5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim yolu ve metabolizma ürünleri ATC Kodu: A16AX06

Tip 1 Gaucher hastalığı

Gaucher hastalığı, glikozilseramidlerin yıkılamaması nedeniyle bu materyalin lizozomlarda depolanması ve yaygın patolojiye neden olmasıyla sonuçlanan, kalıtsal metabolik bir bozukluktur. Miglustat, çoğu glikolipidin sentezinin ilk aşamasından sorumlu enzim olan glikozilseramid sentaz inhibitörüdür. Miglustat, in vitro olarak glikozilseramid sentazı 20–37 µM IC oranında inhibe eder. Ayrıca, bir non-lizozomal glikozilseramidaz üzerindeki inhibe edici etkisi deneysel olarak in vitro gösterilmiştir. Glikozilseramid sentaz üzerindeki inhibe edici etkisi, Gaucher hastalığında substrat azaltıcı tedavi için sunulan gerekçeyi oluşturur.

ZAVESCA® için yapılan pivot araştırmada, ERT alamayan ya da almak istemeyen hastalar yer almıştır. ERT almama nedenleri arasında intravenöz infüzyon yükü ve damara erişmede yaşanan güçlükler yer almaktadır. Hafif ila orta şiddette tip 1 Gaucher hastalığına sahip 28 hasta, bu 12 aylık karşılaştırmasız çalışmaya katılmış ve 22 hasta çalışmayı tamamlamıştır. 12. ayda karaciğer organ hacminde ortalama %12,1'lik bir

azalma ve dalak hacminde de ortalama %19,0'lık bir azalma görülmüştür. Hemoglobin konsantrasyonlarında ortalama 0,26 g/dL'lik bir artış, trombosit sayımında ise ortalama 8,29 x 109/L'lik bir artış kaydedilmiştir. Sonrasında 18 hasta isteğe bağlı bir uzatılmış tedavi protokolü çerçevesinde ZAVESCA® almaya devam etmiştir. 24. ve 36. aylarda 13 hastadaki klinik faydalar değerlendirilmiştir. 3 yıllık sürekli ZAVESCA® tedavisinin ardından, karaciğer ve dalak organ hacimlerindeki ortalama azalma sırasıyla %17,5 ve %29,6 olmuştur. Trombosit sayımında ortalama 22,2 x 109/L'lik bir artış, hemoglobin konsantrasyonunda ise ortalama 0,95 g/dL'lik bir artış kaydedilmiştir.

İkinci bir açık, kontrollü çalışmada, en az 2 yıl ERT tedavisi görmüş 36 hasta üç ayrı tedavi grubuna randomize edilmiştir: İmigluseraz ile devam; İmigluseraz ile kombine olarak ZAVESCA® ve ZAVESCA®'ya geçiş. Bu çalışma, 6 aylık bir randomize karşılaştırma periyodunda gerçekleştirilmiş ve tüm hastalar 18 aylık ek çalışma periyodu boyunca ZAVESCA® monoterapisi almışlardır. ZAVESCA®'ya geçiş yapan hastalarda, ilk 6 ay boyunca karaciğer ve dalak organ hacimlerinde ve hemoglobin seviyelerinde bir değişiklik olmamıştır. Bazı hastalarda, ZAVESCA® monoterapisinin tüm hastalarda hastalığı aynı düzeyde konrol edemeyeceğini gösteren trombosit sayımı düşüşleri ve kitotriosidaz aktivitesi artışları görülmüştür. 29 hasta ek periyoda katılarak çalışmaya devam etmiştir. 6. ay ölçümleriyle karşılaştırıldığında, ZAVESCA® monoterapisi için hastalık kontrolü 18 ve 24 ay sonunda değişmemiştir (sırasıyla 20 ve 6 hasta). ZAVESCA® monoterapisine geçişin ardından hiçbir hastada tip 1 Gaucher hastalığında hızlı bir kötüye gidiş görülmemiştir.

Yukarıdaki iki çalışmada, günlük 300 mg ZAVESCA® dozu üçe bölünerek uygulanmıştır. 18 hastayla yapılan ek bir monoterapi çalışmasında toplam 150 mg'lık bir günlük doz kullanılmış ve elde edilen sonuçlar toplam 300 mg'lık günlük doza kıyasla daha düşük etkililik sağlandığını göstermiştir.

Açık etiketli, karşılaştırmasız, 2 yıllık bir çalışmaya en az 3 yıl ERT almış olan ve en az iki yıldır stabil olan 42 tip 1 Gaucher hastası kaydedilmiştir. Hastalar, günde üç kere 100 mg miglustat monoterapisine geçmiştir. Karaciğer hacmi (primer etkinlik parametresi), başlangıçtan tedavinin sonuna kadar değişmemiştir. Altı hasta, çalışmada belirtildiği gibi hastalıklarında görülen potansiyel kötüleşme nedeniyle miglustat tedavisini erken bırakmıştır. On üç hasta tedaviyi advers olaylar nedeniyle erken bırakmıştır. Çalışmanın başlangıcı ve sonu arasında ortalama hemoglobin [–0,95 g/dL (%95 Cl: –1,38, –0,53)] ve

trombosit sayımlarında [-44,1 × 109/L (%95 Cl: –57,6, –30,7)] küçük düşüşler gözlenmiştir. Yirmi bir hasta, 24 aylık miglustat tedavisini tamamlamıştır. Bunlar arasında başlangıçta karaciğer ve dalak hacmi, hemoglobin seviyesi ve trombosit sayısı belirlenen tedavi hedefleri dahilinde olan 18 hastadan 16'sı, 24 ay sonunda tüm bu değerler bakımından tedavi hedefleri dahilinde kalmıştır.

Tip 1 Gaucher hastalığının kemikler üzerindeki etkileri, iki yıla kadar günde üç kere 100 mg miglustat ile tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan 3 açık etiketli klinik çalışmada değerlendirilmiştir (n = 72). Kontrolsüz verilerin toplu analizinde, bel omuru ve femur boynundan uzunlamasına kemik yoğunluğu ölçümleri yapılan 27 (%57) ve 28 (%65) hastada kemik mineral yoğunluğu Z-skorları başlangıca kıyasla 0,1 birimden daha fazla artmıştır. Tedavi süresince kemik krizi, avasküler nekroz ya da kırık olayları görülmemiştir.

Niemann-Pick tip C hastalığı

Niemann-Pick tip C hastalığı, hücre içi lipid trafiğinde görülen bozulmayla karakterize, çok nadir görülen, sürekli ilerleyen ve sonuç olarak fatal (ölümcül) hale gelen nörodejeneratif bir bozukluktur. Nörolojik göstergelerin, nöron ve gliyal hücrelerdeki anormal glikosfingolipid akümülasyonuna ikincil geliştiği düşünülmektedir.

ZAVESCA®'nın Niemann-Pick tip C hastalığındaki güvenliliğini ve etkililiğini destekleyen veriler, prospektif, açık etiketli bir klinik araştırmadan ve retrospektif bir analizden elde edilmiştir. 12 aylık kontrollü süre ve sonrasındaki ek tedavi süresiyle toplam ortalama 3.9 yıl süren ve 5.6 yıla kadar uzayan klinik araştırmaya 29 yetişkin ve ergen hasta dahil edilmiştir. Buna ek olarak, toplam ortalama 3.1 yıl süren ve 4.4 yıla kadar uzayan kontrolsüz bir alt çalışmaya 12 pediyatrik hasta katılmıştır. Araştırmaya katılan 41 hastadan 14'ü, üç yılı aşkın bir süre ZAVESCA® ile tedavi edilmiştir. Retrospektif analiz ise klinik araştırmaya dahil olmadan, ortalama 1.5 yıl süreyle ZAVESCA® tedavisi gören 66 hastanın vakalarını içermektedir. Her iki veri seti de 1 ila 43 yaş arasındaki pediyatrik, ergen ve yetişkin hastaları içerir. Yetişkin hastalar için genel olarak kullanılan ZAVESCA® dozu, günde üç kere 200 mg'dır; pediyatrik hastalarda ise doz, vücut yüzey alanına göre hesaplanmıştır.

Elde edilen veriler, ZAVESCA®'nın Niemann-Pick tip C hastalığıyla klinik olarak

bağlantılı nörolojik semptomların ilerlemesini yavaşlatabildiğini göstermektedir.

Niemann-Pick tip C hastalarındaki nörolojik bulguların ZAVESCA® ile tedavisinden elde edilen faydalar, düzenli olarak, örneğin 6 ayda bir değerlendirilmelidir; tedavinin devamı konusundaki karar ise en az 1 yıllık ZAVESCA® tedavisinden sonra tekrar ele alınmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Miglustatın farmakokinetik parametreleri sağlıklı denekler ile az sayıda tip 1 Gaucher hastası, Fabry hastası, HIV ile enfekte olmuş hasta ve yetişkin, ergen ve çocuk Niemann-Pick tip C hastası ya da tip 3 Gaucher hastası üzerinde değerlendirilmiştir.

Emilim:

Miglustat sağlıklı deneklerde hızla emilmektedir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına doz alımından yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır. Kesin biyoyararlanımı tayin edilmemiştir. Eşzamanlı gıda alımı emilim hızını düşürür (C %36 oranında azalmış, t ise 2 saat ertelenmiştir), ancak bunun miglustatın emilim miktarı üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi yoktur (EAA %14 oranında azalmıştır).

Dağılım:

Miglustatın görünen dağılım hacmi 83 litredir.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı deneklere tek dozluk 100 mg 14C-miglustat uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin %83'ü idrarla, %12'si ise feçesle atılmıştır. İdrar ve feçes içinde çeşitli metabolitler tespit edilmiştir. İdrar içinde en çok görülen metabolit, dozun %5'ine denk

gelen miglustat glukuroniddir. Plazma içinde radyoaktivitenin terminal yarılanma ömrü

150 saattir ve bu durum çok uzun yarılanma süresine sahip bir ya da daha fazla metabolitin varlığına işaret eder. Bu durumdan sorumlu metabolit tanımlanmamıştır, ancak kararlı durumdayken birikebilir ve miglustat konsantrasyonunu aşan konsantrasyonlara ulaşabilir.

Eliminasyon:

Miglustat, plazma proteinlerine bağlanmaz. Miglustat temel olarak böbrek yoluyla atılır; değişmemiş ilacın üriner yoldan geri dönüşü dozun %70-80'ine denk gelir. Görünen oral klerens (CL/F) 230 ± 39 mL/dak'dır. Ortalama yarılanma ömrü 6–7 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Miglustatın kinetik özellikleri doz ile doğru orantılıdır ve zamana bağlı değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Miglustatın farmakokinetiği, sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, yetişkin tip 1 Gaucher hastaları ve Niemann-Pick tip C hastaları için benzerdir. 3 – 15 yaş arası pediyatrik tip 3 Gaucher hastaları ve 5 – 16 yaş arası Niemann-Pick tip C hastalarından farmakokinetik veriler elde edilmiştir. Çocuklar için vücut yüzeyine göre ayarlanmış günde üç kere 200 mg dozu tip 1 Gaucher hastaları için günde üç kere 100 mg uygulamasının ardından elde edilenin yaklaşık iki katı olan C ve EAA değerleriyle sonuçlanmıştır. Bu durum miglustatın doza göre doğrusal farmakokinetiğiyle tutarlıdır. Kararlı durumda, 6 tip-3 Gaucher hastasının serebrospinal sıvılarındaki miglustat konsantrasyonu, plazma içindekine kıyasla %31,4 – 67,2 oranındadır.

Fabry hastalığından ve böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, CL/F'nin azalan böbrek işleviyle birlikte azaldığını göstermiştir. Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan deneklerin sayısı çok düşük olsa da, elde edilen veriler hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliğinde sırasıyla yaklaşık %40 ve %60 oranında CL/F düşüşü olduğunu göstermektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği ile ilgili veriler, kreatinin klerensi 18 – 29 mL/dakika aralığında olan iki hastayla sınırlıdır ve bu aralığın altındaki klerens değerleri için fikir veremez. Bu veriler, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda en az %70 oranında CL/F düşüşü olduğunu göstermektedir.

Eldeki veriler göz önüne alındığında, miglustatın farmakokinetik parametreleriyle demografik değişkenler (yaş, VKİ (BMI), cinsiyet ya da ırk) arasında dikkate değer herhangi bir ilişki ya da eğilim görülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ve yaşlılar (> 70 yaş) için farmakokinetik veri

mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tüm türlerde ortak olarak görülen ana etkiler, kilo kaybı ve ishaldir. Yüksek dozlarda ise gastrointestinal mukozada hasar (erozyon ve ülserasyon) görülmüştür. Klinik maruziyete benzer ya da biraz üstünde maruziyet seviyelerinde hayvanlarda görülen diğer etkiler: Test edilen tüm türlerde lenfoid organlarda değişiklikler, sıçanlarda transaminaz

değişiklikleri, tiroit ve pankreasta vakuolasyon, katarakt, nöropati ve miyokard değişiklikleridir. Bu bulguların debilitasyona ikincil geliştiği düşünülmektedir.

Erkek ve dişi Sprague-Dawley sıçanlarına 2 yıl süreyle 30, 60 ve 180 mg/kg/gün doz seviyelerinde oral gavaj yöntemiyle yapılan miglustat uygulaması, erkek sıçanlarda tüm doz seviyelerinde testiküler interstisyel hücre (Leydig hücre) hiperplazisi ve adenom insidanslarında artışla sonuçlanmıştır. En düşük dozdaki sistemik maruziyet, insanlarda önerilen dozda gözlenenin altında ya da onunla eşit seviyededir (EAA baz alınarak). Hiçbir Etkinin Gözlenmediği Doz (No Observed Effect Level - NOEL) belirlenmemiştir ve etki doza bağlı değildir. Erkek ya da dişi sıçanlarda başka hiçbir organda ilaçla bağlantılı bir tümör insidansı artışı yoktur. Yapılan mekanistik çalışmalar, insanlarla düşük oranda ilişkili olduğu kabul edilen, sıçanlara özgü bir mekanizmayı ortaya koymuştur.

Erkek ve dişi CD1 sıçanlarına 2 yıl süreyle 210, 420 ve 840/500 mg/kg/gün doz seviyelerinde (altı ay sonunda doz azaltımıyla) oral gavaj yöntemiyle yapılan miglustat uygulaması, her iki cinsiyette de kalın bağırsakta enflamatuar ve hiperplastik lezyon insidanslarında artışla sonuçlanmıştır. mg/kg/gün değerleri göz önüne alındığında ve feçes atımındaki farklılıklar değerlendirilerek düzeltmeler yapıldığında; dozlar önerilen en yüksek insan dozunun (günde üç kere 200 mg) 8, 16 ve 33/19 katına karşılık gelmektedir. Yüksek doz grubunda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla olmakla birlikte, tüm dozlarda nadiren kalın bağırsak karsinomaları görülmüştür. Bu bulguların insanlar için de geçerli olabileceği olasılığı ihmal edilemez. Başka hiçbir organda ilaçla bağlantılı bir tümör insidansı artışı yoktur.

Miglustat, standart genotoksisite testlerinde mutajenik ya da klastojenik bir etki

potansiyeli göstermemiştir.

Sıçanlarda yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmaları, seminifer tübül bozulması ve atrofi göstermiştir. Diğer çalışmalar, sperm parametrelerinde (sperm konsantrasyonu, motilite ve morfoloji) gözlemlenen fertilite azalmasıyla tutarlı değişiklikler olduğunu göstermiştir. Bu etkiler hastalardakilere benzer vücut yüzey alanı için ayarlanmış doz seviyelerinde meydana gelmiş, ancak geri dönüşümlü olarak görülmüştür. Miglustat, sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo/fetal sağkalımı azaltmıştır. Tavşanlarda uzun süreli doğum bildirilmiştir, implantasyon sonrası kayıplar artmıştır ve vasküler anomalilerde insidans artışı görülmüştür. Bu etkiler kısmen maternal toksisiteyle ilişkili olabilir.

1 yıllık bir çalışmada, dişi sıçanlarda laktasyonda değişiklikler gözlemlenmiştir. Bu etkinin mekanizması bilinmemektedir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.