ZELBORAF 240 mg 56 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZELBORAF tedavisi, antikanser tıbbi ürünlerinin kullanımı konusunda deneyimli kalifiye bir hekim tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

ZELBORAF almadan önce, geçerli bir test yoluyla hastanın tümöründe BRAF V600 mutasyon pozitifliği tespit edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Pozoloji:

ZELBORAF için önerilen doz, günde iki kez 960 mg’dir (240 mg’lik 4 tablet) (günde toplam 1,920 mg’lik doza eşdeğer). ZELBORAF öğünle birlikte veya aç kamına alınabilir fakat sürekli olarak günlük dozların tümünü mide boşken almaktan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi süresi:

ZELBORAF tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam etmelidir (bkz. tablo 1).

Unutulan dozlar:

Unutulan doz, günde iki kez tedavi rejimine devam edilmesi için sonraki dozdan önceki 4 saate kadar alınabilir. Her iki doz aynı zamanda alınmamalıdır.

Kusma:

ZELBORAF uygulanmasından sonra kusma oluşması durumunda, hasta tıbbi üründen ek doz almamalı ancak tedaviye normal şekilde devam edilmelidir.

Pozoloji ayarlamaları

Advers ilaç reaksiyonlarının veya QTc uzamasının yönetimi; dozun azaltılmasını, tedaviye geçici olarak ara verilmesini ve/veya tedavinin sonlandınlmasmı gerektirebilir (bkz. tablo 1). Günde iki kez 480 mg’dan düşük bir doz veren pozoloji ayarlamaları önerilmemektedir.

Kutanöz Skuamöz Hücreli Karsinom (cuSCC) gelişmesi durumunda, ZELBORAF dozunu modifıye etmeksizin tedaviye devam edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 1: Herhangi bir advers olayın derecesine dayalı doz modifikasyonu

Terminology Criteria for Adverse Effects v4.0, CTC-AE) yoluyla derecelendirilen yoğunluğu.

Daha önce tedavi uygulanmış metastatik melanomlu hastalarda yapılan kontrollü olmayan, açık etiketli bir faz II çalışmada vemurafenib maruziyetine bağlı QT uzaması gözlenmiştir. QTc uzamasının yönetimi spesifik izlem tedbirlerini gerektirebilir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 2: QT aralığının uzamasına dayalı doz modifikasyonu

Uygulama şekli:

ZELBORAF tabletler suyla birlikte bütün olarak yutulmalıdır. ZELBORAF tabletler çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin kısıtlı veri mevcuttur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yüksek ilaç maruziyeti riski göz ardı edilemez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin kısıtlı veri mevcuttur. Vemurafenibin karaciğer tarafından uzaklaştırılması nedeniyle, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaç maruziyeti artabilir ve bu hastalar yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda (<18 yaş) ZELBORAFın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından büyük hastalarda özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Beyaz ırktan olmayan hastalar:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ZELBORAF kullanmadan önce, geçerli bir test yoluyla hastanın tümöründe BRAF V600 mutasyon pozitifliği tespit edilmelidir. V600E ve V600K dışında seyrek BRAF V600 mutasyonları eksprese eden hastalarda ZELBORAF’ın etkililiği ve güvenliliği kesin olarak belirlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1). ZELBORAF, BRAF wild-tip (mutasyonu bulunmayan) malign melanomu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu

ZELBORAF’la ilişkili olarak anafılaksi dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8). Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlan; Stevens-Johnson sendromunu, yaygm döküntüyü, eritemi veya hipotansiyonu içerebilir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlan oluşan hastalarda ZELBORAF tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır.

Dermatolojik reaksiyonlar

ZELBORAF alan hastalarda, pivotal klinik çalışmalarda oluşan nadir Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil, şiddetli dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. ZELBORAF kullanımı ile eozinofili ve sistemik semptomlar ile seyreden ilaç döküntüsü (DRESS Sendromu) riski bildirilmiştir. Şiddetli dermatolojik reaksiyonlar oluşan hastalarda ZELBORAF tedavisi kalıcı olarak sonlandınlmalıdır.

QT uzaması

Daha önce tedavi uygulanmış metastatik melanomu bulunan hastalarda yapılan kontrollü olmayan, açık etiketli bir faz II çalışmada ZELBORAF maruziyetine bağlı QT uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). QT uzaması, Torsades de Pointes dahil ventriküler aritmilerin riskinde artışa neden olabilir. Elektrolit anormallikleri (magnezyum dahil) düzeltilemeyen, uzun QT sendromu olan veya QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalarda ZELBORAF tedavisi önerilmemektedir.

Tüm hastalarda ZELBORAF tedavisinden önce, tedaviden bir ay sonra ve doz modifikasyonu ardından elektrokardiyogram (EKG) ve elektrolitler (magnezyum dahil) izlenmelidir.

Özellikle orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tedavinin ilk 3 ayı boyunca her ay ve sonrasında 3 ayda bir ya da klinik olarak endike ise daha sık şekilde izlem yapılması önerilmektedir. QTc >500 milisaniye (msn) olan hastalarda ZELBORAF tedavisine başlanması önerilmemektedir. Tedavi sırasında QTc değeri 500 msn’yi geçerse, ZELBORAF tedavisine geçici olarak ara verilmeli, elektrolit anormallikleri (magnezyum dahil) düzeltilmeli ve QT uzaması ile ilgili kardiyak risk faktörleri (öm. konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler) kontrol altına alınmalıdır. Tedavi tekrar, QTc değeri 500 msn altında düştükten sonra ve Tablo l’de açıklandığı gibi daha düşük bir dozda başlatılmalıdır. QTc uzamasının hem >500 msn olması, hem de tedavi öncesi değerlere göre >60 msn değişim göstermesi durumunda ZELBORAF tedavisinin kalıcı olarak sonlandırılması önerilmektedir.

Oftalmolojik reaksiyonlar

Üveit, iritis ve retinal ven oklüzyonu dahil ciddi oftalmolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar, oftalmolojik reaksiyonlar açısından rutin şekilde izlenmelidir.

Kutanöz Skuamöz Hücreli Karsinom (cuSCC)

ZELBORAF ile tedavi uygulanan hastalarda cuSCC vakaları (keratoakantom veya mikst keratoakantom alt tipi olarak sımflandırılanlar dahil) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalara dermatolojik değerlendirme yapılması ve tedavi sırasında rutin izlem yapılması önerilmektedir. Şüphelenilen deri lezyonları eksize edilmeli, dermatopatolojik değerlendirmeye gönderilmeli ve yerel tedavi standardına göre tedavi uygulanmalıdır. Reçete yazan uzman, tedavi sırasında ve tedaviden sonra altı aya kadar hastayı her ay cuSCC açısından incelemelidir. cuSCC gelişen hastalarda, doz ayarlaması yapılmaksızın tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. ZELBORAF’ın sonlandırılmasmı izleyen altı ay boyunca veya başka bir anti-neoplastik tedavi başlatılana kadar izlemeye devam edilmelidir. Hastalara, derilerinde herhangi bir değişiklik olması durumunda hekimlerini bilgilendirmeleri söylenmelidir.

Kutanöz Olmayan Skuamöz Hücreli Karsinom (non-cuSCC)

Klinik çalışmalarda ZELBORAF kullanan hastalarda non-cuSCC vakaları bildirilmiştir. Hastalara, tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında 3 ayda bir, en azından oral mukozanın görsel muayenesini ve lenf nodu palpasyonunu içeren baş ve boyun muayenesi yapılmalıdır.

Hastalara ayrıca, tedaviden önce ve tedavi sırasında 6 ayda bir toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) taraması yapılmalıdır.

Tedaviden önce ve sonra veya klinik olarak gerekli görüldüğünde, anal muayenelerin ve pelvik muayenelerin (kadınlar için) yapılması önerilmektedir.

ZELBORAF tedavisinin sonlandınlmasının ardından non-cuSCC izlenmesi, 6 aya kadar veya başka bir anti-neoplastik tedavi başlatılana kadar devam etmelidir. Anormal bulgular, klinik uygulamalara göre ele alınmalıdır.

Yeni primer melanom

Klinik çalışmalarda yeni primer melanomlar bildirilmiştir. Vakalar, eksizyon ile kontrol altına alınmış ve hastalar doz ayarlaması olmaksızın tedaviye devam etmiştir. Deri lezyonlannın izlenmesi, yukarıda kutanöz skuamöz hücreli karsinom için belirtildiği gibi yapılmalıdır.

Diğer maligniteler

Etki mekanizması baz alındığında ZELBORAF, RAS mutasyonu ile ilişkili kanserlerin progresyonuna neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). ZELBORAF RAS mutasyonu ile ilişkili geçmiş veya eş zamanlı kanserleri olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer hasarı

ZELBORAF ile karaciğer laboratuvar anormallikleri oluşabilir (bkz. bölüm 4.8). Tedaviye başlanmadan önce ve tedavi sırasında aylık olarak veya klinik açıdan gerekli olduğunda karaciğer enzimleri (transaminazlar ve alkalen fosfataz) ve bilirubin izlenmelidir. Karaciğer anormallikleri, dozun azaltılmasıyla, tedaviye ara verilmesiyle veya tedavinin sonlandırılmasıyla kontrol altına alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için başlangıç dozunda ayarlama yapılmasına gerek yoktur. Hiperbilirubinemi olmaksızın karaciğer metastazları nedeniyle hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar, genel önerilere uygun şekilde izlenebilir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin yalnızca çok kısıtlı veri mevcuttur. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaca maruziyet artabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle, uzun süre (birkaç hafta) içinde birikme oluşabildiğinden, özellikle tedavinin ilk birkaç haftasından sonra yakından izlem yapılmalıdır. Buna ek olarak, ilk üç ay boyunca her ay EKG izlemi yapılması önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalar için başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin yalnızca çok kısıtlı veri mevcuttur (bkz. bölüm 5.2). ZELBORAF, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve hastalar yakından izlenmelidir.

Fotosensitivite

Klinik çalışmalarda ZELBORAF alan hastalarda hafif ila şiddetli düzeyde fotosensitivite bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tüm hastalara, ZELBORAF kullanırken güneşe maruz kalmaktan kaçınmaları önerilmelidir. Bu tıbbi ürünü kullanırken hastalara, güneş yanığından korunmalarına yardımcı olmak için açık havada koruyucu kıyafet giymeleri ve geniş spektrumlu Ultraviyole A (UVA)/Ultraviyole B (UVB) güneş kremi ve dudak kremi (Koruma Faktörü >30) kullanmaları söylenmelidir.

Derece 2 (tolere edilemeyen) veya daha yüksek dereceli fotosensitivitede doz modifikasyonları yapılması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

ZELBORAF’ın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

ZELBORAF, başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma maruziyetini artırabilir ve oral kontraseptifler dahil, başlıca CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların plazma maruziyetini azaltabilir. ZELBORAF ile eş zamanlı tedaviden önce, başlıca CYP1A2 veya CYP3A4 yoluyla metabolize edilen tıbbi ürünler için terapötik çerçeve temelinde doz ayarlamaları yapılması dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 4.6).

ZELBORAF’ı varfarin ile eş zamanlı kullanırken dikkatli olunmalı ve ek INR (Uluslararası Normalize Oran) izlemi göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin ZELBORAF üzerindeki etkisi

ZELBORAF farmakokinetiği, P-gp’yi inhibe eden veya etkileyen ilaçlardan (öm. verapamil, klaritromisin, siklosporin, ritonavir, kinidin, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazin) etkilenebilir (bkz. bölüm 4.5).

Mümkün olduğunda P-gp, glukuronidasyon, CYP3A4’ün güçlü indükleyicileriyle (öm. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin veya St. John’s Wort [hiperisin]) eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). ZELBORAF’ın etkililiğini korumak için daha düşük indükleyici potansiyele sahip alternatif tedavi dikkate alınmalıdır.

İpilimumab ile eşzamanlı kullanımı

ZELBORAF (960 mg BID veya 720 mg BID) ve ipilimumabın (3 mg/kg) eşzamanlı kullanıldığı bir faz I çalışmasında transaminazlarda ve bilirubinde asemptomatik derece 3 artışlar (ALT/AST normal üst limitin 5 katı, total bilirubin normal üst limitin 3 katı) raporlanmıştır. Bu ön verilere dayanarak ZELBORAF ve ipilimumabın eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

ZELBORAF, 1920 mg’lik günlük dozunda (240 mg’lik 8 tablet), 10.226 mmol (veya 235.2 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Vemurafenibin CYP substratları üzerindeki etkileri

15 gün boyunca vemurafenib uygulamasından sonra tek doz kafein eş zamanlı uygulandığında CYP1A2 inhibisyonu gözlenmiştir. Bu durum, vemurafenib tedavisinden sonra kafein plazma maruziyetinde ortalama 2.5 kat artışa (maksimum 10 kata kadar) neden olmuştur. Vemurafenib, başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma maruziyetini artırabilir ve doz ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

15 gün boyunca vemurafenib uygulamasından sonra tek doz midazolam eş zamanlı uygulandığında CYP3A4 indüksiyonu gözlenmiştir. Bu durum, vemurafenib tedavisinden sonra midazolam plazma maruziyetinde ortalama %32 azalmaya (maksimum %80’e kadar) neden olmuştur. Vemurafenib, başlıca CYP3A4 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma maruziyetini azaltabilir. Buna dayalı olarak, vemurafenib ile eş zamanlı kullanılan CYP3 A4 tarafından metabolize edilen kontraseptif ilaçlann etkililiği azalabilir. Dar terapötik çerçeveye sahip CYP3A4 substratlan için doz ayarlamalan dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

10 pM vemurafenib konsantrasyonunda, in vitro
vemurafenib tarafından CYP2B6’nm hafif indüksiyonu kaydedilmiştir. Hastalarda kararlı durumda (yaklaşık 50 pg/mL) gözlenen 100 pM’lik plazma düzeyinde vemurafenibin eş zamanlı uygulanan bupropiyon gibi CYP2B6 substratlannın plazma konsantrasyonlanm azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir.

15 gün boyunca vemurafenib uygulamasından sonra tek doz varfarin eş zamanlı uygulandığında, bazı hastalarda varfarin maruziyetinde artış gözlenmiştir (ortalama %20) (bkz. bölüm 4.4). Melanomlu hastalarda vemurafenib varfarin (CYP2C9) ile eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vemurafenib CYP2C8’i in-vitro olarak inhibe eder. Bu bulgunun in-vivo olarak ilişkisi bilinmemektedir ancak eşzamanlı uygulanan CYP2C8 substratları üzerindeki klinik etki riski göz ardı edilemez. Vemurafenibin uzun yanlanma ömrü nedeniyle, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürün üzerinde vemurafenibin tam inhibitör etkisi, vemurafenib tedavisinde 8 günden önce gözlenmeyebilir. Vemurafenib tedavisi sonlandınldıktan sonra, izleyen tedaviyle etkileşimin önlenmesi için 8 günlük bir arınma dönemi gerekli olabilir.

Vemurafenibin madde taşıma sistemleri üzerindeki etkileri

Irı vitro
çalışmalar, vemurafenibin P-gp ve BCRP efluks taşıyıcılarının bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Vemurafenibin, P-gp tarafından taşman (aliskiren, kolşisin, digoksin, everolimus, feksofenadin gibi) veya BCRP tarafından taşman (metotreksat, mitoksantron, rosuvastatin gibi) diğer ilaçlann maruziyetini artırabileceği göz ardı edilemez.

Kanser ilaçlannın çoğu P-gp ve/veya BCRP substratıdırlar ve bu nedenle ZELBORAF ile etkileşim riski söz konusu olabilir.

Vemurafenibin diğer taşıyıcılar üzerindeki olası etkisi günümüzde bilinmemektedir.

Eş zamanlı uygulanan ilaçlann vemurafenib üzerindeki etkileri

In vitro
çalışmalar, CYP3A4 metabolizmasının ve glukuronidasyonun vemurafenib metabolizmasından sorumlu olduğunu göstermektedir. Safradan atılımın bir diğer önemli eliminasyon yolu olduğu düşünülmektedir. CYP3A4’ün ve/veya taşıyıcı protein aktivitesinin güçlü indükleyicilerinin veya inhibitörlerinin vemurafenib maruziyeti üzerindeki etkisini gösteren klinik veriler bulunmamaktadır. Vemurafenib, CYP3A4’ün, glukuronidasyonun ve/veya taşıyıcı proteinlerin güçlü inhibitörleriyle (örn. ritonavir, sakuinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir) kombinasyon halinde kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

P-gp, glukuronidasyon ve/veya CYP3A4’ün güçlü indükleyicileriyle (öm. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin veya St. John’s Wort \hypercium perforatum
\) eş zamanlı uygulama, vemurafenibin optimumdan düşük maruziyetine neden olabilir ve bu durumdan kaçınılmalıdır.

In vitro
çalışmalar, vemurafenibin efluks taşıyıcıları olan P-gp’nin ve BCRP’nin bir substratı olduğunu göstermiştir. P-gp ve BCRP indükleyicilerinin ve inhibitörlerinin vemurafenib maruziyeti üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Vemurafenib farmakokinetiğinin, P-gp’yi (örn. verapamil, siklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol) veya BCRP’yi (siklosporin, gefıtinib gibi) etkileyen ilaçlardan etkilenebileceği göz ardı edilemez.

Vemurafenibin diğer taşıyıcı proteinlerin de substratı olup olmadığı günümüzde bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi boyunca ve tedaviden sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Vemurafenib, hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Vemurafenibin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır.

Vemurafenib, sıçan veya tavşan embriyolarında/fetüslerinde teratoj eni site kanıtı göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, vemurafenibin plasentayı geçtiği belirlenmiştir. ZELBORAF, anneye sağladığı olası yararlar fetüs üzerindeki olası riskten fazla olmadıkça gebe kadınlara uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vemurafenibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Emzirmenin sonlandırılması veya ZELBORAF tedavisinin sonlandırılması ile ilgili karar verilirken, çocuğun emzirilmesiyle sağlanan yarar ile tedavinin kadına sağladığı yarar dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ZELBORAF ile bildirilen en yaygm advers ilaç reaksiyonları (AİR) (>%30); artralji, yorgunluk, döküntü, fotosensitivite reaksiyonu, bulantı, alopesi ve kaşıntıyı içerir. CuSCC çok yaygm şekilde bildirilmiştir ve çoğunlukla lokal eksizyon yoluyla tedavi edilmiştir.

Advers reaksiyonların özeti

Melanomlu hastalarda bildirilen AİR’ler, MedDRA vücut sistemi organ sınıfına, sıklığa ve şiddet derecesine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklığın sınıflandırılmasında aşağıdaki kural kullanılmıştır:

Çok yaygm (>1/10), yaygm (>1/100 ila <1/10), yaygm olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bu bölümde AİR’ler; BRAF V600 mutasyonu pozitif bulunup cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomu bulunan yetişkin hastalarda yapılan bir faz III randomize açık etiketli çalışmadan ve yanısıra, daha önce uygulanan en az bir sistemik tedavinin başarısız

olduğu BRAF V600 mutasyonu pozitif bulunan metastatik melanomlu hastalarda yapılan bir faz II tek kollu çalışmadan 468 hastaya ait bulgulara dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1). Ek olarak tüm klinik çalışmalardan elde edilen güvenlilik raporlarından alınan AİR’ler de raporlanmıştır. Belirtilen tüm terimlerde, faz II ve faz III klinik çalışmalarda gözlenen en yüksek oran temel alınmıştır. Her sıklık grubunda AİR’ler, azalan şiddete göre sunulmaktadır ve toksisite değerlendirmesine yönelik NCI-CTCAE v4.0 (ortak toksisite kriterleri) kullanılarak bildirilmiştir.

ZELBORAF ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ve Faz II veya Faz III çalışmalardan ve tüm klinik çalışmalardaki güvenlilik raporlarından bildirilen AİR’ler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm : Folikülit

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Çok yaygm : Deride SCC <c>,
seboreik keratoz, deri papillomu

Yaygm : Bazal hücreli karsinom, yeni primer melanom+

Yaygm olmayan : Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinom (Non-cuSCC*+)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm : İştah azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı, disgüzi (tat alma bozukluğu)

Çok yaygm Yaygm

Yaygm olmayan

7. sinir paralizi, baş dönmesi Periferik nöropati

Göz hastalıkları

Yaygm : Üveit

Yaygm olmayan : Retinal ven oklüzyonu

Vasküler hastalıklar

Yaygm olmayan : Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygm : Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygm : İshal, kusma, bulantı, kabızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygm : Fotosensitivite reaksiyonu, aktinik keratoz, döküntü, makülo-papüler

döküntü, papüler döküntü, kaşıntı, hiperkeratoz, eritem, alopesi, cilt kuruluğu, güneş yanığı

Yaygm : Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, eritema nodosum, keratoz

pilaris

Yaygm olmayan : Toksik epidermal nekroliz (d), Stevens-Johnson sendromu (e)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygm : Artralji, miyalji, ekstremite ağrısı, kas-iskelet ağrısı, sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın : Yorgunluk, ateş, periferik ödem, asteni

Araştırmalar

Çok yaygın : GGT yükselmesi(b)

Yaygm : ALT yükselmesifb), alkalen fosfataz yükselmesifb), bilirubin

yükselmesi(b), kilo kaybı, QT uzaması Yaygm olmayan : AST yükselmesi(b)

Klinik çalışmalardaki güvenlilik raporlarından alman vakalar

+Tıbbi ürün ve advers olay arasındaki nedensellik ilişkisi en azından olasılık dahilindedir

Belli advers reaksiyonlara ilişkin açıklama

Karaciğer enzimlerinde yükselme fb)

Faz III klinik çalışmada bildirilen karaciğer enzimi anormallikleri, bazal durumdan derece 3 veya 4 enzim anormalliklerine değişen hastalann oranlan şeklinde aşağıda verilmektedir:

• Çok yaygm: GGT

• Yaygm: ALT, alkalen fosfataz, bilirubin

• Yaygm olmayan: AST

Derece 4’e ALT, alkalen fosfataz, bilirubin yükselmeleri olmamıştır.

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (c) (cuSCC)

Vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda cuSCC vakaları bildirilmiştir. Çalışmalarda, ZELBORAF uygulanan hastalarda cuSCC insidansı yaklaşık %20 olmuştur. Bağımsız bir merkezi dermatopatoloji laboratuan tarafından değerlendirilen eksize lezyonlann büyük bölümü SCC-keratoakantom alt tipi olarak veya mikst keratoakantom özelliklerine sahip olarak sınıflandınlmıştır (%52). “Diğer” olarak sınıflandınlan çoğu lezyon (%43) benign deri lezyonlan olmuştur (öm. verruca vulgaris, aktinik keratoz, benign keratoz, kist/benign kist). CuSCC, ilk kez görülene kadar geçen medyan süre 7 ila 8 hafta olmak üzere, genellikle tedavinin erken aşamasında oluşmuştur. CuSCC oluşan hastalann yaklaşık %33’ünde cuSCC >1 kez meydana gelmiş ve arada geçen medyan süre 6 hafta olmuştur. CuSCC vakaları tipik olarak basit eksizyonla kontrol altına alınmış ve hastalar genellikle doz modifikasyonu olmaksızın tedaviye devam etmiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinom (non-cuSCC)

Klinik çalışmalarda vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda non-cuSCC vakaları bildirilmiştir. Kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinomun izlemi, bölüm 4.4’te belirtildiği gibi yapılmalıdır.

Yeni primer melanom

Klinik çalışmalarda yeni primer melanomlar bildirilmiştir. Bu vakalar, eksizyon ile kontrol altına alınmış ve hastalar doz ayarlaması olmaksızın tedaviye devam etmiştir. Deri lezyonlannın izlemi, bölüm 4.4’te belirtildiği gibi yapılmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonlan

ZELBORAF’la ilişkili olarak anafılaksi dahil ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan bildirilmiştir. Şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonlan; Stevens-Johnson sendromunu, jeneralize döküntüyü, eritemi veya hipotansiyonu içerebilir. Şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonları oluşan hastalarda ZELBORAF tedavisi kalıcı olarak sonlandınlmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Dermatolojik reaksiyonlar ^

ZELBORAF alan hastalarda, pivotal klinik çalışmalarda oluşan nadir Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil, şiddetli dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Şiddetli dermatolojik reaksiyonlar oluşan hastalarda ZELBORAF tedavisi kalıcı olarak sonlandınlmalıdır.

QT uzaması

Günde iki kez 960 mg ZELBORAF uygulanan 132 hastada yapılan açık etiketli, kontrollü olmayan bir faz II QT alt çalışmasından (NP22657) elde edilen merkezileştirilmiş EKG verilerinin analizi, vemurafenib maruziyetine bağlı QTc uzaması olduğunu göstermiştir. Ortalama QTc etkisi, tedavinin ilk ayından sonra 12-15 msn arasında sabit kalmıştır ve en büyük ortalama QTc uzaması (15.1 msn; üst %95 GA: 17.7 msn) ilk 6 ay içinde gözlenmiştir (n=90 hasta). İki hastada (%1.5) tedaviyle >500 msn değerlerinde mutlak QTc oluşmuştur (CTC Derece 3) ve yalnızca bir hastada (%0.8) başlangıca göre >60 msn’lik QTc değişimi görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Bilinmiyor : Kronik miyelomonositik lösemi (KMML) progresyonu (bkz bölüm 4.4)*

*: Önceden var olan NRAS mutasyonlu kronik miyelomonositik lösemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor : Eozinofili ve sistemik semptomlar ile seyreden ilaç döküntüsü (DRESS Sendromu) (bkz bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Geriyatrik popülasyon

Faz III çalışmada, ZELBORAF tedavisi uygulanan cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomlu 336 hastadan 94’ü (%28) >65 yaşındadır. Yaşlı hastalarda (>65 yaş) cuSCC, iştah azalması ve kardiyak hastalıklar dahil advers reaksiyonların oluşma olasılığı daha yüksektir.

Cinsiyet

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vemurafenib doz aşımı için spesifik antidot bulunmamaktadır. Advers reaksiyonlar gelişen hastalar, uygun semptomatik tedavi almalıdır. Klinik çalışmalarda vemurafenib ile doz aşımı vakaları gözlenmemiştir. Şüpheli doz aşımı durumunda, vemurafenib tedavisi durdurulmalı ve destek tedavisi başlatılmalıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.