4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZEJULA

Birinci basamak over kanseri idame tedavisinde

FIGO evre 3 veya 4, yüksek gradlı seröz epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser hastası olan ve birinci basamak platin temelli kemoterapinin tamamlanmasından sonra yanıt veren (tam veya kısmi), ECOG performans durumu 0-1 olan yetişkin hastalarda idame tedavisi için monoterapi olarak endikedir. Tedavi süresi hastalık ilerlemesine veya tolere edilemeyen toksisiteye kadar veya maksimum 3 yıldır.

Rekürren (Tekrarlayan) over kanseri idame tedavisinde

Platinli tedavinin tamamlanmasından en az 6 ay veya sonrasında nüks eden platin duyarlı, yüksek gradlı seröz epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser hastası olan ve nüks nedeniyle uygulanan platin temelli kemoterapiye yanıt veren (tam veya kısmi), ECOG performans durumu 0-1 olan yetişkin hastalarda idame tedavisi için monoterapi olarak kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZEJULA tedavisi, kanser tedavi ürünlerinin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve bu hekimin gözetiminde yürütülmelidir.

Pozoloji

Birinci basamak over kanseri idame tedavisi

Önerilen ZEJULA başlangıç dozu günde bir kez 200 mg'dır (iki adet 100 mg kapsül). Bununla birlikte 77 kg veya daha fazla kiloda olan ve bazal trombosit sayımı 150.000 mcgL ve daha fazla olan hastalarda, önerilen ZEJULA başlangıç dozu günde bir kez 300 mg'dır (üç adet 100 mg kapsül) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Rekürren (Tekrarlayan) over kanseri idame tedavisi

Doz, toplam günlük doz olarak 300 mg'a eşdeğer, günde bir kez üç adet 100 mg sert kapsüldür.

Hastalar dozlarını her gün yaklaşık aynı saatte almaya teşvik edilmelidir. Uyku öncesinde kullanım, bulantının yönetilmesinde potansiyel bir yöntem olabilir.

Hastalıkta ilerleme veya toksisite olana kadar tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

Dozun kaçırılması

Hasta bir dozu kaçırırsa, sıradaki dozu düzenli olarak planlanmış saatinde almalıdır.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlaması

Advers reaksiyonlar için önerilen doz değişiklikleri Tablo 1, 2 ve 3'te listelenmektedir.

Genel olarak, advers reaksiyonun geçmesi için hastalara zaman vermek amacıyla tedaviye ara verilmesi (ardışık 28 günden uzun olmamak kaydıyla) ve daha sonra tedaviye aynı dozda devam edilmesi önerilmektedir. Advers reaksiyonun tekrar gerçekleşmesi durumunda, tedaviye ara verilmesi ve daha düşük bir dozda devam edilmesi önerilmektedir. 28 günlük aradan sonra da advers reaksiyonların devam etmesi durumunda, ZEJULA'ya devam edilmemesi önerilmektedir. Eğer advers reaksiyonlar, dozlara ara verilmesi ya da dozun azaltılması gibi yöntemlerle yönetilemiyorsa, ZEJULA kullanımının kesilmesi önerilmektedir.

Tablo 1: Advers reaksiyonlar için önerilen doz değişiklikleri

Başlangıç doz düzeyi	200 mg	300 mg
Birinci doz azaltma	100 mg/gün	200 mg/gün (iki adet 100 mg kapsül)
İkinci doz azaltma	İlaç kullanımı kesilmelidir.	100 mg/gün* (bir adet 100 mg kapsül)

Dozun 100 mg/gün'ün altına azaltılması gerekiyorsa, ZEJULA kullanımı kesilmelidir.

Tablo 2: Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar için doz değişikliği

Profilaksisin uygulanamayacağının düşünüldüğü veya advers reaksiyonun tedaviye karşın devam ettiği, hematolojik olmayan CTCAE* ≥ 3. derece tedaviyle ilişkili advers reaksiyon	İlk kez gerçekleştiğinde:
	İkinci kez gerçekleştiğinde:
Hastaya ZEJULA 100 mg/gün verilirken 28 günden uzun süren CTCAE ≥ 3. derece tedaviyle ilişkili advers reaksiyon	Tedavi durdurulmalıdır.

ZEJULA'ya maksimum 28 gün boyunca olmak kaydıyla veya advers reaksiyon sona erinceye ya da ortadan kalkıncaya kadar ara verilmesi.

Tablo 1'de belirtildiği gibi, ZEJULA'nın daha düşük bir doz düzeyinde devam ettirilmesi.

ZEJULA'ya maksimum 28 gün boyunca olmak kaydıyla veya advers reaksiyon sona erinceye ya da ortadan kalkıncaya kadar ara verilmesi.

Tablo 1'de belirtildiği gibi, ZEJULA'nın daha düşük bir doz düzeyinde devam ettirilmesi veya kullanımının kesilmesi.

4.3. Kontrendikasyonlar

Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik advers reaksiyonlar

ZEJULA ile tedavi edilen hastalarda hematolojik advers reaksiyonlar (trombositopeni, anemi, nötropeni) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Vücut ağırlığı veya bazal trombosit sayımı düşük olan hastalarda 3. derece ve üzeri trombositopeni riski daha yüksek olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavi sırasında tüm hematolojik parametrelerin herhangi birindeki klinik açıdan anlamlı değişimleri izlemek için, ilk ay boyunca haftalık tam kan sayımı, ardından izleyen 10 aylık tedavi boyunca aylık izlem ve bu süreden sonra da periyodik izlem önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Hasta, ara verildikten sonraki 28 gün içinde geçmeyen pansitopeni dahil olmak üzere şiddetli persistan hematolojik toksisite geliştirirse, ZEJULA kullanımı durdurulmalıdır.

Trombositopeni riski nedeniyle, antikoagülanlar ve trombosit sayımını düşürdüğü bilinen tıbbi ürünler dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Miyelodisplastik sendrom/akut miyeloid lösemi

Klinik çalışmalarda ve pazara verilme sonrasında ZEJULA monoterapisi veya kombinasyon tedavisiyle tedavi edilen hastalarda miyelodisplastik sendrom/akut miyeloid lösemi (MDS/AML) olguları, ölümle sonuçlanan vakalar dahil, gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda hastalarda MDS/AML gelişmeden önceki ZEJULA tedavisi süresi 0,5 ay ila >4,9 yıl aralığındadır. Olgular sekonder, kanser tedavisiyle ilişkili MDS/AML açısından tipiktir. Tüm hastalara platin içeren kemoterapi rejimleri uygulanmış ve birçoğuna aynı zamanda DNA'ya zarar veren başka ajanlar ve radyoterapi uygulanmıştır. Bazı hastalarda

kemik iliği baskılanması öyküsü vardır. NOVA çalışmasında, MDS/AML insidansı gBRCAmut kohortunda (%7,4), gBRCAmut olmayan kohorta (%1,7) göre daha yüksektir.

Şüpheli MDS/AML veya uzun süreli hematolojik toksisiteler için, hasta ileri değerlendirme için bir hematoloğa sevk edilmelidir. MDS/AML tanısı doğrulanırsa, ZEJULA tedavisi durdurulmalı ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Hipertansif kriz dahil olmak üzere hipertansiyon

ZEJULA kullanımı sırasında hipertansif kriz dahil olmak üzere hipertansiyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ZEJULA tedavisine başlamadan önce, var olan hipertansiyon yeterli düzeyde kontrol altına alınmalıdır. İki ay boyunca en az haftada bir kez, ardından ilk yıl boyunca ayda bir kez, daha sonra ZEJULA tedavisi sırasında periyodik olarak kan basıncı izlemi yapılmalıdır. Uygun hastalarda kan basıncında artış olması durumunda doktorlarına başvurma talimatı verilerek evde kan basıncı izlemi düşünülebilir.

Hipertansiyon gerekirse hem antihipertansif tıbbi ürünlerle hem de ZEJULA dozunun ayarlanmasıyla tıbbi olarak yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Klinik programda, hastalar ZEJULA tedavisi görürken her bir 28 günlük döngünün 1. gününde kan basıncı ölçümü yapılmıştır. Çoğu olguda, hipertansiyon ZEJULA dozunda ayarlama yapılarak veya yapılmaksızın standart antihipertansif tedavi kullanılarak yeterli düzeyde kontrol edilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Hipertansif kriz durumunda veya tıbbi açıdan anlamlı hipertansiyonun antihipertansif tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemediği durumlarda ZEJULA kullanımı durdurulmalıdır.

Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES)

ZEJULA alan hastalarda Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) raporları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). PRES, seyrek görülen, geri dönüşlü (reversibl) bir nörolojik hastalıktır ve ilişkili hipertansiyon varlığında veya yokluğunda nöbet, baş ağrısı, zihinsel durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük dahil olmak üzere hızla değişen semptomlarla ortaya çıkabilir. PRES tanısı konması için, tercihen manyetik rezonans görüntülemesiyle (MRI) beyin görüntüleme yapılarak doğrulanmasıgerekmektedir.

PRES olgularında, ZEJULA kullanımının durdurulması ve hipertansiyon dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi önerilmektedir. Geçmişte PRES deneyimleyen hastalarda ZEJULA tedavisinin tekrar başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Gebelik/kontrasepsiyon

ZEJULA gebelik döneminde veya çocuk doğurma potansiyeli olan ancak tedavi sırasında ve son ZEJULA dozundan sonra 6 ay boyunca yüksek etkili kontrasepsiyon kullanmak istemeyen kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). Tedaviden önce çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, orta karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen verilere göre, niraparib maruziyeti daha yüksek olabilir ve bu hastalar dikkatlice takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glukoz- galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtımsal sorunları olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün tartrazin (E 102) içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Niraparibin aşılar veya immünosupresan ajanlarla kombinasyonu incelenmemiştir.

Niraparibin sitotoksik tıbbi ürünlerle birlikte kullanımıyla ilişkili veriler sınırlıdır. Bu nedenle niraparib; aşılar, immünosupresan ajanlar veya diğer sitotoksik tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı zaman dikkatli olunmalıdır.

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerin niraparibin üzerindeki etkileri CYP substratı olarak niraparib (CYP1A2 ve CYP3A4)

Niraparib, in vivo karboksilesterazlar (CE) ve UDP-glukuronosil transferazların (UGT) bir

substratıdır.

Niraparibin oksidatif metabolizması in vivo ortamda minimaldir. CYP enzimlerini inhibisyona uğrattığı (örn. itrakonazol, ritonavir ve klaritromisin) veya indüklediği (örn. rifampin, karbamazepin ve fenitoin) bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında ZEJULA için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Dışa akış taşıyıcılarının substratı olarak niraparib (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ve MATE1/2)

Niraparib, P-glikoproteini (P-gp) ve Meme Kanseri Direnç Proteininin (Breast Cancer Resistance Protein) (BCRP) bir substratıdır. Ancak, yüksek geçirgenliği ve biyoyararlanımı nedeniyle, bu taşıyıcıları inhibisyona uğratan tıbbi ürünlerle klinik açıdan anlamlı etkileşim riski düşüktür. Bu nedenle, P-gp'yi (örn. amiodaron, verapamil) veya BCRP'yi (örn. osimertinib, velpatasvir ve eltrombopag) inhibisyona uğrattığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında ZEJULA için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Niraparib safra tuzu eksport pompası (substrate of bile salt export pump) (BSEP) veya çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein 2'nin (MRP2) bir substratı değildir. Majör birincil metabolit olan M1, P-gp, BCRP, BSEP veya MRP2'nin bir substratı değildir. Niraparib çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu (MATE)-1 veya 2'nin substratı değilken, M1 bunların ikisinin de substratıdır.

Hepatik alım taşıyıcılarının substratı olarak niraparib (OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1)

Niraparib veya M1 organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) veya organik katyon taşıyıcı 1'in (OCT1) substratı değildir. OATP1B1 veya 1B3 (örn. gemfibrozil, ritonavir) veya OCT1 (örn. dolutegravir) alım taşıyıcılarını inhibisyona uğrattığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında ZEJULA için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Renal alım taşıyıcılarının substratı olarak niraparib (OAT1, OAT3 ve OCT2)

Niraparib veya M1 organik anyon taşıyıcısı 1 (OAT1), 3 (OAT3) ve organik katyon taşıyıcısı 2'nin (OCT2) substratı değildir. OAT1 (örn. probenesid) veya OAT3 (örn. probenesid, diklofenak) veya OCT2 alım taşıyıcılarını (örn. simetidin, kinidin) inhibisyona uğrattığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında ZEJULA için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Niraparibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

CYP'lerin (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4)

inhibisyonu

Niraparib veya M1, etkin maddeyi metabolize eden CYP enzimlerinin (CYP1A1/2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4/5) herhangi birinin inhibitörü değildir.

CYP3A4'ün karaciğerde inhibisyonu beklenmese de, ilgili niraparib konsantrasyonlarında CYP3A4'ün bağırsak düzeyinde inhibisyon potansiyeli kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, niraparibin metabolizmasının CYP3A4'e bağımlı olduğu ve özellikle dar terapötik aralığa sahip etkin maddelerle (örn. siklosporin, takrolimus, alfentanil, ergotamin, pimozid, ketiapin ve halofantrin) kombinasyon halinde kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesi önerilmektedir.

UDP-glukuronosil transferazların (UGT) inhibisyonu

Niraparib in vitro 200 µM'a kadar dozlarda UGT izoformlarına karşı (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 ve UGT2B7) inhibitör etki göstermemiştir. Bu nedenle, UGT'lerin niraparib tarafından klinik açıdan ilgili inhibisyona uğratılma potansiyeli minimaldir.

CYP'lerin indüksiyonu (CYP1A2 ve CYP3A4)

Niraparib veya M1 in vitro CYP3A4 indükleyicisi değildir. İn vitro, niraparib yüksek konsantrasyonlarda CYP1A2'yi zayıf şekilde indüklemektedir ve bu etkinin klinik önemi tamamen dışlanamamaktadır. M1 bir CYP1A2 indükleyicisi değildir. Bu nedenle, niraparibin, metabolizması CYP1A2'ye bağımlı ve özellikle terapötik aralığı dar olan (örn. klozapin, teofilin ve ropinirol) etkin maddelerle kombinasyon halinde dikkatli kullanılması önerilmektedir.

Dışa akış taşıyıcılarının inhibisyonu (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ve MATE1/2)

Niraparib, BSEP veya MRP2'nin inhibitörü değildir. İn vitro, niraparib P-gp'yi çok zayıf düzeyde ve BCRP'yi , sırasıyla IC= 161 µM ve 5,8 µM değerleriyle inhibisyona uğratmaktadır. Bu nedenle, bu dışa akış taşıyıcılarının inhibisyona uğramasıyla ilişkili klinik açıdan anlamlı bir etkileşim olasılığı düşük olsa da göz ardı edilemez. Niraparibin BCRP substratlarıyla (irinotekan, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, metotreksat) kombinasyon halinde kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesi önerilmektedir.

Niraparib, MATE1 ve 2'nin inhibitörüdür ve ICdeğerleri sırasıyla 0,18 µM ve ≤0,14 µM'dir. Bu taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerle (örn. metformin) birlikte uygulandığında bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artış olasılığı göz ardı edilemez.

Majör primer metabolit M1, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 veya MATE1/2'nin inhibitörü gibi

görülmemektedir.

Hepatik alım taşıyıcılarının inhibisyonu (OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1)

Niraparib veya M1 organik anyon taşıyıcısı polipeptit 1B1 (OATP1B1) veya 1B3'ün (OATP1B3) inhibitörü değildir.

İn vitro, niraparib organik katyon taşıyıcısı 1'i (OCT1) IC= 34,4 µM değeriyle zayıf düzeyde inhibisyona uğratmaktadır. Niraparibin metformin gibi OCT1 yoluyla alım taşınımına maruz kalan etkin maddelerle kombinasyon halinde kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesi önerilmektedir.

Renal alım taşıyıcılarının inhibisyonu (OAT1, OAT3 ve OCT2)

Niraparib veya M1, organik anyon taşıyıcısı 1 (OAT1), 3 (OAT3) ve organik katyon taşıyıcısı 2'yi (OCT2) inhibisyona uğratmaz.

Tüm klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Tüm klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında gebe kalmamalı ve tedavi başlangıcında gebe olmamalıdır. Tedaviden önce çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve son ZEJULA dozundan sonra 6 ay boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Niraparibin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır veya sınırlı miktardadır. Hayvanlarda üreme veya gelişim toksisitesi çalışması yapılmamıştır. Ancak, etki mekanizmasına göre, niraparib gebe kadınlara uygulandığında embriyo-letal ve teratojenik etkiler dahil olmak üzere embriyonik veya fetal hasara yol açabilir. ZEJULA gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Niraparib veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZEJULA uygulaması sırasında ve son dozun alınmasından sonraki 1 ay boyunca emzirme kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertiliteyle ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve köpeklerde spermatojenezde reversibl bir düşüş gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZEJULA'nın araç veya makine kullanımı üzerindeki etkisi orta düzeydedir. ZEJULA alan hastalarda asteni, halsizlik, baş dönmesi yaşayabilir veya konsantrasyon güçlüğü görülebilir. Bu semptomları yaşayan hastalar araç veya makine kullanırken dikkat etmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Havuzlanmış PRIMA (başlangıç dozu 200 mg veya 300 mg) ve NOVA çalışmalarında ZEJULA monoterapisi alan 851 hastanın ≥% 10'unda görülen tüm derecelerdeki advers reaksiyonlar (ADR) bulantı, anemi, trombositopeni, halsizlik, kabızlık, kusma, baş ağrısı, insomnia, trombosit sayımında düşüş, nötropeni, karın ağrısı, iştah azalması, diyare, dispne, hipertansiyon, asteni, baş dönmesi, nötrofil sayımında düşüş, öksürük, artralji, sırt ağrısı, beyaz kan hücresi sayımında düşüş ve sıcak basmasıdır.

En yaygın ciddi advers reaksiyonlar % 1'den fazla (tedavide ortaya çıkan sıklıklar) trombositopeni ve anemidir.

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

ZEJULA monoterapisi alan hastalarda klinik araştırmalara ve pazarlama sonrası gözleme dayalı olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar görülmüştür (bkz. Tablo 4). Advers reaksiyonların görülme sıklıkları, hasta maruziyetinin bilindiği PRIMA ve NOVA klinik çalışmalarından (300 mg/günlük sabit başlanıç dozu) elde edilen havuzlanmış advers olay verilerine dayanmaktadır ve şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre bildirilmektedir.

Tablo 4: Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Sistem Organ Sınıfı	Tüm CTCAE* derecelerinin sıklığı	3. veya 4. CTCAE* derecelerinin sıklığı
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Bronşit, konjonktivit	Yaygın olmayan İdrar yolu enfeksiyonu, bronşit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar	Yaygın Miyelodisplastik sendrom/ akut miyeloid lösemi**	Yaygın Miyelodisplastik sendrom/ akut miyeloid lösemi**
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Trombositopeni, anemi, nötropeni, lökopeni Yaygın olmayan Pansitopeni, febril nötropeni	Çok yaygın Trombositopeni, anemi, nötropeni Yaygın Lökopeni Yaygın olmayan Pansitopeni, febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın Aşırı duyarlılık	Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın İştah azalması Yaygın Hipokalemi	Yaygın Hipokalemi Yaygın olmayan İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın Insomnia Yaygın Anksiyete, depresyon, bilişsel bozukluk Yaygın olmayan Konfüzyon	Yaygın olmayan Insomnia, anksiyete, depresyon, konfüzyon

Sistem Organ Sınıfı	Tüm CTCAE* derecelerinin sıklığı	3. veya 4. CTCAE* derecelerinin sıklığı
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın Tat alma duygusunda bozukluk (disgüzi) Seyrek Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES)**	Yaygın olmayan Baş ağrısı
Kardiyak hastalıklar	Çok yaygın Palpitasyon Yaygın Taşikardi
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın Hipertansiyon Seyrek Hipertansif kriz	Yaygın Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın Dispne, öksürük, nazofarenjit Yaygın Epistaksis Yaygın olmayan Pnömonit	Yaygın olmayan Dispne, epistaksis, pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın Bulantı, kabızlık, kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi Yaygın Ağız kuruluğu, abdominal distensiyon, mukozal enflamasyon (mukoza iltihabı), stomatit	Yaygın Bulantı, kusma, karın ağrısı Yaygın olmayan Diyare, kabızlık, mukozal enflamasyon (mukoza iltihabı), stomatit, ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın Fotoduyarlılık, döküntü	Yaygın olmayan Fotoduyarlılık, döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın Sırt ağrısı, artralji Yaygın Miyalji	Yaygın olmayan Sırt ağrısı, artralji, miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Çok yaygın Halsizlik, asteni Yaygın Periferik ödem	Yaygın Halsizlik, asteni

Sistem Organ Sınıfı	Tüm CTCAE* derecelerinin sıklığı	3. veya 4. CTCAE* derecelerinin sıklığı
Araştırmalar	Yaygın Gamma-glutamil transferaz artışı, AST artışı, kan kreatinin artışı, ALT artışı, kan alkalin fosfataz artışı, vücut ağırlığı azalması	Yaygın Gamma-glutamil transferaz artışı, ALT artışı Yaygın olmayan AST artışı, kan alkalin fosfataz artışı

* CTCAE = Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri versiyon 4.02.

** Niraparib klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Pivot ENGOT-OV16 monoterapi çalışmasıyla sınırlı değildir.

† Aşırı duyarlılık, ilaca aşırı duyarlılık, anafilaktoid reaksiyon, ilaç erüpsiyonu, anjiyoödem ve

ürtiker dahildir.

†† Hafıza bozukluğu, konsantrasyon bozukluğu içerir.

Bazal ağırlık veya trombosit sayımına göre 200 mg ZEJULA başlangıç dozu uygulanan hasta grubunda görülen advers reaksiyonlar, sabit başlangıç dozu 300 mg uygulanan grupla karşılaştırıldığında benzer veya daha düşük sıklıkta görülmüştür (Tablo 4).

Trombositopeni, anemi ve nötropeni sıklığıyla ilgili özgün bilgiler için aşağıdaki bölüme bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Klinik tanılar ve/veya laboratuvar bulguları dahil olmak üzere hematolojik advers reaksiyonlar (trombositopeni, anemi, nötropeni) genellikle niraparib tedavisinin erken dönemlerinde gerçekleşmiş ve zaman içinde görülme oranları azalmıştır.

NOVA ve PRIMA çalışmalarında, ZEJULA tedavisine uygun olan hastaların bazal hematolojik parametreleri şöyledir: Tedaviden önce mutlak nötrofil sayısı (MNS) ≥ 1.500 hücre/µL; trombosit ≥ 100,000 hücre/µL ve hemoglobin ≥ 9 g/dL (NOVA) veya ≥ 10 g/dL (PRIMA). Klinik programda, hematolojik advers reaksiyonlar laboratuvar izlem ve doz değişiklikleriyle yönetilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

PRIMA'da, bazal ağırlık veya trombosit sayımına göre ZEJULA başlangıç dozu uygulanan hastalarda, ≥3. derece trombositopeni, anemi ve nötropeni, 300 mg sabit başlangıç dozu verilen grupla karşılaştırıldığında sırasıyla % 48'den % 21'e, % 36'dan % 23'e, % 24'ten % 15'e düşmüştür. Hastaların sırasıyla % 3, % 3 ve % 2'sinde trombositopeni, anemi ve nötropeni nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

Trombositopeni

PRIMA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların % 39'unda, plaseboyla tedavi edilen hastaların

% 0,4'ünde 3./4. derece trombositopeni görülmüştür ve ilk dozdan ilk başlangıca kadar geçen medyan süre 22 gün (aralık: 15 ila 335 gün), medyan süre 6 gündür (aralık: 1 ila 374 gün). Niraparib alan hastaların % 4'ünde trombositopeni nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

NOVA'da, ZEJULA alan hastaların yaklaşık % 60'ında herhangi bir derecede trombositopeni ve hastaların % 34'ünde 3./4. derece trombositopeni görülmüştür. Bazal trombosit sayımı 180

× 10/L'den düşük olan hastalarda, herhangi bir derecede ve 3./4. derece trombositopeni hastaların sırasıyla % 76'sı ve % 45'inde gerçekleşmiştir. Derecesinden bağımsız olarak trombositopeni ve 3./4. derece trombositopeninin başlangıcına kadar geçen medyan süre sırasıyla 22 ve 23 gündür. 4. döngüden itibarren tedavinin ilk 2 ayında yapılan yoğun doz

değişikliklerinden sonra yeni trombositopeni görülme oranı % 1,2'dir. Herhangi bir derecedeki trombositopeni olaylarının medyan süresi 23 gündür ve 3./4. derece trombositopeni olaylarının medyan süresi 10 gündür. ZEJULA ile tedavi edilen hastalarda hemoraji riski yükselebilir. Klinik programda, trombositopeni laboratuvar izlemi, doz modifikasyonu ve uygun olan yerlerde trombosit transfüzyonuyla yönetilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Hastaların yaklaşık % 3'ü trombositopeni olayları (trombositopeni ve trombosit sayımında düşüş) nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.

NOVA çalışmasında, 367 hastanın 48'inde (% 13) eşzamanlı trombositopeniyle birlikte kanama görülmüştür; pansitopeni ciddi advers olayıyla eşzamanlı olarak gözlenlenen bir 3. derece peteşi ve hematom olayı dışında, trombositopeniyle eşzamanlı tüm kanama olaylarının şiddeti

1. veya 2. derecedir. Trombositopeni bazal trombosit sayımı 180 × 10/L'den düşük olan hastalarda daha sık gerçekleşmiştir. Bazal trombosit sayımı düşük olan (<180 × 10/L) ve ZEJULA alan hastaların yaklaşık % 76'sında herhangi bir dereceden trombositopeni ve hastaların % 45'inde 3./4. derece trombositopeni görülmüştür. Niraparib alan hastaların <% 1'inde pansitopeni gözlenmiştir.

Anemi

PRIMA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların % 31'inde, plaseboyla tedavi edilen hastaların

% 2'sinde 3./4. derece anemi görülmüştür ve ilk dozdan ilk başlangıca kadar geçen medyan süre 80 gün (aralık: 15 ila 533 gün), medyan süre 7 gündür (aralık: 1 ila 119 gün). Niraparib alan hastaların % 2'sinde anemi nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

NOVA'da, hastaların yaklaşık % 50'sinde herhangi bir derecede anemi, % 25'inde 3./4. derece anemi görülmüştür. Herhangi bir derecede anemi başlangıcına kadar geçen medyan süre 42 gündür ve 3./4. derece olaylar için 85 gündür. Herhangi bir derecede aneminin medyan süresi 63 gün, 3./4. derece olaylarda 8 gündür. ZEJULA tedavisi sırasında herhangi bir derecede anemi devam edebilir. Klinik programda, anemi laboratuvar izlemi, doz değişikliği (bkz. Bölüm 4.2) ve uygun olan yerlerde alyuvar transfüzyonuyla yönetilmiştir. Hastaların % 1'inde anemi nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

Nötropeni

PRIMA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, plaseboyla tedavi edilen hastaların

% 1'inde 3./4. derece nötropeni görülmüştür ve ilk dozdan ilk başlangıca kadar geçen medyan süre 29 gün (aralık: 15 ila 421 gün), medyan süre 8 gündür (aralık: 1 ila 42 gün). Niraparib alan hastaların % 2'sinde nötropeni nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

NOVA'da, hastaların yaklaşık %30'unda herhangi bir derecede nötropeni, % 20'sinde 3./4. derece nötropeni görülmüştür. Herhangi bir derecede anemi başlangıcına kadar geçen medyan süre 27 gündür ve 3./4. derece olaylar için 29 gündür. Herhangi bir derecede aneminin medyan süresi 26 gün, 3./4. derece olaylarda 13 gündür. Ayrıca, niraparible tedavi edilen hastaların yaklaşık % 6'sına nötropeni için eşzamanlı tedavi olarak Granülosit-Koloni Uyarıcı Faktör (G- CSF) uygulanmıştır. Hastaların % 2'sinde nötropeni nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

Miyelodisplastik sendrom/Akut miyeloid lösemi

Klinik çalışmalarda, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların %1'inde MDS/AML meydana gelmiş ve vakaların %41'inde ölümle sonuçlanmıştır. İnsidansın, daha önce 2 veya daha fazla platin kemoterapi almış ve 75 aylık sağkalım takibinin ardından gBRCAmut ile tekrarlayan yumurtalık kanseri olan hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür. Daha önce platin ajanlarla kemoterapi almış tüm hastaların MDS/AML gelişimine katkıda bulunan potansiyel faktörleri vardır. Birçoğu ayrıca diğer DNA'ya zarar veren ajanlar ve radyoterapi almıştır. Raporların

çoğu gBRCAmut taşıyıcılarına aittir. Hastalardan bazılarının önceden kanser veya kemik iliği baskılanması öyküsü olduğu bilinmektedir.

PRIMA çalışmasında, MDS/AML insidansı ZEJULA alan hastalarda % 0,8 ve plasebo alan

hastalarda % 0,4 olmuştur.

Daha önce en az iki basamak platin kemoterapi almış nükseden yumurtalık kanseri hastalarında yapılan NOVA çalışmasında, 75 aylık takipte genel MDS/AML insidansı ZEJULA alan hastalarda % 3,8 ve plasebo alan hastalarda % 1,7 olmuştur. gBRCAmut ve gBRCAmut olmayan kohortlarda, MDS/AML insidansı sırasıyla ZEJULA alan hastalarda % 7,4 ve % 1,7 ve plasebo alan hastalarda %3,1 ve %0,9 olmuştur.

Hipertansiyon

PRIMA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların % 6'sında, plaseboyla tedavi edilen hastaların

% 1'inde 3./4. derece hipertansiyon görülmüştür ve ilk dozdan ilk başlangıca kadar geçen medyan süre 50 gün (aralık: 1 ila 589 gün), medyan süre 12 gündür (aralık: 1 ila 61 gün). Niraparib alan hastaların % 0'ında hipertansiyon nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

NOVA'da, ZEJULA ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 19,3'ünde herhangi bir derecede hipertansiyon görülmüştür. Hastaların % 8,2'sinde 3./4. derece hipertansiyon görülmüştür. Hipertansiyon anti-hipertansif tıbbi ürünlerle kolayca yönetilmiştir. Hastaların % 1'inden azında hipertansiyon nedeniyle tedavi bırakılmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ZEJULA doz aşımı durumu için spesifik bir tedavi yoktur ve doz aşımı semptomları belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hekimler genel destekleyici önlemleri izlemeli ve semptomatik tedavi uygulamalıdır.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.