladýðý sürece veya kabul edilemez toksisite geliþene dek sürekli olarak kullanýlmalýdýr.

Eðer hasta kusarsa veya bir YULAREB dozunu atlarsa, bir sonraki dozu planlanan zamanda almasý gerektiði konusunda bilgilendirilmelidir; ek doz alýnmamalýdýr.

Doz ayarlamalarý

Bazý advers reaksiyonlarýn yönetilmesi için Tablo 1-7'de gösterilen þekilde doza ara verme ve/veya doz azaltýmý gerekebilir.

Tablo 1. Advers reaksiyonlar için doz ayarlama önerileri

	Kombinasyon tedavisinde YULAREB dozu
Önerilen doz	Günde iki kez 150 mg
Ýlk doz ayarlamasý	Günde iki kez 100 mg
Ýkinci doz ayarlamasý	Günde iki kez 50 mg

Tablo 2. Hematolojik toksisiteler için yönetim önerileri

YULAREB tedavisi baþlatýlmadan önce, tedavinin ilk iki ayý boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak endike olduðu þekilde tam kan sayýmý kontrol edilmelidir. Tedavi baþlatýlmadan önce mutlak nötrofil sayýsý (ANC) ≥1500/mm, platelet düzeyi ≥100.000/mm ve hemoglobin düzeyi ≥8 g/dL olmasý önerilmektedir.

Toksisite	Yönetim önerileri
GRADE 1 veya 2	Doz ayarlamasý gerekli deðildir.
GRADE 3	Toksisite GRADE 2 veya daha düþük GRADE'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Doz azaltýmý gerekli deðildir.
GRADE 3, rekürren veya GRADE 4	Toksisite GRADE 2 veya daha düþük GRADE'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Tedavi bir sonraki düþük dozda tekrar baþlatýlmalýdýr.
Hematopoetik büyüme faktörlerinin uygulanmasý gereken hastalar	Hematopoetik büyüme faktörlerinin son dozu uygulandýktan sonra en az 48 saat boyunca ve toksisite GRADE 2 veya daha düþük GRADE'e gerileyene kadar abemasiklib dozuna ara verilmelidir. Daha önce büyüme faktörü kullanýmýna yol açan toksisite için doz azaltýmý uygulanmýþ olduðu sürece, tedavi bir sonraki düþük dozda tekrar baþlatýlmalýdýr.

LLN: Normal alt limiti

Tablo 3. Diyare için yönetim önerileri

Ýlk sulu dýþký belirtisi tespit edildiðinde, loperamid gibi antidiyare ilaçlarýyla tedavi baþlatýlmalýdýr.

Toksisite	Yönetim önerileri
GRADE 1	Doz ayarlamasý gerekli deðildir.
GRADE 2	Toksisite 24 saat içinde GRADE 1 veya daha düþük GRADE'e gerilemediði takdirde, toksisite ortadan kalkana kadar doza ara verilmelidir. Doz azaltýmý gerekli deðildir.
Maksimum destekleyici önlemlere raðmen süren veya ayný doz tekrar baþlatýldýktan sonra tekrarlayan GRADE 2	Toksisite GRADE 1 veya daha düþük GRADE'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Tedavi bir sonraki düþük dozda tekrar baþlatýlmalýdýr.
GRADE 3 veya 4 veya hastaneye yatýþ gerekliliði

Tablo 4. Aminotransferazlarýn yükselmesi için yönetim önerileri

YULAREB tedavisi baþlatýlmadan önce, tedavinin ilk iki ayý boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak uygulandýðý þekilde alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) kontrol edilmelidir.

Toksisite	Yönetim önerileri
GRADE 1 (>ULN-3,0 x ULN) GRADE 2 (>3,0-5,0 x ULN)	Doz ayarlamasý gerekli deðildir.
Persistan ya da Rekürren GRADE 2 veya 3 (>5,0-20,0 x ULN)	Toksisite baþlangýca veya GRADE 1'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Tedavi bir sonraki düþük dozda tekrar baþlatýlmalýdýr.
Kolestaz yokluðunda AST ve/veya ALT >3 x ULN ile total bilirubin >2 x ULN'de yükselme	Abemasiklib kesilmelidir.
GRADE 4 (>20,0 x ULN)	Abemasiklib kesilmelidir.

ULN: Normal üst limit

Tablo 5. Ýnterstisyel Akciðer Hastalýðý/Pnömonit için yönetim önerileri

Toksisite	Yönetim önerileri
GRADE 1 veya 2	Doz ayarlamasý gerekli deðildir.
Maksimum destekleyici önlemlerle 7 gün içinde baþlangýca veya GRADE 1'e	Toksisite GRADE 1'e veya daha düþük GRADE'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir.

gerilemeyen persistan ya da rekürren GRADE 2 toksisite	Tedavi bir sonraki düþük dozda tekrar baþlatýlmalýdýr.
GRADE 3 veya 4	YULAREB'i kesiniz.

Tablo 6. Venöz tromboembolik olaylar (VTE'ler) için yönetim önerileri

Toksisite	Yönetim önerileri
Erken evre meme kanseri
Tüm GRADE'ler (1, 2, 3 veya 4)	Doza ara verilmelidir ve klinik olarak endike olduðu þekilde müdahale edilmelidir. Hasta klinik olarak stabil olduðunda abemasiklib tekrar baþlatýlabilir.
Ýleri evre veya metastatik meme kanseri
GRADE 1 veya 2	Doz ayarlamasý gerekli deðildir.
GRADE 3 veya 4	Doza ara verilmelidir ve klinik olarak endike olduðu þekilde müdahale edilmelidir. Hasta klinik olarak stabil olduðunda abemasiklib tekrar baþlatýlabilir.

Tablo 7. Hematolojik olmayan toksisiteler (diyare, artmýþ aminotransferazlar ve interstisyel akciðer hastalýðý/pnömonit ve VTE'ler hariç) için yönetim önerileri

Toksisite	Yönetim önerileri
GRADE 1 veya 2	Doz ayarlamasý gerekli deðildir.
Maksimum destekleyici önlemlerle 7 gün içinde baþlangýca veya GRADE 1'e gerilemeyen persistan ya da rekürren GRADE 2 toksisite	Toksisite GRADE 1'e veya daha düþük GRADE'e gerileyene kadar doza ara verilmelidir. Tedavi bir sonraki düþük dozda tekrar baþlatýlmalýdýr.
GRADE 3 veya 4

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eþzamanlý kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr. Eðer güçlü CYP3A4 inhibitörü kullanýmýndan kaçýnýlamazsa, abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg'a düþürülmelidir.

Abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg abemasiklibe düþürülmüþ ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eþzamalý kullanýmýndan kaçýnýlamayan hastalarda, abemasiklib dozu günde iki kez 50 mg'a düþürülmelidir.

Dozu günde iki kez 50 mg abemasiklibe düþürülmüþ ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eþzamanlý kullanýmýndan kaçýnýlamayan hastalarda, toksisite belirtileri yakýndan izlenerek abemasiklib dozu sürdürülebilmektedir. Alternatif olarak, abemasiklib dozu günde bir kez 50 mg'a düþürülebilir veya kesilebilir.

CYP3A4 inhibitörü kesilirse, abemasiklib dozu, CYP3A4 inhibitörünün baþlatýlmasýndan önce kullanýlan doza yükseltilmelidir (CYP3A4 inhibitörünün 3 ila 5 yarý ömründen sonra).

Uygulama þekli:

YULAREB oral kullaným içindir.

Doz aç veya tok karnýna alýnabilir. Abemasiklib greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alýnmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalar dozlarý her gün yaklaþýk olarak ayný saatlerde almalýdýr.

Tablet bütün olarak yutulmalýdýr (tabletler yutulmadan önce çiðnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir).

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliði:

Hafif veya orta derece böbrek yetmezliði olan hastalarda doz ayarlamasý gerekli deðildir. Þiddetli böbrek yetmezliði, son dönem böbrek hastalýðý olan veya diyaliz uygulanan hastalarda abemasiklib uygulamasý ile ilgili veri yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda, abemasiklib toksisite belirtileri yakýndan izlenerek dikkatli bir þekilde uygulanmalýdýr.

Karaciðer yetmezliði:

Hafif (Child Pugh A) veya orta derece (Child Pugh B) karaciðer yetmezliði olan hastalarda doz ayarlamasý gerekli deðildir. Þiddetli karaciðer yetmezliði (Child Pugh C) olan hastalarda dozlama sýklýðýnýn günde bir defaya düþürülmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaþ altý çocuklarda abemasiklibin güvenliliði ve etkililiði belirlenmemiþtir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaþa göre doz ayarlamasý gerekli deðildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullaným uyarýlarý ve önlemleri

Nötropeni

Abemasiklib kullanan hastalarda nötropeni bildirilmiþtir. GRADE 3 veya 4 nötropeni geliþen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Nötropenik sepsis ölümcül olaylarý, metastatik meme kanseri hastalarýnýn <% 1'inde meydana gelmiþtir. Hastalar herhangi bir ateþ epizodunu saðlýk uzmanlarýna bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Enfeksiyonlar / enfestasyonlar

Abemasiklib artý endokrin tedavi alan hastalarda, endokrin tedavi alan hastalardan daha yüksek oranda enfeksiyon bildirilmiþtir. Eþ zamanlý nötropenisi olmayan abemasiklib alan hastalarda akciðer enfeksiyonu bildirilmiþtir. Ölümcül olaylar, metastatik meme kanseri

hastalarýnýn <% 1'inde meydana gelmiþtir. Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve semptomlarý açýsýndan izlenmeli ve týbbi açýdan uygun olan þekilde tedavi edilmelidir.

Venöz Tromboembolizm

Venöz tromboembolik olaylar abemasiklib artý endokrin tedavi ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiþtir. Hastalar derin ven trombozu ve pulmoner embolizm belirti ve semptomlarý açýsýndan izlenmeli ve týbbi açýdan uygun olan þekilde tedavi edilmelidir. VTE GRADE'ine baðlý olarak, abemasiklib doz ayarlamasý gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Artmýþ Aminotransferazlar

Abemasiklib kullanan hastalarda ALT ve AST yükselmesi bildirilmiþtir. ALT ve AST artýþ düzeyine baðlý olarak, abemasiklib dozunun deðiþtirilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Diyare

Diyare en yaygýn advers reaksiyondur. Klinik çalýþmalarda, ilk diyare olayýnýn baþlangýcýna kadar geçen medyan süre yaklaþýk 6-8 gün, medyan diyare süresi 7-12 gün (GRADE 2) ve 5-8 gün (GRADE 3) olarak belirlenmiþtir. Diyare dehidrasyon ile iliþkili olabilir. Hastalar ilk sulu dýþký bulgusu tespit ettiðinde loperamid gibi bir antidiyareik tedavisine baþlamalý, oral sývý alýmýný artýrmalý ve doktorunu bilgilendirmelidir. ≥ GRADE 2 diyare geliþen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 indükleyicileri ile eþzamanlý kullaným

Abemasiklib etkililiðinde azalma riski nedeniyle CYP3A4 indükleyicilerinin eþzamanlý kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr (bkz. Bölüm 4.5).

Viseral kriz

Viseral kriz geliþen hastalarda abemasiklibin etkililiði ve güvenliliði hakkýnda veri yoktur. Ýnterstisyel akciðer hastalýðý/pnömonit

YULAREB ve diðer CDK4/6 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ciddi, hayatý tehdit edici veya ölümcül interstisyel akciðer hastalýðý ve/veya pnömonit oluþabilir. Klinik çalýþmalarda (MONARCH 1, MONARCH 2 ve MONARCH 3), YULAREB ile tedavi edilen hastalarýn

%3,3'ü herhangi bir GRADE, %0,6'sý GRADE 3 veya 4, ve %0,4'ü ölümcül sonuçlara sahip interstisyel akciðer hastalýðý/pnömonit yaþamýþtýr.

Pazarlama sonrasý ortamda, bildirilen ölümlerle birlikte ilave interstisyel akciðer hastalýðý/pnömonit vakalarý gözlemlenmiþtir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalarý interstisyel akciðer hastalýðý/pnömoniti iþaret eden pulmoner semptomlar açýsýndan izleyiniz. Semptomlar hipoksi, öksürük, nefes darlýðý veya radyolojik incelemelerdeki interstisyel infiltratlarý içerebilir. Enfeksiyöz, neoplastik ve bu gibi semptomlarýn diðer nedenleri uygun araþtýrmalarla dýþlanmalýdýr.

Ýnterstisyel akciðer hastalýðý/pnömonit derecesine baðlý olarak abemasiklib doz modifikasyonu gerekebilir.

Kalýcý veya tekrarlayan GRADE 2 interstisyel akciðer hastalýðý/pnömonit geliþen hastalarda doz kesilmesi veya doz azaltýlmasý önerilmektedir. GRADE 3 veya 4 interstisyel akciðer hastalýðý veya pnömoniti olan tüm hastalarda YULAREB'i kalýcý olarak sonlandýrýnýz (bkz. Bölüm 4.2).

Laktoz

Nadir kalýtýmsal galaktoz intoleransý, total laktaz yetmezliði ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarýn bu ilacý kullanmamalarý gerekir.

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Diðer týbbi ürünlerin abemasiklib farmakokinetikleri üzerindeki etkileri Abemasiklib primer olarak CYP3A4 tarafýndan metabolize edilir.

CYP3A4 inhibitörleri

Abemasiklibin bazý CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasý abemasiklib plazma konsantrasyonlarýný artýrabilir. Ýleri evre ve/veya metastatik kanser hastalarýnda bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin ile birlikte uygulama, abemasiklibin plazma maruziyetinde 3,4 kat artýþ, abemasiklib ve aktif metabolitlerinin kombine baðlý olmayan potansiyel plazma maruziyetinde ise 2,5 kat artýþa yol açmýþtýr.

Abemasiklib ile birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanýlmasýndan kaçýnýlmalýdýr. Eðer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasý gerekiyorsa, abemasiklib dozu azaltýlmalýdýr (bkz bölüm 4.2), ardýndan toksisitenin dikkatlice izlenmesi gerekir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri bunlarla birlikte ama bunlarla sýnýrlý olmayan: klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, posakonazol veya vorikonazolu içermektedir. Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçýnýlmalýdýr.

Orta veya zayýf CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar için doz ayarlamasý gerekmez. Bununla birlikte, toksisite belirtileri için yakýn izleme yapýlmalýdýr.

CYP3A4 indükleyicileri

Abemasiklibin güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile birlikte uygulanmasý, abemasiklibin plazma konsantrasyonunu %95 ve baðlý olmayan potansiyel abemasiklibin konsantrasyonunu ve aktif metabolitlerini EAA0-∞ deðerine göre %77 oranýnda azaltmýþtýr. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanýmýndan (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John's wort dahil, ancak bunlarla sýnýrlý olmamak üzere), abemasiklibin etkililiðinin azaltýlmasý riski nedeniyle kaçýnýlmalýdýr.

Abemasiklibin diðer týbbi ürünlerin farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Taþýyýcý substratý olan týbbi ürünler

Abemasiklib ve majör aktif metabolitleri renal taþýyýcýlar olan organik katyon taþýyýcý 2 (OCT2), çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE1) ve MATE2-K'yi inhibe eder. Bu taþýyýcýlarýn dofetilid veya kreatinin gibi klinik olarak anlamlý substratlarý ile abemasiklib arasýnda in vivo etkileþimler gerçekleþebilir (bkz. Bölüm 4.8). Abemasiklib 400 mg ve metforminin (OCT2, MATE1 ve 2 substratý) birlikte uygulandýðý bir klinik ilaç etkileþimi çalýþmasýnda, metformin plazma maruziyetinde küçük ancak klinik açýdan anlamlý olmayan bir

artýþ (%37) gözlemlenmiþtir. Bu artýþýn, glomerüler filtrasyondan etkilenmediði renal sekresyon azalmasýna baðlý olduðu tespit edilmiþtir.

Saðlýklý bireylerde abemasiklib ile bir P-glikoprotein (P-gp) substratý olan loperamidin birlikte uygulanmasý, loperamid plazma maruziyetinde EAAdeðerine göre %9, Cdeðerine göre

%35 artýþa yol açmýþtýr. Bu artýþ klinik açýdan anlamlý bulunmamýþtýr. Bununla birlikte, abemasiklib ile gözlemlenen in vitro P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibisyonu göz önünde bulundurulduðunda, bu taþýyýcýlarýn digoksin veya dabigatran eteksilat gibi dar terapötik indeksli substratlarý ile abemasiklib arasýnda in vivo etkileþim gerçekleþebilir.

Meme kanseri hastalarýnýn yer aldýðý bir klinik çalýþmada, abemasiklib ile anastrozol, fulvestrant, eksemestan, letrozol veya tamoksifen arasýnda klinik açýdan anlamlý farmakokinetik ilaç etkileþimi gözlenmemiþtir.

Abemasiklibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkinliðini azaltýp azaltmadýðý henüz bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlar/Doðum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doðurma potansiyeli olan kadýnlar tedavi sýrasýnda ve tedavi tamamlandýktan sonra en az 3 hafta boyunca yüksek oranda etkili kontrasepsiyon yöntemleri (ör. çift bariyer kontrasepsiyon) kullanmalýdýr (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadýnlarda abemasiklib kullanýmýyla ilgili veri yoktur. Hayvanlarda yapýlan çalýþmalarda üreme toksisitesi gösterilmiþtir (bkz. Bölüm 5.3). Ýnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. YULAREB, gebelik sýrasýnda ve kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doðurma potansiyeli olan kadýnlarda önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Abemasiklibin anne sütüne geçip geçmediði bilinmemektedir. Yenidoðana/bebeðe yönelik risk dýþlanamaz. Abemasiklib kullanan hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneði /Fertilite

Abemasiklibin insanlarda fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Sýçanlarda erkek fertilitesi üzerine hiçbir etki kaydedilmezken; farelerde, sýçanlarda ve köpeklerde erkek üreme sistemindeki sitotoksik etkiler abemasiklibin erkeklerde fertilite bozukluðuna neden olabileceðine iþaret etmektedir. Farelerde, sýçanlarda veya köpeklerde diþi üreme organlarý

üzerine herhangi bir advers etki gözlenmemiþtir, veya sýçanlarda diþi fertilitesi ve erken embriyonik geliþim üzerine hiçbir etki gözlenmemiþtir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkiler

YULAREB'in araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkisi çok azdýr. YULAREB ile tedavi sýrasýnda hastalara yorgunluk veya baþ dönmesi yaþamalarý durumunda araba sürerken veya kullanýrken dikkatli olmalarý önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. Ýstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sýk geliþen advers reaksiyonlar diyare, enfeksiyonlar, nötropeni, lökopeni, anemi, yorgunluk, bulantý, kusma, alopesi ve iþtah kaybýdýr.

En yaygýn advers reaksiyonlardan, nötropeni, lökopeni ve diyare haricindeki GRADE ≥ 3 olaylar %5'ten azdýr.

Advers reaksiyonlarýn tablo halinde listesi

Aþaðýdaki tabloda, advers reaksiyonlar MedDRA vücut sistem organ sýnýfý ve sýklýk derecesine göre listelenmiþtir. Sýklýk dereceleri: Çok yaygýn (≥1/10); yaygýn (≥1/100 ila <1/10); yaygýn olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sýklýk grubunda, advers reaksiyonlar azalan sýklýkta sunulmaktadýr.

Tablo 8. Endokrin tedavisiile kombinasyon halinde abemasiklibin faz 3 çalýþmalarýnda bildirilen advers reaksiyonlar (N = 3559)

MedDRA Sistem organ sýnýfý	Çok yaygýn	Yaygýn	Yaygýn olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar
Kan ve lenf sistemi hastalýklarý	Nötropeni Lökopeni Anemi Trombositopeni Lenfopeni		Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalýklarý	Ýþtah azalmasý
Sinir sistemi hastalýklarý	Baþ aðrýsý Disguzi Baþ dönmesi
Göz hastalýklarý		Lakrimasyon artýþý
Vasküler hastalýklar		Venöz tromboembolizm
Solunum, göðüs bozukluklarý ve mediastinal hastalýklar		Ýnterstisyel akciðer hastalýðý/pnömonit

Gastrointestinal hastalýklar	Diyare Kusma Bulantý Stomatit	Dispepsi
Deri ve deri altý doku hastalýklarý	Alopesi Kaþýntý Döküntü	Týrnak bozukluðu Deride kuruluk
Kas-iskelet bozukluklarý, bað doku ve kemik hastalýklarý		Kas güçsüzlüðü
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliþkin hastalýklar	Pireksi Yorgunluk
Araþtýrmalar	Alanin aminotransferaz artýþý Aspartat aminotransferaz artýþý

obliterans yer alýr.

Seçili advers reaksiyonlarýn tanýmý

Nötropeni

Çalýþmalarda nötropeni sýklýkla bildirilmiþtir. MonarchE çalýþmasýnda, hastalarýn % 45,8'inde nötropeni bildirilmiþtir. Endokrin tedavi ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarýn

% 19,1'inde nötrofil sayýlarýnda GRADE 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulgularýna göre), baþlamasýna kadar geçen medyan süre 30 gün ve iyileþmeye kadar geçen medyan süre 16 gün olarak bildirilmiþtir. Hastalarýn % 0,3'ünde febril nötropeni bildirilmiþtir MONARCH 2 ve MONARCH 3 çalýþmalarýnda hastalarýn % 45,1'inde nötropeni bildirilmiþtir. Aromataz inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarýn % 28,2'sinde nötrofil sayýsýnda GRADE 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulgularýna göre) bildirilmektedir. GRADE 3 veya 4 nötropeni baþlangýcýna kadar geçen medyan süre 29-33 gün, iyileþmeye kadar

geçen medyan süre 11-15 gün olarak belirlenmiþtir. Hastalarýn % 0,9'unda febril nötropeni bildirilmiþtir. GRADE 3 veya 4 nötropeni geliþen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Diyare

Diyare en sýk bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Tablo 8). Abemasiklib tedavisinin ilk ayý içinde en yüksek düzeyde kaydedilen insidans daha sonra düþmüþtür. MonarchE çalýþmasýnda, herhangi bir GRADE'de ilk diyare olayýnýn baþlangýcýna kadar geçen medyan süre 8 gün olmuþtur. Medyan diyare süresi GRADE 2 için 7 gün ve GRADE 3 için 5 gün olmuþtur. MONARCH 2 and MONARCH 3 çalýþmalarýnda, herhangi bir GRADE'de ilk diyare olayýnýn baþlangýcýna kadar geçen medyan süre yaklaþýk 6-8 gün olmuþtur. Medyan diyare süresi GRADE 2 için 9-12 gün ve GRADE 3 için 6-8 gün olmuþtur. Diyare, loperamid gibi destekleyici tedaviler ve/veya doz ayarlamasý sonucunda baþlangýca veya daha düþük GRADE'e gerilemiþtir (bkz. Bölüm 4.2).

Artmýþ Aminotransferazlar

MonarchE çalýþmasýnda, endokrin tedavi ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarda ALT ve AST yükselmeleri sýk bildirilmiþtir (sýrasýyla % 12,3 ve % 11,8). GRADE 3 veya 4, ALT veya AST yükselmeleri (laboratuvar bulgularýna göre) hastalarýn % 2,6 ve % 1,6'sýnda bildirilmiþtir. GRADE 3 veya 4 ALT yükselmesinin baþlamasýna kadar geçen medyan süre 118 gün ve iyileþmeye kadar geçen medyan süre 14,5 gün olmuþtur. GRADE 3 veya 4 AST yükselmesinin baþlamasýna kadar geçen medyan süre 90,5 gün ve iyileþmeye kadar geçen medyan süre 11 gün olmuþtur. MONARCH 2 ve MONARCH 3 çalýþmalarýnda, aromataz inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarda ALT ve AST artýþý sýk bildirilmiþtir (sýrasýyla %15,1 ve %14,2). GRADE 3 veya 4 ALT veya AST artýþlarý (laboratuvar bulgularýna göre) hastalarýn %6,1 ve %4,2'sinde bildirilmiþtir. GRADE 3 veya 4 ALT artýþý baþlangýcýna kadar geçen medyan süre 57-61 gün, iyileþmeye kadar geçen medyan süre 14 gün olmuþtur. Grade 3 veya 4 AST artýþý baþlangýcýna kadar geçen medyan süre 71 ila 185 gündür ve normale dönmesi için geçen medyan süre 13 ila 15 gündür. GRADE 3 veya 4 ALT veya AST artýþý geliþen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin

Advers reaksiyon olarak kabul edilmese de, abemasiklibin serum kreatinin artýþýna yol açtýðý gösterilmiþtir. MonarchE çalýþmasýnda, hastalarýn %99,3'ünde serum kreatinin artýþý (laboratuvar bulgularýna göre) kaydedilmiþtir ve bunlarýn %0,5'inde GRADE 3 veya 4 artýþlar olmuþtur. Yalnýzca endokrin tedavi alan hastalarýn %91,0'ýnda serum kreatininde artýþ bildirmiþtir (tüm laboratuvar GRADE'leri). MONARCH 2 ve MONARCH 3 çalýþmalarýnda, hastalarýn %98,3'ünde serum kreatinin artýþý kaydedilmiþtir (laboratuvar bulgularýna göre) ve bu hastalarýn %1,9'unda GRADE 3 veya 4 artýþ kaydedilmiþtir. Tek baþýna aromataz inhibitörü veya fulvestrant alan hastalarýn %78,4'ünde serum kreatinin artýþý bildirilmiþtir (tüm laboratuvar derecelerinde). Abemasiklibin, renal tübüler sekresyon taþýyýcýlarýnýn inhibisyonu aracýlýðýyla glomerüler fonksiyonu etkilemeden (ioheksol klerensine göre ölçülen) serum kreatinin düzeyini artýrdýðý gösterilmiþtir (bkz. Bölüm 4.5). Klinik çalýþmalarda, serum kreatinin artýþlarý abemasiklib dozlamasýnýn ilk ayýnda ortaya çýkmýþ, tedavi dönemi boyunca yüksek ancak stabil kalmýþ, tedavi býrakýldýktan sonra geri dönüþümlü seyir izlemiþ ve buna kan üre azotu (BUN), sistatin C veya sistatin C baz alýnarak hesaplanan glomerüler filtrasyon hýzý

gibi böbrek fonksiyonu belirteçlerinde deðiþiklikler eþlik etmemiþtir. Þüpheli advers reaksiyonlarýn raporlanmasý

Ruhsatlandýrma sonrasý þüpheli ilaç advers reaksiyonlarýnýn raporlanmasý büyük önem taþýmaktadýr. Raporlanma yapýlmasý, ilacýn yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak saðlar. Saðlýk mesleði mensuplarýnýn herhangi bir þüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aþýmý ve tedavisi

Abemasiklib doz aþýmý durumunda, yorgunluk ve diyare geliþebilir. Genel destekleyici tedavi uygulanmalýdýr.

Doðum Sonrasý Depresyonu Doðum sonrasý depresyonu, doðumdan sonra her on kadýndan biri tarafýndan tecrübe edilen stresli bir durumdur.

En Yaygýn Alerji Türleri Baðýþýklýk sistemi, polen, arý zehiri veya evcil hayvan gibi yabancý bir maddeye veya çoðu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceðe tepki gösterdiðinde alerjiler meydana gelir.