ZALTRAP 100mg/4ML infüzyonluk konsantre çözelti (1flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX44

Etki mekanizması

Vasküler endotelyal büyüme faktörü A ve B (VEGF-A, VEGF-B) ve plasental büyüme faktörü (PIGF); endotel hücreler için güçlü mitojenik, kemotaktik ve vasküler permeabilite faktörleri olarak etki edebilen anjiyogenik faktörlerin VEGF ailesinin üyeleridir. VEGF-A, endotel hücrelerin yüzeyinde bulunan iki tirozin kinaz reseptörü VEGFR-1 ve VEGFR-2 aracılığıyla etki eder. PIGF ve VEGF-B yalnızca, lökositlerin yüzeyinde de bulunan VEGFR-l’e bağlanır. Bu reseptörlerin VEGF-A tarafından aşırı aktivasyonu, patolojik neovaskülarizasyon ve aşırı vasküler permeabilite ile sonuçlanabilir. PIGF de patolojik neovaskülarizasyon ve enflamatuvar hücrelerin tümörlerin içine toplanmasıyla bağlantılıdır.

Bilimsel literatürde VEGF TRAP olarak da bilinen aflibersept, insan IgGl’in Fc porsiyonunda birleşmiş insan VEGF reseptörleri 1 ve 2’nin hücre dışı bölgelerinde VEGF-bağlayıcı porsiyonlardan oluşan bir rekombinant füzyon proteinidir. Aflibersept, Çin hamsteri över (CHO) K-l memeli hücresi ekspresyon sisteminde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir. Aflibersept, 97 kilo dalton (kDa) protein molekül ağırlığına sahip ve toplam moleküler kütlenin ilave %15’ini oluşturarak toplam 115 kDa moleküler ağırlık sağlayan glikozilasyon içeren dimerik bir glikoproteindir.

Aflibersept, doğal reseptörlerine göre daha yüksek bir afıniteyle, ilgili ligandlar PIGF ve VEGF-B’ye ek olarak, VEGF-A’ya da bağlanan, çözünür bir tuzak reseptör olarak etki eder. Aflibersept, ligand tuzak olarak davranarak, endojen ligandların aynı türden reseptörlere bağlanmasını önler ve böylece reseptör aracılı sinyali bloke eder.

Aflibersept VEGF reseptörlerinin aktivasyonunu ve endotelyal hücrelerin proliferasyonunu bloke eder, böylece tümörlere oksijen ve besin sağlayan yeni damarların büyümesini inhibe eder.

Aflibersept; tayin edilebilir biyolojik aktivitesi olmayan, stabil, inert bir kompleks oluşturmak üzere, insan VEGF-A (denge ayrışma sabiti K_D; VEGF-Aı₆5 için 0,5 pM ve VEGF-Aı2i için 0,36 pM), insan PIGF (PIGF-2 için K_D 39 pM) ve insan VEGF-B’ye (K_D 1,92 pM) bağlanır.

Farmakodinamik etkiler

Ksenotransplant veya allotransplant tümörler taşıyan farelere aflibersept uygulaması, çeşitli kanser tiplerinin büyümesini inhibe etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ZALTRAP’ın etkililiği ve güvenliliği, önceden bevasizumab içeren veya içermeyen okzaliplatin bazlı tedavi görmüş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Toplam 1226 hasta, 5-fluorourasil artı irinotekan (FOLFIRI) ile kombine olarak ZALTRAP (N=612; 1. günde 1 saatlik intravenöz infüzyon ile 4 mg/kg) veya plasebo (N=614) almak üzere randomize edilmiştir (1:1) [FOLFIRI: 1. günde Y hattı kullanılarak, aynı anda 90 dakikalık 180 mg/m² irinotekan intravenöz infüzyon ve 2 saatlik 400 mg/ m² folinik asit (dİ rasemik) intravenöz infüzyondur. Bunu, 400 mg/m² 5-FU intravenöz bolus ve ardından 46 saat boyunca 2400 mg/m² 5-FU sürekli intravenöz infüzyon izler]. Her iki kolda tedavi siklusları 2 haftada bir tekrarlanır. Hastalar, hastalığın progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmiştir. Primer etkililik sonlamın noktası tüm sağkalımdır. Tedavi ataması, ECOG performans durumuyla (0, 1,2) ve önceden bevasizumab ile tedavi olup olmamasına göre (evet veya hayır) derecelendirilmiştir.

Tedavi kolları arasında demografı iyi dengelenmiştir (yaş, ırk, ECOG performans durumu ve önceki bevasizumab durumu). Çalışmada randomize edilen 1226 hastanın medyan yaşlan 61’dir; %58,6’sı erkektir; %97,8’inin eşik değer ECOG performans durumu (PS) 0 veya l’dir ve %2,2’sinin baz değer ECOG performans durumu (PS) 2’dir. 1226 randomize hasta arasında, plasebo/FOLFIRI ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimleriyle tedavi edilen hastalann sırasıyla %89,4’ü ve %90,2’si metastatik/ileri evrede, önceden okzaliplatin bazlı kombinasyon kemoterapisi almışlardır. Hastalann yaklaşık %10’u (sırasıyla plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %10,4’ü ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %9,8’i) önceden okzaliplatin bazlı adjuvan kemoterapi almış

olup, bu hastalarda adjuvan kemoterapi sırasında veya adjuvan kemoterapinin tamamlanmasından sonraki 6 ay içinde progresyon görülmüştür. Okzaliplatin bazlı rejimler 373 hastada (%30,4) bevasizumab ile kombine olarak uygulanmıştır.

Plasebo/FOLFIRI rejimine karşı ZALTRAP/FOLFIRI rejimi için tüm etkililik sonuçları Şekil 1 ve Tablo l’de özetlenmiştir.

Şekil 1 - Toplam sağkalım (ay) - Tedavi Grubu Kaplan-Meier eğrileri- ITT popülasyonu

614

612

485

498

286

311

131

148

51

75

Riskli Sayı

Plasebo

ZALTRAP

Sağkalım Olasılığı (%)

Plasebo    791    50 3    30 9    18 7    12 0

ZALTRAP    81 9    56 1    38 5    28 0    22 3

Tablo 2 - Ana Etkililik Sonlamın Noktaları³ - ITT popülasyonu

^aECOG performans durumuna (0, 1, 2) ve önceki bevasizumab tedavisine (evet, hayır) göre sınıflandırılmış.

^bPFS (IRC ile tümör değerlendirmeye dayalı): Anlamlılık eşiği 0,0001’e ayarlanmıştır. ^c IRC ile tüm objektif yanıt oranı

Toplam Sağkalım (OS) ve Progresyonsuz Sağkalım (PFS) için analizler, katmanlama faktörleri ile gerçekleştirilmiştir. Önceden bevasizumab tedavisi alan hastalarda, önceden bevasizumaba maruz kalmayanlara kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi etkisinde heterojenlik belirtisi olmaksızın (anlamlı olmayan etkileşim testi) OS üzerine sayısal olarak daha düşük tedavi etkisi bildirilmiştir.

Önceden bevasizumab maruziyeti olan hastalarda elde edilen sonuçlar Tablo T de özetlenmiştir.

Tablo 3 - Önceden bevasizumab maruziyeti ile OS ve PFS ^a - ITT popülasyonu

OS ve PFS için ECOG PS ile de analizler yürütülmüştür. Toplam sağkalımın risk oranı (%95 CI) ECOG performans durumu 0 için 0,77 (0,64 ila 0,93) ve ECOG performans durumu 1 için 0,87 (0,71 ila 1,06) olmuştur. Progresyonsuz sağkalımın tehlike oranı (%95 CI) ECOG performans durumu 0 için 0,76 (0,63 ila 0,91) ve ECOG performans durumu 1 için 0,75 (0,61 ila 0,92) olmuştur.

Önceden bevasizumab tedavisi alan veya almayan hastalarda, adjuvan tedavi sırasında veya tedavinin 6 ayı içinde ilerleme gösteren hastalar hariç, post-hoc analizleri Tablo 3’te özetlenmiştir.

Tablo 4 - Adjuvan hastalar hariç post-hoc analizleri^{a b}

Toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için; yaş (<65; >65), cinsiyet, yalnızca karaciğer metastazı varlığı, önceden görülen hipertansiyon ve etkilenen organ sayısı gibi faktörlere göre yapılmış olan diğer alt grup analizleri, plasebo/FOLFIRI rejimine göre ZALTRAP/FOLFIRI rejimi lehinde bir tedavi etkisi ortaya koymuştur.

Toplam sağkalım alt grup analizlerinde, ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi alan <65 ve >65 yaş hastalarda tüm popülasyonla tutarlı bir fayda gözlemlenmiştir.

Pediatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektum adenokarsinomunda pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde ZALTRAP ile çalışma yürütülmesi zorunluluğuna muafiyet getirmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Aşağıda tanımlanan farmakokinetik özellikler büyük oranda, çeşitli tiplerde ilerlemiş maligniteye sahip 1507 hastadan alınan verilerle yapılmış bir popülasyon farmakokinetiği analizinden alınmıştır.

Emilim

Klinik öncesi tümör modellerinde, biyolojik olarak aktif aflibersept dozları, VEGF-bağlı afliberseptten fazla dolaşıma giren serbest aflibersept konsantrasyonlarını oluşturmak için gerekli dozlarla ilişkili bulunmuştur. VEGF-bağlı afliberseptinin dolaşımdaki konsantrasyonları, en uygun VEGF bağlanana kadar, aflibersept dozu ile birlikte artar. Aflibersept dozunda ilave artışlar, dolaşımdaki serbest aflibersept konsantrasyonlarında dozla ilişkili artışlara yol açmıştır, ancak VEGF-bağlı aflibersept konsantrasyonunda yalnızca çok küçük ilave artışlar olmuştur.

Hastalarda ZALTRAP, VEGF-bağlı afliberseptle karşılaştırıldığında dolaşımdakiserbest afliberseptte fazlalık olan, iki haftada bir intravenöz 4 mg/kg dozunda uygulanır.

Önerilen iki haftada bir 4 mg/kg’lık doz rejiminde, serbest aflibersept konsantrasyonu temelde birikim olmaksızın, ikinci tedavi siklusunda kararlı durum düzeylerine yakın bulunmuştur (ilk uygulamaya kıyasla kararlı durumda birikim oranı 1,2’dir).

Dağılım

Kararlı durumda serbest afliberseptin dağılım hacmi yaklaşık 8 litredir.

Biyotransformasvon

Bir protein olduğundan aflibersept ile metabolizma çalışmaları yürütülmemi ştir. Afliberseptin küçük peptitlere ve bireysel amino asitlere bozunması beklenir.

Eliminasvon

Serbest aflibersept esas olarak stabil, inaktif bir kompleks oluşturmak için endojen VEGF’ye bağlanarak atılır. Diğer büyük proteinlerde olduğu gibi, hem serbest hem de bağlı afliberseptin proteolitik katabolizma gibi diğer biyolojik mekanizmalarla daha yavaş bir şekilde atılması beklenmektedir.

2 mg/kg’dan daha yüksek dozlarda, serbest aflibersept klerensi 6 günlük terminal yarılanma ömrü ile yaklaşık 1,0 L/gün’dür.

Yüksek molekül ağırlıklı proteinler böbrekler yoluyla atılmaz, bu nedenle afliberseptin böbrekler yoluyla eliminasyonunun minimum olması beklenir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Hedef aracılı ilaç dispozisyonu ile tutarlı olarak, serbest aflibersept 2 mg/kg’ın altındaki dozlarda, muhtemelen afliberseptin endojen VEGF’ye yüksek afıniteli bağlanmasına bağlı olarak, daha hızlı bir klerens (doğrusal olmayan) sergiler. 2 ila 9 mg/kg doz aralığında gözlemlenen doğrusal klerens, muhtemelen protein katabolizması gibi doyurulabilir olmayan biyolojik mekanizmalar yoluyla gerçekleşmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Serbest afliberseptin farmakokinetiği üzerinde yaşın etkisi bulunmamaktadır.

Irk

Popülasyon analizinde ırk etkisi tanımlanmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlara göre erkeklerde % 15,5 daha yüksek klerens ve %20,6 daha yüksek dağılım hacmi ile serbest afliberseptin klerens ve hacminin bireyler arası değişkenliğinin açıklanmasında cinsiyet en önemli eş değişkendir. Bu farklılıklar kilo bazlı dozlamaya bağlı maruziyeti etkilemez ve cinsiyete dayalı doz modifikasyonu gerektirmez.

Ağırlık

Ağırlığın serbest afliberseptin klerensi ve dağılım hacmi üzerinde, >100 kg üzerindeki hastalarda aflibersept maruziyetinde %29 artış ile sonuçlanan bir etkisi olmuştur.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi çalışma bulunmamaktadır. Çeşitli tiplerde ilerlemiş malignitesi olan, kemoterapili veya kemoterapisiz, ZALTRAP alan 1507 hastadan alınan verilerle yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, hafif karaciğer yetmezliği olan 63 hasta (total bilirubin >1-1.5 x ULN (normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan 5 hasta (total bilirubin >1,5-3 x ULN (normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) ZALTRAP ile tedavi edilmiştir. Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan bu hastalarda, aflibersept klerensi üzerinde bir etki görülmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için (total bilirubin >3 x ULN (normalin üst limiti) ve herhangi bir AST) veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi çalışma bulunmamaktadır. Çeşitli tiplerde ilerlemiş malignitesi olan, kemoterapili veya kemoterapisiz, ZALTRAP alan 1507 hastadan alınan verilerle bir popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Bu popülasyon; hafif böbrek yetmezliği olan 549 hasta (CL_Cr 50-80 ml/dakika), orta dereceli böbrek yetmezliği olan 96 hasta (CL_Cr 30-50 ml/dakika) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan 5 hastayı (CL_Cr <30 ml/dakika) içermektedir. Bu popülasyon farmakokinetiği analizi, 4 mg/kg ZALTRAP dozunda, çalışılan tüm popülasyonla karşılaştırıldığında, orta dereceli ve hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, serbest afliberseptin klerensinde veya sistemik maruziyette (EAA) klinik olarak anlamlı farklılıklar ortaya koymamıştır. Mevcut verilerin çok sınırlı olması nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için bir sonuca varılamamaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan az sayıdaki hastada ilaç maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki ile benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloiisi ve farmakolojisi

Sinomolgus maymunlarına 6 aya kadar haftada bir/iki haftada bir intravenöz aflibersept uygulaması; kemik (büyüme plağı ve aksiyel ve apendiküler iskelet üzerindeki etkiler), burun boşluğu, böbrek, yumurtalık ve böbreküstü bezinde değişimlere yol açmıştır. Aflibersept ile ilişkili bulguların çoğu, terapötik dozlardaki hastalarınkine yakın plazma maruziyetlerine uygun olarak test edilen en düşük dozda belirtilmiştir. Aflibersept ile oluşan etkilerin çoğu, iskelet ve burun boşluğu bulgulan hariç olmak üzere, 5 aylık ilaçsız dönemden sonra tersine çevrilebilir olmuştur. Bulgulann çoğunun, afliberseptin farmakolojik etkinliği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Aflibersept uygulaması, tavşanlarda yara iyileşmesinde gecikme ile sonuçlanmıştır. Tam kalınlıklı eksizyonel ve insizyonel cilt yarası modellerinde aflibersept uygulaması; fıbröz yanıtı, neovaskülarizasyonu, epidermal hiperplazi/re-epitelizasyonu ve gerilme dayanımını düşürmüştür. Aflibersept, normotansif kemirgenlerde kan basıncını yükseltmiştir.

Karsinoienez ve mutaienez

Afliberseptin karsinojenitesi ve mutajenitesini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır. Fertilite bozukluğu

Hayvanlarda afliberseptin fertilite üzerine etkisini değerlendiren spesifik çalışmalar bulunmamaktadır.

Ancak yürütülen bir tekrarlı doz çalışmasından elde edilen sonuçlar, afliberseptin üreme fonksiyonu ve fertiliteyi etkileme potansiyeline sahip olduğunu ileri sürmektedir. Cinsel olgunluğa erişmiş dişi sinomolgus maymunlarında, över fonksiyonu ve foliküler gelişimin inhibisyonu kanıtlanmıştır. Bu hayvanlar ayrıca normal menstrüel sikluslarım da kaybetmişlerdir. Cinsel olgunluğa erişmiş erkek sinomolgus maymunlarında, sperm motilitesinde azalma ve spermatozoa morfolojik anormali insidansında artış gözlenmiştir. Bu etkilerle ilişkili olarak hastalar için maruziyet sınırı bulunmamıştır. Bu etkiler son enjeksiyondan sonraki 8-18 hafta içinde tamamen geri dönmüştür.

Üreme ve gelişimsel toksikoloii

Hamile tavşanlara organogenez periyodu sırasında (gebeliğin 6 ila 18. günlerinde) her 3 günde bir intravenöz olarak, her iki haftada bir insanlara uygulanan doz olan 4 mg/kg’ın yaklaşık 1 ila 15 katı dozlarda uygulandığında, afliberseptin embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gözlemlenen etkiler; maternal vücut ağırlığında düşüş, fetal rezorpsiyon sayısında artış ve eksternal, viseral ve iskeletle ilgili fetal malformasyon insidansında artıştır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.