4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Lamivudin, kronik hepatit B'li ve hepatit B virüs (HBV) replikasyonu kanıtı bulunan 2 yaş ve üzeri hastaların tedavisinde kullanılır.

ZEFFİX, aşağıda belirtilen durumlara sahip olan yetişkinlerdeki kronik Hepatit B tedavisinde

endikedir:

- aktif viral replikasyonunun kanıtlanmış olduğu kompanse karaciğer rahatsızlığı, inatçı artış gösteren serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve aktif karaciğer enflamasyonu ve/veya fibrozisin histolojik bulguları.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZEFFİX ile tedavi kronik hepatit B alanında uzman bir hekim tarafından, resmi önerilerle uyumlu olarak başlatılmalıdır.

Erişkinler ve 12 yaş ve üstü çocuklar:

Önerilen ZEFFİX dozu günde bir kez 100 mg'dır.

HBeAg ve/veya HBsAg serokonversiyonu olduğu zaman immun sistemi yeterli hastalarda ZEFFİX'in kesilmesi düşünülmelidir. Rekürran Hepatit B bulgularından anlaşılabileceği şekilde etkililikte bir düşüş olursa ZEFFİX kesilebilir. Eğer ZEFFİX kesilirse hastalar rekürran Hepatit bulguları açısından periyodik olarak izlenmelidir (Bkz. Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri). ZEFFİX ile tedavinin kesilmesinden sonra uzun süreli serokonversiyonun devamı hakkındaki veriler sınırlıdır. ZEFFİX tedavisi sırasında hasta uyumu izlenmelidir.

Uygulama şekli:

ZEFFİX aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Lamivudin serum konsantrasyonları (Eğri Altı Alan, EAA) orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde azalmış renal klerens nedeniyle artar. Kreatinin klerensi 50 ml/dak'dan az olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Tablo 1 ve Tablo 2). 100 mg altındaki Lamivudin dozları için Lamivudin oral solüsyon kullanılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan çocuklar için aynı doz azaltma geçerlidir (Bkz. Tablo 2).

Tablo 1 Erişkinler ve 12 yaş üstü yetişkinler için doz‌

Kreatinin klerens ml/dak	Lamivudin oral solüsyon* ilk dozu	İdame dozu günde bir kez
30 - <50	20 ml (100mg)	10 ml (50mg)
15 - <30	20ml (100mg)	5 ml (25mg)
5 - <15	7 ml (35mg)	3 ml (15mg)
< 5	7 ml (35mg)	2 ml(10mg)

Kreatinin klerens ml/dak	Lamivudin oral solüsyon* ilk dozu	İdame dozu günde bir kez
30 - <50	3 mg/kg	1.5 mg/kg
15 - <30	3 mg/kg	0.75 mg/kg
5 - <15	1 mg/kg	0.45 mg/kg
< 5	1 mg/kg	0.3 mg/kg

* ZEFFİX oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir. Tablo 2 2-11 yaş arası çocuklarda doz‌

* ZEFFİX oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir.

Aralıklı hemodiyaliz altındaki hastalardan elde edilen veriler (haftada 2-3 defa ï‚£4 saat diyaliz) hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için yapılan ilk ZEFFİX doz azaltılmasının ardından diyalize giren hasta için daha fazla doz ayarlaması yapılmasının gerekmediğini göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Son evre karaciğer hastalığı olan ve transplant bekleyenler dahil karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Bu verilere dayanarak, birlikte böbrek yetmezliği yoksa karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

2-11 yaş arasındaki çocuklar: Önerilen doz günde maksimum 100 mg olmak üzere günde bir kez 3 mg/kg'dır.

İki yaşın altındaki çocuklar: Bu yaş grubuna doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi

yoktur.

Tablet kullanımının uygun olmadığı hastalarda ve çocuklarda kullanım için ZEFFİX oral solüsyon da bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altına düşmedikçe, lamivudinin maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ZEFFİX kullanımı, lamivudine veya preparatın bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lamivudin tedavisinin başlatılması, yalnızca dirence karşı daha yüksek bir genetik bariyeri olan alternatif bir antiviral ajanın kullanımı mümkün veya uygun olmadığında düşünülmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi sırasındaki alevlenmeler

Kronik hepatit B hastalığında spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT düzeylerindeki geçici yükselmelerle karakterizedir. Antiviral tedavinin başlatılmasının ardından, kimi hastalarda serum HBV DNA düzeyleri düşerken serum ALT düzeyi yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT düzeylerindeki bu yükselmelere serum bilirubin konsantrasyonunda yükselme veya hepatik dekompansasyon bulguları genellikle eşlik etmez.

Uzayan tedavi sırasında, lamivudine karşı duyarlılıkta azalma gösteren HBV viral alt grupları (YMDD variant HBV) görülmüştür. Bazı hastalarda YMDD mutant HBV'nin gelişmesi hepatitin alevlenmesine neden olabilir. Bu durum, başlıca serum ALT düzeyinde yükselme ve HBV DNA'nın tekrar ortaya çıkmasıyla saptanır (bkz. Bölüm 4.2). YMDD mutant HBV'si olan hastalarda, tedavi kılavuzlarına göre tedavinin lamivudinle çapraz direnç görülmeyen alternatif bir ajanla değiştirilmesi veya lamivudinle çapraz direnç görülmeyen ikinci bir ajanın tedaviye eklenmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin kesilmesinin ardından ortaya çıkan alevlenmeler

Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda, genellikle serum ALT düzeyinde artış ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkmasıyla tespit edilen, akut hepatit alevlenmesi görülmüştür. Tedavinin ardından aktif tedavi olmaksızın takip yapılan kontrollü Faz III çalışmalarında tedavi sonrası ALT yükselmelerinin (başlangıç değerinin 3 katından fazla) insidansının, plasebo alanlarla (%8) karşılaştırıldığında, lamivudinle tedavi edilen hastalarda (%21) daha yüksek olduğu görülmüştür. Öte yandan, bilirubin yükselmesiyle ilişkili tedavi sonrası yükselmeleri olan hastaların oranı düşüktür ve her iki tedavi kolunda da benzerdir (bkz. Bölüm 5.1, Tablo 4). Lamivudinle tedavi edilen hastalarda, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğu tedaviden sonraki 8. ve 12. haftalar arasında ortaya çıkmıştır. Çoğu olay

kendi kendini sınırlayan özellikte olsa da bazı fatal durumlar da gözlenmiştir. Eğer ZEFFİX tedavisi sonlandırılırsa, hastalar klinik açıdan ve serum karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT ve bilirubin seviyeleri) değerlendirilmesi yoluyla periyodik olarak en az 4 ay süre ile ve devamında klinik açından gerektikçe takip edilmelidir.

Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, serum lamivudin konsantrasyonları (Eğri Altı Alan; EAA) azalan renal klerense bağlı olarak artar ve bundan dolayı kreatinin klerensi

<50 ml/dakika olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Dekompanse sirozu olan hastalarda görülen alevlenmeler

Nakil alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar daha büyük aktif viral replikasyon riski altındadır. Bu hastaların karaciğer fonksiyonlarının düşük olması nedeniyle, lamivudin tedavisine devam edilmediğinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkililik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansesyona neden olabilir. Bu hastalarda hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonları ve tedavi süresince antiviral yanıt ile ilgili klinik, virolojik ve serolojik parametreler en az ayda bir kez takip edilmelidir. Eğer herhangi bir sebeple tedavi sonlandırılıyorsa, bu takiplerin sonlandırılmasını takiben en az 6 ay süreyle devam ettirilmesi gerekir. İzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin, albumin, kan üre nitrojeni (BUN), kreatinin düzeyleri ve viral durumu (HBV antijeni/antikoru ve mümkün olduğunda serum HBV DNA konsantrasyonları) içermelidir. Tedavi sırasında veya sonrasında hepatik yetmezlik belirtileri gösteren hastaların uygun bir şekilde sık sık kontrol edilmeleri gerekir.

Tedavi sonrasında yineleyen hepatit belirtisi gösteren hastalarda, lamivudin tedavisinin yeniden başlatılmasının yararları üzerine yeterli veri bulunmamaktadır.

HIV ile koenfeksiyon

HIV ile koenfekte olan ve lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonunu kullanan veya kullanmayı planlayan hastaların tedavisinde, HIV enfeksiyonu için belirlenen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlar ile birlikte günde iki kez 150 mg) devam ettirilmelidir. Aynı zamanda HIV ile enfekte olan ve antiretroviral tedaviye ihtiyaç duymayan hastalar, kronik hepatit B tedavisi için tek başına lamivudin kullanıldığında HIV mutasyonu riski taşımaktadır.

Hepatit B'nin bulaşması

ZEFFİX ile tedavi edilen gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fötal geçişi hakkında sınırlı bilgi vardır. Yenidoğanlarda hepatit B virüsü aşılama uygulaması için önerilen standart prosedürler takip edilmelidir.

ZEFFİX tedavisinin, hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır. Hastalar bu konuda bilgilendirilmeli ve uygun önlemler almaları için uyarılmalıdır.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analagolarının, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında veya postnatal dönemde nükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasar bildirilmiştir. Bildirilen

başlıca istenmeyen olaylar şu şekildedir: Hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlipazemi) ve geç ortaya çıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvulsiyon, anormal davranışlar). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Anne karnında nükleozit veya nükleotit analoglarına maruz kalan her çocuk klinik açıdan ve laboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olan olgular olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Delta hepatit ya da hepatit C

Lamivudinin, Delta hepatit veya hepatit C ile koenfekte olmuş hastalardaki etkililiği henüz belirlenmemiştir ve bu yüzden dikkatli kullanılması önerilmektedir.

İmmünosupresif tedaviler

Lamivudinin, HBeAg negatif (prekor mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere, eş zamanlı olarak immünosupresifler ile tedavi edilen hastalarda kullanılmasına ilişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin, bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Takip etme

ZEFFİX'le ilaç tedavisi sırasında hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Serum ALT ve HBV DNA düzeyleri 3 aylık aralıklarla takip edilmeli ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAg her 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

HBeAg pozitif veya negatif hastalarda, YMDD (tirozin-metiyoninaspartat-aspartat) mutant HBV'nin gelişmesi lamivudine karşı terapötik yanıtta azalmaya yol açabilir ve bu durum HBV DNA ve ALT düzeylerinde önceki tedavi düzeylerinden artış ile gösterilir. Lamivudin monoterapisi gören hastalarda direnç riskini azaltmak için, tedavinin 24. haftasında veya sonrasında serum HBV DNA düzeyi saptanabilir olarak devam ediyorsa, lamivudine karşı çapraz direnci olmayan alternatif bir ajana geçiş veya böyle bir ajanın eklenmesi düşünülmelidir.

Laktik asidoz ve steatoz ile ilişkili şiddetli hepatomegali

Ölümcül vakalar dahil olmak üzere, ZEFFİX dahil nükelozit analoglarının kullanımı ile birlikte laktik asidoz ve steatoz ile ilişkili şiddetli hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakaların büyük bir çoğunluğu kadınlarda görülmüştür. Antiretroviral nükleozit analogları ile tedavi edilen hastalarda laktik asidoz ve steatoz ile ilişkili şiddetli hepatomegalinin ortaya çıkması için kadın cinsiyeti ve obezite risk faktörleri olabilir. Bu vakaların çoğu HIV enfeksiyonunun tedavisi için nükleozit analogları kullanan hastalarda tanımlanmıştır, ancak hepatit B için lamivudin kullanan hastalarda da laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. ZEFFİX tedavisi, laktik asidozu düşündüren veya belirgin transaminaz yükselmeleri olmadığında dahi hepatomegali ve steatozu içeren kesin hepatoksisiteye ait klinik veya laboratuvar bulguları görülen hastalarda durdurulmalıdır.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

ZEFFİX, lamivudin veya emtrisitabin içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lamivudinin, kladribin ile kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinler üzerinde yürütülmüştür.

Değişmemiş ilacın hemen hemen tamamının renal eliminasyonu, sınırlı metabolizma ve plazma protein bağlanmasından dolayı metabolik etkileşim olasılığı düşüktür.

Lamivudin, esas olarak aktif organik katyonik sekresyon ile elimine edilir. Trimetoprim gibi, özellikle başlıca eliminasyon şekli organik katyonik transport sistemi aracılığıyla aktif renal sekresyon olan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, ilaç etkileşimi olasılığı düşünülmelidir. Diğer ilaçların (örneğin; ranitidin, simetidin) yalnızca bir kısmı bu mekanizma ile elimine edilir ve bu ilaçlar lamivudin ile etkileşim göstermemiştir.

Esas olarak aktif organik anyonik yolakla veya glomerüler filtrasyonla atılan ilaçların

lamivudin ile klinik olarak önemli bir etkileşimi olması beklenmez.

Zidovudin

Lamivudin ile birlikte kullanıldığında, zidovudin için C'ta orta derecede bir artış (%28) görülmüştür. Bununla beraber, genel maruz kalma seviyesi (EAA) belirgin derecede değişmemiştir. Zidovudinin, lamivudin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Alfa-interferon

Lamivudin, alfa-interferon ile birlikte kullanıldığında, iki ilaç arasında farmakokinetik bir ilaç etkileşmesi görülmez. Yaygın olarak kullanılan immunosupresan ilaçlarla (örneğin, siklosporin A) ZEFFİX birlikte kullanıldığında, hastalarda klinik olarak önemli bir advers etkileşim bildirilmemiştir. Bunun için özellikle etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Emtrisitabin

ZEFFİX, benzerlikleri sebebiyle, emtrisitabin gibi diğer sitidin analogları ile birlikte kullanılmamalıdır. Ayrıca ZEFFİX, lamivudin içeren diğer tıbbi ürünlerle de birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kladribin

Klinik ortamda kombinasyon halinde kullanıldığında, in vitro koşullarda lamivudin, kladribinin hücre içi fosforilasyonunu inhibe ederek kladrabin etkililiğinin kaybolmasına neden olur. Bazı klinik bulgular da lamivudin ile kladribin arasında olası bir etkileşimi desteklemektedir. Dolayısıyla, lamivudin ve kladribinin eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sorbitol

Erişkinlerde, sorbitol çözeltisiyle (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) tek doz 300 mg (günlük erişkin HIV dozu) lamivudin oral çözeltisi birlikte uygulandığında, lamivudin maruziyetinde (EAA)

%14, %32 ve %36 ve lamivudinin Cdeğerinde %28, %52 ve %55 oranlarında doza bağlı düşüş görülmüştür. Mümkünse, lamivudinin sorbitol veya diğer ozmotik polialkol veya monosakkarit alkol içeren ilaçlarla kronik birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (örneğin; ksilitol, mannitol, laktitol, maltitol). Kronik birlikte kullanımdan kaçınmak mümkün değilse, HBV viral yükü izlemesinin sıklaştırılması düşünülmelidir.

Trimetoprim/Sülfametaksazol

TMP 160 mg/SMX 800 mg uygulaması lamivudin maruziyetini yaklaşık %40 oranında artırmıştır. Lamivudinin trimetoprim veya sülfametaksazol farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır. Buna karşın, hastada böbrek yetmezliği yoksa, lamivudin için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ZEFFİX kullanımı sırasında uygun korunma

yöntemleri kullanarak korunması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ZEFFİX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Lamivudin ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar tavşanlarda erken embriyonik dönem ölümlerde artış göstermiş, ancak aynı bulgu sıçanlarda görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda, lamivudinin plasenta ile aktarımı olduğu gösterilmiştir.

Gebe kadınlarda, ilk trimesterden 1000'den fazla ve ikinci ve üçüncü trimesterden 1000'den fazla yakın maruziyete ilişkin sonuç raporlayan Antiretroviral Gebelik Kayıt programından elde edilen veriler, hamileler üzerinde malformatif ve föto/neonatal etki göstermemiştir. Bu hastaların %1'inden azı HBV tedavisi görürken, çoğunluğu diğer ilaçlarla birlikte daha yüksek dozlarda HIV tedavisi görmüştür. ZEFFİX, klinik olarak gerektiği durumlarda, gebelik döneminde kullanılabilir.

Lamivudin ile tedavi edilirken gebe kalan hastalarda lamivudin tedavisi kesilirken rekürran hepatit riski gözönünde bulundurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

HIV nedeniyle tedavi edilen 200'den fazla anne/bebek çiftine dayanarak, HIV tedavisi gören annelerin emzirilen bebeklerinde lamivudinin serum konsantrasyonlarının oldukça düşük olduğu (annedeki serum konsantrasyonun %4'ünden az) ve giderek azalarak emzirilen bebekler 24 haftalık olduğunda tespit edilemez düzeylere düştüğü görülmüştür. Emzirilen bebek tarafından alınan toplam lamivudin miktarı çok düşüktür ve dolayısıyla suboptimal antiviral etki gösterecek maruziyetle sonuçlanır. Bebek doğumda hepatit B'den uygun şekilde korunduysa, maternal hepatit B emzirme için bir kontrendikasyon değildir ve insan sütündeki

düşük konsantrasyondaki lamivudinin emzirilen bebeklerde istenmeyen olaylara sebep olduğuna dair kanıt yoktur. Bu nedenle, emzirmenin bebek için faydası ve tedavinin anne için faydası değerlendirilerek, hepatit B virüsü için lamivudinle tedavi edilen annelerin emzirmesi düşünülebilir. Uygun profilaksiye rağmen anneden HBV geçişi olan durumlarda, bebekte lamivudine dirençli mutantların ortaya çıkması riskini azaltmak amacıyla, emzirmeye son verilmesi düşünülmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmalarında, kadın ve erkek fertilitesi üzerine herhangi

bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analagolarının, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında ve/veya post natal olarak nükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, lamivudin ile tedavi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın araç veya makine kullanma durumu üzerinde karar verirken, hastanın klinik durumu ve lamivudinin yan etki profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers olay ve laboratuvar anormallikleri (yükselmiş ALT ve CPK hariç olmak üzere) görülme sıklığı lamivudin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo uygulanan hastalarda benzerdir. En yaygın bildirilen advers olaylar şu şekildedir: Kırıklık ve bitkinlik, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve tonsiller ile ilgili rahatsızlıklar, baş ağrısı, karında rahatsızlık ve ağrı, bulantı, kusma ve diyare.

Advers reaksiyonların özeti

Advers reaksiyonlar sistemik organ sınıfı ve frekansına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri, en azından lamivudin ile bağlantısı olduğu düşünülen advers reaksiyonlar için belirlenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekildedir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklık sınıflandırması temel olarak, 100 mg lamivudin kullanan kronik hepatit B hastası toplamda 1171 hastayı kapsayan klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayanmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Laktik asidoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: ALT düzeyinin yükselmesi (bkz. Bölüm 4.4)

Lamivudin tedavisi esnasında ve lamivudin tedavisinin kesilmesini takiben, öncelikle serum ALT düzeyindeki yükselmelerle tespit edilen hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir. Çoğu olgu kendi kendisini sınırlayan özellik göstermiştir. Öte yandan, fatalite çok seyrek olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet hastalıkları , bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Miyalji ve kramplar dahil kas hastalıkları*, artmış CPK Bilinmiyor: Rabdomiyoliz

*Faz III çalışmalarında, lamivudin tedavi grubundaki gözlem sıklığı plasebo grubunda gözlenenden daha fazla olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

2 ila 17 yaşındaki çocuklara ilişkin sınırlı verilere göre, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırıldığında yeni bir güvenlilik vakası tanımlanmamıştır. HBV için lamivudin tedavisinin sonlandırılmasının ardından bazı kişilerde tedavi sonrası transaminaz yükselmeleri görülmüştür.

Diğer özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

HIV enfeksiyonu olan hastalarda, pankreatit ve periferal nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında, bu olayların görülme sıklığı, lamivudin ile tedavi edilenler ve plasebo uygulananlar arasında bir farklılık göstermemiştir.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda kombinasyon nükleozit analogu tedavisi kullanımı ile genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hepatit B hastalarında bu advers olaylar nadiren bildirilmiştir, ancak bu olayların lamivudin tedavisi ile bağlantılı olduğuna ilişkin bir kanıt bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Lamivudinin akut doz aşımını takiben, advers reaksiyon olarak listelenenlerin dışında, özel belirti veya bulgu saptanmamıştır.

Eğer aşırı doz oluşursa hasta izlenmeli ve gerekirse standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyalize edilebildiğinden, aşırı doz tedavisinde devamlı hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu konuda bir çalışma yoktur.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.