ZADITEN SRO 2 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antihistaminikler ATC Kodu: R06AX17

Ketotifen, inflamatuvar medyatörler olarak bilinen belirli endojen maddelerin etkilerini inhibe ederek antialeıjik etki gösteren bronkodilatör olmayan bir antiastmatik ilaçtır.

Ketotifenin antiastmatik aktivitesine katkıda bulunan bazı özellikleri laboratuvar çalışmaları ile gösterilmiştir. Bunlar:

- Histamin ve lökotrienler gibi allerjik medyatörlerin salınımının inhibisyonu.

- İnsan rekombinan sitokinleri tarafından eozinofıllerin olgunlaşmasının inhibisyonu ve böylece inflamatuvar odağa eozinofıl akışının baskılanması.

- PAF (Trombosit aktive edici faktör) tarafından trombosit aktivasyonu ya da sempatomimetik ilaç kullanımı veya aleıjene maruz kalmayı takiben nöral aktivasyonun neden olduğu hava yolu aşırı duyarlılığı gelişiminin inhibisyonu.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra ZADİTEN’in tamama yakını emilir. İlacın biyoyararlanımı, karaciğerde yaklaşık %50 oranında presistemik eliminasyona uğradığından, yaklaşık %50’dir. Maksimum plazma konsantrasyonuna 2 ila 4 saat içinde ulaşılır.

Besinlerle birlikte alınması, ZADİTEN’in biyoyararlanımını değiştirmez. Bu nedenle, ZADİTEN besinlerle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir. Ancak, düzgün bir plazma konsantrasyon profili yemeklerle birlikte alındığında gözlenebilir.

Dağılım:

Proteine bağlanma %75’dir.

Biyotransformasvon:

Ana metaboliti inaktif olan ketotifen-N-glukuronid’dir.

Eliminasyon:

Bifazik olarak elimine edilen ketotifen’in kısa yanlanma ömrü 3 ila 5 saat, uzun yanlanma ömrü ise 21 saattir. Aktif maddenin %1’i 48 saat içinde idrarla değişmeden, %60-70’i ise metabolitleri şeklinde atılır.

Yavaş salınımlı (SRO) formülasvonu:

Ketotifen’in ZADİTEN SRO tabletlerden yavaş salınımı, plazma konsantrasyonlarında meydana gelen günlük değişmeleri azaltarak daha düzenli bir farmakokinetik profil oluşturur ve böylece günde tek doz uygulamaya olanak sağlar ve tolerabiliteyi artınr. Günde tek doz ZADİTEN SRO ile ulaşılan maksimum plazma düzeyleri, aynı günlük dozdaki ketotifen’in diğer galenik formlanyla 2 doza bölünerek verilmesine oranla daha düşük (%76) olsa da, minimum plazma konsantrasyonlan (vadi düzeyler) ve rölatif biyoyararlanım (EAA) her iki doz uygulamasında eşittir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZADİTEN ile farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Ancak, dozun %60-70’inin metabolitler şeklinde idrarla atıldığı düşünülürse, metabolitlerin birikimine bağlı olarak advers reaksiyonların görülme riskinde bir artış göz ardı edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZADİTEN ile farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Ketotifen karaciğerde metabolize edildiği için şiddetli karaciğer yetmezliğinde glukuronidasyonu bozulabilir. Ketotifen klirensi büyük bir olasılıkla şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda düşecektir ve değişmemiş ilacın birikme olasılığı göz ardı edilemez.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın çocuklardaki metabolizması erişkinlerdekine benzerdir ancak çocuklarda klirens daha yüksektir. Bu nedenle 3 yaşın üzerindeki çocuklar, erişkinlerle aynı günlük doza gereksinim duyarlar.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ketotifen, hayvanlarda orta düzeyde bir akut oral toksisiteye yol açmaktadır Mutajenite

Ketotifen ve/veya metabolitlerinin, in vitro Salmonelle typhimurium gen mutasyonu indüksiyonu, V79 Çin hamster hücrelerinde kromozom aberasyonu ya da sıçan hepatosit kültürlerinde primer DNA hasarı araştırmalarında genotoksik potansiyeli bulunmamıştır. Klastojenik etki in vivo (Çin hamsterinde kemik iliği hücrelerinin sitogenetik analizi, farede kemik iliği mikronükleus assay) gözlemlenmemiştir. Benzer şekilde erkek fare germ hücrelerinde dominan letal testte mutajenik etki görülmemiştir.

Karsinojenite

24 ay sürekli tedavi gören sıçanlarda ketotifenin maksimum tolere edilen günlük 71 mg/kg dozlarının hiç bir karsinojenik potansiyeli ortaya çıkmamıştır. 74 hafta süreyle, 88 mg/kg vücut ağırlığına kadar ketotifenle tedavi gören farelerde tüm orojenik etki kanıtına rastlanmamıştır.

Sıçan veya tavşanlarda ketotifenin embriyotoksik veya teratojenik potansiyeli açığa çıkmamıştır. Çiftleşmeden önce 10 hafta (yani bir tam spermatogenik siklustan daha uzun) tedavi gören erkek sıçanda tolere edilen doz olan günde lOmg/kg dozda fertiliteye etki görülmemiştir.

Erkek sıçanlarda çiftleşmeden önceki 10 hafta boyunca ketotifenin toksik oral dozu (50 mg/kg/gün) ile uygulanan tedavi fertilitede azalma ile sonuçlanmıştır. İnsanda kullanım için uygun olan dozlarda fertilite bozulmamıştır.

Gebe dişilerde 10 mg/kg doz ve üzerinde spesifik olmayan toksisite gözlemlenmiş olduğu halde, oral uygulanan günlük 50 mg/kg’a kadar dozlarda ketotifen tedavisi dişi sıçanda fertiliteyi, prenatal gelişmeyi, gebeliği ve sütten kesmeyi olumsuz etkilememiştir. Benzer şekilde tedavinin perinatal evrede de herhangi bir olumsuz etkisi görülmemiştir. Anneye toksisite nedeni ile, yüksek doz düzeyi olan 50 mg/kg/gün dozda, post-natal gelişimin ilk günlerinde yavru sağkalımı ve kilo alımında azalma saptanmıştır.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.