5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiinfektifler, direkt etkili antiviraller, nükleozit ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: JO5AF05

Etki mekanizması

Lamivudin, test edilmiş tüm hücre dizilerinde ve deneysel olarak enfekte edilmiş hayvanlarda hepatit B virüsüne karşı test edilmiş antiviral bir ajandır.

Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF) türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü hepatositlerde in vitro 17-19 saattir. Lamivudin TF, HBV viral polimeraz için bir substrat olarak etki gösterir.

Lamivudin TF'nin zincire girmesi ve bunu takiben zincir sonlanması ile viral DNA oluşumu

engellenir.

Lamivudin TF, normal hücresel deoksinükleotit metabolizması ile etkileşmez; sadece memeli DNA polimeraz alfa ve betanın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin TF, memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir.

Lamivudin, mitokondriyal yapı ve DNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç etkilerini ölçen testlerde kabul edilebilir bir toksik etki göstermemiştir. Lamivudin, mitokondriyal DNA içeriğini azaltmada son derece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyal DNA'ya devamlı inkorpore olmaz ve mitokondriyal DNA polimeraz gamma üzerinde bir inhibitör etkisi yoktur.

Klinik deneyim

HBeAg pozitif kronik hepatit B ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim Kontrollü çalışmalarda, 1 yıllık lamivudin tedavisi HBV DNA replikasyonunu baskılamış (hastaların %34-57'sinde test tayin sınırlarının altında olmuştur. Abbott Genostics solüsyon hibridizasyon testi, LLOD <1,6 pq/ml), ALT seviyesini düzeltmiş (hastaların %40-72'sinde), HBeAg serokonversiyonunu indüklemiş (konvansiyonel test ile HBeAg kaybı ve HBV DNA kaybı ile HBeAg tespiti, hastaların %16-18'si), histolojiyi iyileştirmiş (hastaların %38- 52'sinin Knodell Histolojik Aktivite İndeksi'nde (HAİ) ≥2 puan azalma görülmüştür) ve fibrozis progresyonu (hastaların %3-17'sinde) ile siroza progresyonu azaltmıştır.

Başlangıçtaki 1 yıllık kontrollü çalışmalarda HBeAg serokonversiyonu meydana gelmeyen

hastalarda lamivudin tedavisinin iki yıl uzatılması, köprü fibrozisinde ek iyileşme ile

sonuçlanmıştır. YMDD mutant HBV olan hastalarının %50'sinde (41/82) ve YMDD mutant HBV olmayan hastaların %71'inde (40/56) karaciğer enflamasyonunda iyileşme görülmüştür. YMDD mutant olmayan hastaların %63'ünde (19/30) ve YMDD mutant olan hastaların

%50'sinde (22/44) köprü fibroziste iyileşme olmuştur. YMDD mutant olmayan hastaların

%5'inde (3/56) ve YMDD mutant olan hastaların %13'ünde (11/82), tedavi öncesine kıyasla, karaciğer enflamasyonunda kötüleşme gerçekleşmiştir. YMDD mutant olan hastaların

%6'sında (4/68) siroza progresyon görülürken mutant olmayan hastalarda siroza progresyon olmamıştır.

Asyalı hastalar üzerinde gerçekleştirilen bir uzatılmış tedavi çalışmasında (NUCB3018), 5 yıllık tedavi süresi sonunda HBeAg serokonversiyon ve ALT normalizasyon oranları sırasıyla

%48 (28/58) ve %47 (15/32) olmuştur. ALT seviyeleri yükselmiş hastalarda HBeAg serokonversiyonu da artmıştır. Tedavi öncesindeki ALT seviyesi >2 x ULN olan hastaların

%77'si (20/26) serokonversiyon göstermiştir. 5 yılın sonunda, hastaların tümünde tespit edilemeyen veya tedavi öncesine kıyasla daha düşük olan HBV DNA seviyeleri görülmüştür.

Çalışma sonuçları ile ilgili ek veriler, YMDD mutant durumuna göre Tablo 2'de belirtilmektedir.

Tablo 3: YMDD durumuna göre 5 yıllık etkililik sonuçları (NUCB3018)

	Hasta oranları, % (sayı)
YMDD mutant HBV durumu	YMDD olan	YMDD olmayan
HBeAg serokonversiyonu
- Tüm hastalar	38 (15/40)	72 (13/18)
- Başlangıç ALT seviyesi ≤1 x ULN	9 (1/11)	33 (2/6)
- Başlangıç ALT seviyesi >2 x ULN	60 (9/15)	100 (11/11)
Tespit edilemeyen HBV DNA
- Başlangıç	5 (2/40)	6 (1/18)
- 260. hafta
negatif	8 (2/25)	0
pozitif < başlangıç	92 (23/25)	100 (4/4)
pozitif > başlangıç	0	0
ALT normalizasyonu
- Başlangıç
normal	28 (11/40)	33 (6/18)
normalin üzerinde	73 (29/40)	67 (12/18)
- 260. hafta
normal	46 (13/28)	50 (2/4)
normalin üzerinde < başlangıç	21 (6/28)	0
normalin üzerinde > başlangıç	32 (9/28)	50 (2/4)

Histolojik değerlendirme için, YMDD durumuna bağlı karşılaştırmalı veriler de mevcuttur, ancak bu veriler üç yıl ile sınırlıdır. YMDD mutant HBV bulunan hastaların %46'sında (18/39) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme, %23'ünde (9/39) ise kötüleşme görülmüştür. Mutant bulunmayan hastaların %74'ünde (20/27) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme,

%7'sinde (2/27) ise kötüleşme ortaya çıkmıştır.

HBeAg serokonversiyonunun ardından, lamivudin tedavisi sonlandırıldıktan sonra serolojik yanıt ve klinik remisyon genellikle uzun süreli olmuştur. Buna karşın, serokonversiyonun ardından relaps meydana gelebilir. Daha önce serokonversiyon görülen ve lamivudin tedavisini sonlandırmış hastalarla yapılan uzun süreli bir takip çalışmasında, katılımcıların

%39'unda geç virolojik relaps meydana gelmiştir. Bu nedenle, HBeAg serokonversiyonunun ardından hastalar serolojik ve klinik yanıtların devam edip etmediğini belirlemek amacıyla periyodik olarak takip edilmelidir. Sürekli bir serolojik yanıtın devam etmediği hastalarda, klinik HBV kontrolünü yeniden sağlamak amacıyla, lamivudin ya da alternatif bir antiviral ajan ile tedavinin tekrarı düşünülmelidir.

Birinci yılda tedavinin sonlandırılmasının ardından 16 haftaya kadar takip edilen hastalarda, plasebo almış olanlarla karşılaştırıldığında, lamivudin kullanan hastalarda daha sık olarak tedavi sonrası ALT yükselmeleri gözlenmiştir. Lamivudin tedavisini 52. haftada sonlandıran hastalarda ve aynı çalışmada tedavi süresi boyunca plasebo almış olan hastalarda, 52 ve 68. haftalar arasındaki tedavi sonrası ALT yükselmelerinin bir karşılaştırması Tablo 4'te gösterilmektedir. Bilirubin düzeylerinde bir artışla ilişkili olarak tedavi sonrasında ALT yükselmeleri bulunan hastaların oranı, lamivudin ya da plasebo alan hastalar arasında düşük ve benzer bulunmuştur.

Tablo 4: Erişkinlerde 2 plasebo kontrollü çalışmada tedavi sonrası ALT yükselmeleri

Anormal Değer	ALT yükselmesi bulunan hastalar/ Gözlem yapılan hastalar*
	Lamivudin	Plasebo
ALT ≥2 x başlangıç değeri	37/137 (%27)	22/116 (%19)
ALT ≥2 x başlangıç değeri	29/137 (%21)	9/116 (%8)
ALT ≥2 x başlangıç değeri ve mutlak ALT >500 IU/l	21/137 (%15)	8/116 (%7)
ALT ≥2 x başlangıç değeri ve bilirubin >2 x ULN ve ≥2 x başlangıç değeri	1/137 (%0,7)	1/116 (%0,9)

*Her bir hasta bir ya da daha fazla kategoride temsil edilebilir.

HBeAg negatif kronik hepatit B olan hastalardaki deneyim

İlk veriler; lamivudinin HBeAg negatif kronik hepatit B olan hastalardaki etkililiğinin, HBeAg pozitif kronik hepatit B olan hastalardaki ile benzer olduğunu, tedavinin birinci yılından sonra hastaların %71'inde HBV DNA'nın tayinin saptama sınırının altında baskılandığını, %67'sinde ALT'nin normale döndüğünü ve %38'inde HAI'da iyileşme olduğunu göstermiştir. Lamivudin tedavisi sonlandırıldığında hastaların çoğunda (%70) viral replikasyon geri gelmiştir. Lamivudin ile tedavi edilmiş HBeAg negatif hastalarla yapılan bir uzatılmış tedavi çalışmasıyla (NUCAB3017) ilgili veriler mevcuttur. Bu çalışmada iki yıl

tedaviden sonra sırasıyla 30/69 (%43) ve 32/68 (%47) hastada ALT normalizasyonu ve saptanamayan HBV DNA ortaya çıkmış ve 18/49 (%37) hastada ise nekroenflamatuar skor iyileşme göstermiştir. Tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında, YMDD mutant HBV'si olmayan hastaların %64'ü (14/22) nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterirken %5'i ise (1/22) kötüleşmiştir. Tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında, mutant bulunan hastaların %15'i (4/26) nekroenflamatuar skorda iyileşme göstermiş, %31'i ise (8/26) kötüleşmiştir. Her iki grupta da siroza progresyon görülmemiştir.

YMDD mutant HBV'nin ortaya çıkış sıklığı ve tedavi yanıtı üzerindeki etkisi

Lamivudin monoterapisi, tedavinin birinci yılından sonra hastaların yaklaşık %24'ünde

YMDD mutant HBV seleksiyonu ile sonuçlanmakta ve beşinci yılın ardından da bu oran

%69'a yükselmektedir. YMDD mutant HBV gelişimi, daha önceki tedavi sırasındaki düzeylere göre HBV DNA düzeylerinin artması ve ALT yükselmeleri, hepatit hastalığının işaret ve semptomlarının ilerlemesi ve/veya hepatik nekroenflamatuar bulguların kötüleşmesiyle kanıtlandığı üzere, bazı hastalarda azalmış tedavi yanıtı ile ilişkilidir. YMDD mutant HBV riski dikkate alındığında, lamivudin tedavisinin idamesi, tedavinin 24. haftasında veya sonrasında tespit edilebilen serum HBV DNA bulunan hastalarda uygun değildir (bkz. Bölüm 4.4).

YMDD mutant HBV'si ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan, lamivudine karşı virolojik ve biyokimyasal yanıtı azalmış kronik hepatit B hastalarıyla (n=95) yapılan bir çift kör çalışmada (NUC20904), devam etmekte olan lamivudin 100 mg tedavisine 52 hafta süreyle günde bir kez dipivoksil 10 mg eklenmesi, lamivudin monoterapisi kullanan hastaların HBV DNA düzeylerindeki 0,3 logkopya/ml medyan artış ile karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeylerinde 4,6 logkopya/ml medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Kombine tedavi gören hastaların %31'inde (14/45) ALT düzeyleri normalleşirken, bu oran sadece lamivudin kullananlarda %6 (3/47) olmuştur. Virolojik ve biyokimyasal yanıtlardaki iyileşmelerin devam ettiği hastalarda, kombine tedavi ile tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar viral baskılanma korunmuştr (NUC20917 takip çalışması).

HBV DNA değişimi ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapılan geriye dönük bir çalışmada, 159 Asyalı HBeAg pozitif hasta lamivudin ile tedavi edilmiş ve yaklaşık 30 aylık bir medyan periyot boyunca takip edilmiştir. Lamivudin tedavisinin 6. ayında (24 hafta) HBV DNA düzeyleri 200 kopya/ml'den fazla olanlarda YMDD mutantı gelişme olasılığı %60 olurken bu oran, lamivudin tedavisinin 24. haftasında HBV DNA düzeyleri 200 kopya/ml'den az olanlarda %8 olmuştur. YMDD mutantı gelişme riski 1000 kopya/ml kesme noktasında

%13'e karşı %63 olmuştur (NUCB3009 ve NUCB3018).

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim

Plasebo kontrollü çalışmalar dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda uygun bulunmamış ve yapılmamıştır. Lamivudinin transplantasyondan önce ve transplantasyon sırasında kullanıldığı kontrollü olmayan çalışmalarda, etkili HBV DNA baskılanması ve ALT normalizasyonu görülmüştür. Transplantasyondan sonra lamivudin tedavisine devam edildiğinde, greftin HBV ile yeniden enfeksiyonu azalmış, HBsAg kaybı artmış ve bir yıllık sağ kalım oranı %76-100 olmuştur.

Eş zamanlı bağışıklık baskılanmasından beklendiği üzere, 52 haftalık tedaviden sonra YMDD mutantının ortaya çıkış oranı, bağışıklığı yeterli kronik hepatit B hastalarına (%14 - %32) kıyasla, karaciğer transplantı popülasyonunda (%36 - %64) daha yüksek olmuştur.

Karaciğer transplantasyonunun ardından dekompanse karaciğer hastalığı ya da tekrarlayan HBV ve YMDD mutantı olan kırk hasta (HBeAg negatif ya da HBeAg pozitif), NUC20904 çalışmasının açık etiketli bir grubuna kaydedilmiştir. Devam etmekte olan lamivudin 100 mg'a 52 hafta süreyle günde bir kez dipivoksil 10 mg eklenmesi, HBV DNA'da 4,6 logkopya/ml'lik bir medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Tedavinin birinci yılının sonunda karaciğer fonksiyonunda iyileşme de görülmüştür. Bu viral baskılama derecesi, kombine tedavi ile tedavinin ikinci yılında da 104. haftaya kadar korunmuş (NUC20917 takip çalışması), çoğu hastada karaciğer fonksiyonu belirteçleri düzelmiş ve klinik yarar devam etmiştir.

İlerlemiş fibrozis ya da sirozu olan kronik hepatit B hastalarındaki deneyim

Klinik olarak kompanse kronik hepatit B ve histolojik olarak doğrulanmış fibrozis ya da siroz bulunan 651 hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, lamivudin tedavisi (medyan süre 32 ay), genel hastalık progresyonu hızını anlamlı biçimde azaltmış (lamivudin için 34/436, %7,8 ve plasebo için 38/215, %17,7, p=0.001), bu durum yüksek Child-Pugh skorlarına sahip (15/436, %3,4 karşısında 19/215, %8.8, p=0,023) ya da hepatosellüler karsinoma gelişen hastaların oranındaki (17/436, %3,9 karşısında 16/215, %7,4, p=0,047) anlamlı düşüşlerle belirlenmiştir. Lamivudin grubunda genel hastalık progresyon oranı, saptanabilir YMDD mutant HBV bulunmayan hastalara (11/221, %5) kıyasla, YMDD mutant HBV bulunan hastalarda (23/209, %11) daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte, lamivudin grubundaki YMDD katılımcılarında, plasebo grubuna kıyasla, hastalık progresyonu daha az olmuştur (sırasıyla 23/209, %11 ve 38/214, %18). Doğrulanmış HBeAg serokonversiyonu, lamivudin ile tedavi edilmiş katılımcıların %47'sinde (118/252) oluşmuş, %93'ü (320/345) çalışma sırasında HBV DNA negatif hale gelmiştir (VERSANT [versiyon 1], bDNA tayini, LLOD < 0,7 MEq/ml).

Çocuklardaki ve adolesanlardaki deneyim

Yaşları 2 ila 17 olan 286 hasta ile yapılan bir plasebo kontrollü çalışmada, kompanse kronik hepatit B hastalığı bulunan çocuk ve adolesanlara lamivudin uygulanmıştır. Bu popülasyon öncelikle minimal hepatit B bulunan çocuklardan meydana gelmiştir. 2 ila 11 yaşındaki çocuklarda günde bir kez 3 mg/kg'lık bir doz (günde maksimum 100 mg) ve 12 yaş ve üzeri adolesanlarda günde bir kez 100 mg'lık bir doz kullanılmıştır. Bu dozun daha sonra doğrulanması gerekir. Plasebo ve lamivudin arasındaki HBeAg serokonversiyonu oranlarındaki fark (HBeAg ve HBeAb saptaması ile birlikte HBV DNA kaybı) bu popülasyonda istatistiksel açıdan anlamlı olmamıştır (bir yıl sonraki oranlar plasebo için %13 (12/95), lamivudin için %22 (42/191) olmuştur. p=0,057). YMDD mutant HBV insidansı erişkinlerde görülen ile benzer olmuş, 52. haftadaki %19'dan 24 ay boyunca sürekli olarak tedavi edilen hastalarda %45'e kadar ulaşmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lamivudin, gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak %80-85'tir. Oral uygulamayı takiben, doruk plazma düzeylerine (C) ortalama ulaşma süresi (t) yaklaşık 1 saattir. Terapötik doz (günde bir kez 100 mg) düzeylerinde verildiğinde, C1,1-1,5 mikrogram/ml ve çukur düzeyleri 0,015-0,020 mikrogram/ml'dir.

Lamivudinin yiyeceklerle birlikte kullanılması,tdeğerinde gecikmeye ve Cdeğerinde düşmeye neden olur (%47'ye kadar azalma). Buna karşın, (EAA'ya dayanan) absorbe edilen lamivudin miktarı etkilenmediğinden, ZEFFİX yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalar, ortalama dağılım hacminin 1,3 l/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin, terapötik doz dağılımı boyunca lineer farmakokinetik gösterir ve albumin için plazma protein bağlanması düşüktür. Sınırlı sayıdaki veri, lamivudinin merkezi sinir sistemine penetre olduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. Ortalama lamivudin BOS/serum konsantrasyon oranı, oral uygulamayı takiben 2-4 saat sonra yaklaşık 0,12'dir.

Biyotransformasyon:

Lamivudin değişmeden, özellikle renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının az oluşu (%5-10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaç etkileşimleri beklenmez.

Eliminasyon:

Lamivudinin ortalama lamivudin sistemik klerensi yaklaşık 0,3 l/saat/kg'dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 18 ila 19 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik transport sistemi) ile değişmeden idrarla atılır. Lamivudin eliminasyonunun yaklaşık %70'i renal klerens ile gerçekleşir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği genelde yetişkinlerinkine benzerdir. Buna karşın, çocuklarda vücut ağırlığına göre normalize edilmiş oral klerens değerleri daha yüksektir ve bu durum çocuklarda, yetişkinlerdekine kıyasla, daha düşük EAA'ya neden olur. Yaşa bağlı en yüksek oral klerens değeri 2 yaşında görülmüştür ve 2 yaşından 12 yaşına doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdeki değerlerle benzerdir. Günde bir defa verilen 3 mg/kg'lik doz, yetişkinlerde günde 100 mg alınan doza benzer kararlı düzey lamuvidin EAA'sı göstermiştir. 2 ila 11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 mg'a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu doz yetişkinlerde tavsiye edilen dozda (günde 100 mg) görülen maruziyete benzerdir. 2 yaşından küçük çocuklar için farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, renal bozuklukların lamivudin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altında olan hastalarda doz azaltılması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu

olan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, aynı zamanda böbrek yetmezliği de görülmediği

sürece, karaciğer fonksiyon bozukluğunun lamivudinin farmakokinetiğine önemli bir etkisi

olmadığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde yüksek dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında lamivudinin herhangi bir majör organ toksisitesine neden olmadığı görülmüştür. En yüksek doz seviyelerinde, karaciğer ve böbrek fonksiyonu göstergelerinde, nadir olarak karaciğer ağırlığında azalma ile birlikte, minör etkiler görülmüştür. Eritrosit ve nötrofil sayılarındaki azalma klinik durumla ilişkili en olası etki olarak tanımlanmıştır. Bu olaylar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür.

Lamivudin, bakteriyel testlerde mutajenik bulunmamıştır. Bununla birlikte lamivudinin, nükleozit analoğu gibi, in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite gösterdiği belirtilmiştir. Lamivudin, beklenen klinik plazma düzeylerinin yaklaşık 60-70 kat fazlası plazma konsantrasyonları veren dozlarda uygulandığında in vivo olarak genotoksik değildir. Lamivudinin in vitro mutojenik aktivitesi in vivo deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi gören hastalarda lamivudinin genotoksik bir tehlike oluşturmayacağı sonucuna varılmıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmaları teratojenite bulgusu ve erkek veya dişi fertilitesi üzerinde bir etki göstermemiştir. Lamivudin, insanlarda ulaşılanlarla karşılaştırılabilir maruziyet seviyelerinde gebe tavşanlara uygulandığında, erken embriyoletaliteye neden olur, ancak bu durum sıçanlarda çok yüksek sistemik maruziyetlerde bile görülmez.

Sıçanlarda ve farelerde lamivudin ile uzun dönem karsinojenisite çalışmalarının sonuçları

herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir.

Gebe sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar lamivudinin plasenta aracılığıyla fetüse geçtiğini göstermiştir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.