ZALDIAR 20 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler, diğer opioidler ATC kodu: N02AJ13

Tramadol, merkezi etkili bir opioid analjeziktir. Opioiderjik ï�­ reseptörlerine (OP) ilgisi daha fazla olmakla birlikte, ï�¤ (OP) ve ï�« (OP) reseptörlerinin de selektif olmayan saf bir agonistidir. Analjezik etkisine katkıda bulunan diğer mekanizmalar nöronal noradrenalin geri-alımının engellenmesi ve serotonin salımının artırılmasıdır. Tramadol antitussif etkiye sahiptir. Morfinden farklı olarak tramadolün analjezik etkili dozlarında solunum baskılayıcı etkisi bulunmamaktadır. Benzer biçimde mide-barsak motilitesi de değişmez. Kardiyovasküler etkiler genellikle hafiftir. Tramadolün gücünün, morfinin 1/10-1/6'sı kadar olduğu düşünülmektedir.

Parasetamolün analjezik özelliklerinin kesin mekanizması bilinmemektedir ve merkezi ve periferik etkileri içerebilir.

ZALDİAR, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ağrı merdiveninde II. basamakta konumlandırılmış olup bu öneriye uygun kullanılmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tramadol rasemik şekilde alınır. Tramadolün [+] ve [-] şekilleri ile M1 metaboliti kanda tespit edilmiştir. Her ne kadar tramadol alımından sonra hızla emilse de emilimi parasetamole kıyasla daha yavaştır ve yarılanma ömrü daha uzundur.

Tek ve tekrarlanan dozlarda ZALDİAR verilmiş olan sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalar sırasında, aktif maddelerin tek başına kullanıldığı zamanki parametreleri ile karşılaştırıldığında her bir aktif maddenin kinetik parametrelerinde belirgin klinik değişiklik gözlemlenmemiştir.

Tek doz tramadol/parasetamol (37,5 mg/325 mg) uygulaması sonrasında (+)-tramadol/(-)- tramadol ve parasetamol 64,3/55,5 ng/ml ve 4,2 mikrogram/ml'lik zirve plazma konsantrasyonlarına 1,8. ve 0,9 saatlerde ulaşılmıştır. Ortalama eliminasyon yarı ömürleri t

5.1/4,7 saat [(+)-tramadol/(-)-tramadol] ve 2,5 saattir (parasetamol)dir.

Tramadol hidroklorür/Parasetamol'ün tek ve tekrarlı oral uygulamasından sonra sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakokinetik çalışmalar sırasında, tek başına kullanılan aktif bileşenlerin parametrelerine kıyasla her bir aktif bileşenin kinetik parametrelerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Emilim:

Rasemik tramadol, oral uygulamadan sonra hızla ve neredeyse tamamen emilir. Tek 100 mg'lık bir dozun ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %75'tir. Tekrarlanan uygulamalardan sonra biyoyararlanımı artar ve yaklaşık %90'a kadar ulaşır.

Tramadol hidroklorür/Parasetamol uygulamasından sonra, parasetamolün oral emilimi hızlıdır ve neredeyse tamamlanır ve esas olarak ince bağırsakta gerçekleşir. Parasetamolün doruk plazma konsantrasyonlarına bir saat içinde ulaşılır ve tramadolün birlikte uygulanmasıyla değişmez.

ZALDİAR'ın yiyeceklerle birlikte alınmasının plazma doruk konsantrasyonu ve tramadolün veya parasetamol emilim oranı uzaması üzerine belirgin bir etkisi bulunmamaktadır ve ZALDİAR yemek saatlerinden bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:

Tramadolün doku afinitesi yüksektir. (V= 203  40 l) ve plazma proteinine bağlanma yaklaşık %20'dir.

Parasetamol vücut sıvılarına eşit dağılır. Tahmini dağılım hacmi 0,95 L/kgdır. Parasetamolün plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür. Parasetamolün oldukça az bir bölümü (yaklaşık

%20) plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Tramadol oral yolla alındıktan sonra yaygın bir şekilde metabolize olur. Dozun yaklaşık %30'u değişmeden, %60'ı da metabolit şeklinde idrarla atılır.

Majör metabolik yollar karaciğerde N- ve O-demetilasyon ve glukuronidasyon veya sülfatasyondur.

Tramadol O-demetilasyonla metabolit M1'e (CYP2D6 enzimi ile katalize edilir) ve N- demetilasyon ile metabolit M2'ye metabolize olur (CYP3A4 enzimi ile katalize edilir). M1 daha sonra N- demetilasyonla ve glukuronik asit konjügasyonu ile metabolize olur. M1'in plazma eliminasyon yarılanma ömrü 7 saattir. M1 metaboliti analjezik özelliklere sahiptir ve ana ilaçtan çok daha etkilidir. M1 plazma konsantrasyonları tramadolden birkaç kat daha düşüktür ve klinik etkisi artan dozlarda değişiklik göstermez.

Parasetamol iki majör hepatik yolla, başlıca karaciğerde metabolize edilir: glükuronidasyon ve sülfatlaşma. İkinci yol terapötik dozların üzerindeki dozlarda hızlıca doymuş olabilir. Normal kullanım koşulları altında küçük bir fraksiyon (%4'ten az) sitokrom P 450 ile, azaltılmış glütasyon ile hızla detoksifiye edilen ve sistein ve merkapturik asit konjugasyondan sonra idrarla atılan aktif bir ara maddeye (N-asetil benzokuinonimin) metabolize edilir. Ancak, aşırı doz aşımı sırasında bu metabolitin miktarı arttırılır.

Eliminasyon:

Tramadol ve metabolitleri böbrekler yoluyla atılırlar. Parasetamolün yarılanma ömrü yetişkinlerde yaklaşık 2 ila 3 saattir. Çocuklarda kısa, yenidoğanda ve sirotik hastalarda biraz daha uzundur. Parasetamol esasen doza bağımlı glukuro ve sülfo-konjugat türevleri oluşumuyla elimine edilir. Parasetamolün %9'undan daha az bir kısmı değişmeden idrarla birlikte atılır. Böbrek yetmezliğinde her iki bileşenin yarılanma ömrü uzamaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum

Pozolojiye uyulduğunda doğrusal farmakokinetik gösterir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenik ya da mutajenik etkileri veya doğurganlık üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere sabit doz kombinasyonu (tramadol ve parasetamol) ile preklinik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Oral tramadol/parasetamol kombinasyonu verilen farelerde ilacın neden olduğu öne sürülebilecek teratojenik bir etkiye rastlanmamıştır.

Tramadol/parasetamol kombinasyonunun, farelerde materno-toksik dozda (50/434 mg/kg tramadol/parasetamol) embriyotoksik ve fötotoksik olduğu kanıtlanmıştır; bu doz insanlardaki maksimum terapötik dozun 8.3 katıdır. Bu dozda teratojenik etki gözlenmemiştir. Embriyo ve fetüs üzerindeki toksisite sonuçları fetüs ağırlığında azalma ve kaburga sayısında artış ile kendini gösterir. Daha az ciddi materno-toksik etkiye (10/87 ve 25/217 mg/kg tramadol/parasetamol) neden olan daha düşük dozlar embriyo ve fetüs üzerinde toksik etki göstermez.

Standart mutajenite testlerinin sonuçları insanlarda tramadol için potansiyel genotoksik risk bulunmadığını göstermektedir.

Karsinojenisite testlerinin sonuçları insanlarda tramadol için herhangi bir risk bulunduğunu göstermemektedir.

Çok yüksek dozlarda tramadol verilen hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, organ gelişimi, kemikleşme ve doğum öncesi ölümler gibi materno-toksiteye bağlı olan etkiler görülmüştür. Doğurganlık performansı ve döl gelişimi üzerinde etki görülmemiştir. Tramadol plasentadan geçer. Erkek farelerde 50 mg/kg ve dişi farelerde 75 mg/kg'a kadar olan tramadol dozlarının alımından sonra doğurganlık üzerinde herhangi bir etkiye rastlanmamıştır.

Geniş kapsamlı araştırmalarda tedavi dozlarındaki parasetamolün neden olduğu genotoksik risk bulunduğuna dair bir bulguya rastlanmamıştır.

Fareler ve sıçanlar üzerindeki uzun süreli çalışmalar parasetamolün hepatotoksik olmayan dozajlarında buna bağlı tümör oluşumu riski bulunmadığını göstermektedir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalar ve insanlar üzerindeki geniş kapsamlı deneyimler sonucunda bugüne dek üreme toksitesine ait herhangi bir bulguya rastlanmamıştır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.