ZAVESCA 100 mg 84 kapsül Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZAVESCA®, yetişkinlerde hafif ve orta şiddette tip 1 Gaucher hastalığının oral tedavisinde endikedir. ZAVESCA®, sadece enzim replasman tedavisinin uygun olmadığı hastaların tedavisinde kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, duruma göre Gaucher hastalığı ya da Niemann-Pick tip C hastalığı konusunda deneyimli uzman hekim tarafından yönlendirilmelidir.

Tip 1 Gaucher hastalığında dozaj

Tip 1 Gaucher hastası yetişkinler için önerilen başlangıç dozu günde üç kere 100 mg’dır.

Bazı hastalarda ishal nedeniyle geçici olarak günde bir ya da iki kez 100 mg şeklinde doz azaltımı gerekli olabilir.

18 yaşından küçük tip 1 Gaucher hastalarında ZAVESCA® kullanımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Bu nedenle tip 1 Gaucher hastalığına sahip çocuklarda ve ergenlerde ZAVESCA® kullanımı önerilmez.

Niemann-Pick tip C hastalığında dozaj

Niemann-Pick tip C hastası yetişkinler ve ergenler için önerilen tedavi dozu günde üç kere 200 mg’dır.

12 yaşından küçük hastalar için dozaj, aşağıda gösterildiği şekilde vücut alanı temel alınarak ayarlanmalıdır.

Bazı hastalarda ishal nedeniyle geçici doz azaltımı gerekli olabilir.

Hastanın ZAVESCA® ile tedaviden sağladığı fayda düzenli olarak değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

ZAVESCA®, besinlerle birlikte ya da tek başına alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik veriler, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda miglustata sistemik maruziyet artışına işaret etmektedir. Vücut alanına göre düzeltilmiş kreatinin klerensi 50-70 ml/dak/1,73 m olan hastalarda, tip 1 Gaucher hastalığında ilaç uygulaması günde iki kere 100 mg olarak, Niemann-Pick tip C hastalığında ise günde iki kere 200 mg olarak (12 yaş altındaki hastalar için vücut alanına göre ayarlama yapılmalıdır2) başlatılmalıdır. Vücut alanına göre düzeltilmiş kreatinin klerensi 30-50 ml/dak/1,73 m olan hastalarda, tip 1 Gaucher hastalığında ilaç uygulaması günde bir kere 100 mg olarak, Niemann-Pick tip C hastalığında ise günde iki kere 100 mg olarak (12 yaş altındaki hastalar için vücut alanına göre ayarlama yapılmalıdır) başlatılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1,73 m ) kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZAVESCA® kullanımı değerlendirilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:

4 yaşından küçük Niemann-Pick tip C hastalarında ZAVESCA® kullanımıyla ilgili deneyim sınırlı düzeydedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiç tedavi görmemiş tip 1 Gaucher hastalarında Enzim Replasman Tedavisi (ERT) ile doğrudan bir karşılaştırma yapılmamış olsa da, ZAVESCA®’nın etkililik ya da güvenlilik yönünden ERT’ye kıyasla bir avantajının olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur. Tip 1 Gaucher hastalığı için tedaviye ihtiyacı olan hastalarda standart tedavi ERT’dir (Bkz. Bölüm 5.1). Ciddi Gaucher hastalığı bulunan hastalarda ZAVESCA®’nın etkililiği ve güvenliliği özel olarak değerlendirilmemiştir.

Tip 1 Gaucher hastalığı için yapılan klinik araştırmalarda hastaların yaklaşık %38’inde, Niemann-Pick tip C hastalığı için yapılan klinik araştırmalarda ise hastaların yaklaşık %58’inde tedavi sırasında tremor bildirilmiştir. Tip 1 Gaucher hastalığında bu tremorlar ellerde görülen artmış fizyolojik tremor olarak tanımlanmıştır. Tremor genellikle ilk ay içinde başlamış ve vakaların çoğunda tedavi sırasında 1 ila 3 ay içinde kaybolmuştur. Doz azaltımı genellikle birkaç gün içinde tremoru iyileştirebilir, ancak bazen tedaviye son verilmesi gerekli olabilir.

Tip 1 Gaucher hastalarında görülen yüksek B12 vitamini eksikliği prevalansı nedeniyle B12 vitamini seviyesinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.

B12 vitamini eksikliği ve monoklonal gammopati gibi eşzamanlı olguların varlığında ya da yokluğunda ZAVESCA® ile tedavi edilen hastalarda periferal nöropati vakaları bildirilmiştir. Periferal nöropatinin tip 1 Gaucher hastalarında genel popülasyona kıyasla daha yaygın olduğu görülmektedir. Tüm hastalar tedavi başlangıcında ve sonrasında tekrar nörolojik değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Uyuşma ve karıncalanma gibi semptomlar gelişen hastalarda dikkatli bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.

Hastaların %80’inden fazlasında, tedavinin başlangıcında ya da tedavi süresince aralıklı olarak, çoğunlukla ishal şeklinde görülen gastrointestinal olaylar gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durumun mekanizması muhtemelen disakkaridazların gastrointestinal kanalda inhibisyonudur. Vakaların çoğunluğu hafif şiddettedir ve tedavi sırasında kendiliğinden iyileşmeleri beklenir. Klinik uygulamalarda ishalin diyet değişikliklerine (laktoz ve diğer karbonhidrat alımının azaltılması), ZAVESCA®’nın öğünlerden farklı bir zamanda alınmasına ve/veya loperamid gibi ishal önleyici tıbbi ürünlere yanıt verdiği gözlemlenmiştir. Bazı hastalarda geçici doz azaltımı gerekli olabilir. Bu müdahalelere yanıt vermeyen, kronik ishalden ya da diğer persistan gastrointestinal yakınmalardan muzdarip olan hastaların klinik pratiğe göre değerlendirilmesi gerekir. ZAVESCA®, inflamatuvar bağırsak hastalığı da dahil olmak üzere ciddi gastrointestinal hastalık hikayesi bulunan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Erkek hastalar ZAVESCA® alırken güvenilir kontraseptif yöntemlerin kullanımına devam etmelidir. Sıçanlarda yapılan çalışmalar miglustatın spermatojenezi ve sperm parametrelerini olumsuz yönde etkilediğini ve fertiliteyi azalttığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Daha ayrıntılı bilgiler elde edilinceye kadar, çocuk sahibi olmaya karar veren erkek hastaların ZAVESCA® kullanmaya ara vermesi ve 3 ay daha güvenilir kontraseptifleri kullanmaya devam etmesi gerekir.

Deneyimin sınırlı olması nedeniyle, ZAVESCA® böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek işlevleri ve miglustat klerensi arasında yakın bir ilişki vardır ve miglustat maruziyeti ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda önemli ölçüde artmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Mevcut durumda, bu hastalar için doz önerisi yapılmasını sağlayacak sınırlı klinik deneyim söz konusudur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1,73 m2) ZAVESCA® kullanımı önerilmez. Niemann-Pick tip C hastalığı

Niemann-Pick tip C hastalarındaki nörolojik bulgular için ZAVESCA® ile tedaviden elde edilen faydalar düzenli olarak, örneğin 6 ayda bir değerlendirilmelidir; tedavinin devamı konusundaki karar ise en az 1 yıllık ZAVESCA® tedavisinden sonra tekrar ele alınmalıdır.

Bazı pediyatrik Niemann-Pick tip C hastalarında miglustat tedavisinin erken aşamalarında büyüme geriliği bildirilmiştir. Bu vakalarda başlangıçtaki kilo alma eksikliğine boy uzaması eksikliği de eşlik etmiş ya da bu ikinci durum ilkini takip etmiştir. Pediyatrik ve adolesan hastalarda ZAVESCA® tedavisi sırasında büyüme takip edilmeli ve tedavinin devamı için risk/fayda dengesi bireysel bazda yeniden değerlendirilmelidir.

ZAVESCA® ile tedavi edilen bazı Niemann-Pick tip C hastalarında, trombosit sayımında kanamayla ilişkili olmayan ufak düşüşler gözlemlenmiştir. Klinik araştırmaya dahil edilen hastaların %40-50’si tedavi başlangıcında normal seviyenin alt limitinin altında trombosit sayımına sahipti. Bu hastalarda trombosit sayımlarının izlenmesi önerilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eldeki sınırlı veriler, tip 1 Gaucher hastalarında eşzamanlı olarak ZAVESCA® ve imigluserazın (Cerezyme) birlikte kullanılmasının miglustat maruziyetini azalttığını göstermiştir (küçük çaplı bir paralel grup çalışmasında Cmax’da yaklaşık %22 düşüş ve EAA’da (AUC) %14 düşüş gözlemlenmiştir). Bu çalışma aynı zamanda ZAVESCA®’nın imigluseraz farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını ya da sınırlı etkisi olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’dir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda miglustat kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, distosi (güç doğum) de dahil olmak üzere üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İnsanlar için potansiyel risk durumu bilinmemektedir. Miglustat plasentaya geçtiği için gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar korunma yöntemlerini kullanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Miglustatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZAVESCA® emzirme süresince kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Farklı endikasyonlar için yapılan klinik araştırmalarda 206 hasta ZAVESCA® ile tedavi edilmiş ve ortalama 2,2 yıl süreyle günde üç kere 50-200 mg dozda ZAVESCA® verilmiştir. Bu hastaların 90’ı tip 1 Gaucher hastası, 40’ı ise Niemann-Pick tip C hastasıdır. Advers reaksiyonlar genellikle hafif ve orta şiddettedir ve endikasyonlar ve test edilen dozlarda benzer sıklıklara sahiptir. En yaygın advers reaksiyonlar, ishal, diğer abdominal şikayetler gastrointestinal reaksiyonlar ve kilo kaybıdır.

Tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar olarak tanımlanan, araştırmacı tarafından tedaviyle ilişkili olduğu bildirilen ve hastaların yüzde 1’inden fazlasında görülen advers ilaç reaksiyonları, aşağıdaki tabloda vücut sistemine ve sıklığına göre listelenmiştir (çok yaygın: > 1/10, yaygın: > 1/100 < 1/10). Her sıklık grubundaki advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Trombositopeni

Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Anoreksi, iştahta azalma

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk, cinsel istekte azalma

Sinir Sistemi Bozuklukları

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Periferal nöropati, baş ağrısı,

parestezi, baş dönmesi, ataksi, hipoestezi

Gastrointestinal Bozukluklar

Çok yaygın: İshal, şişkinlik, karın ağrısı

Yaygın: Bulantı, kusma, karında

şişkinlik/rahatsızlık, kabızlık, sindirim güçlüğü

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Yaygın: Kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, halsizlik

Araştırmalar

Yaygın: Sinir iletimi çalışmalarında

anormallik

Hastaların yaklaşık %60’ında kilo kaybı gözlenmiştir. Görülen en büyük etki, 12. ayda, ortalama olarak vücut ağırlığının %6-7’sinin kaybedilmesi ve sonrasında başlangıç değerine doğru bir kilo artışı eğiliminin görülmesi şeklindedir.

ZAVESCA®; nörolojik semptomlar/işaretler ve trombositopeni gibi altta yatan koşullardan da kaynaklanabilecek belirli olayların advers ilaç reaksiyonu olarak bildirildiği endikasyonlarda çalışılmıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Herhangi bir akut doz aşımı semptomu tanımlanmamıştır. Klinik araştırmalar sırasında HIV pozitif hastalara altı aya kadar varan sürelerde, 3000 mg/gün dozlarına kadar ZAVESCA® uygulanmıştır. Görülen advers etkiler arasında granülositopeni, baş dönmesi ve parestezi yer almaktadır. 800 mg/gün ya da daha yüksek doz alan benzer bir hasta grubunda, lökopeni ve nötropeni de gözlemlenmiştir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.