5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir Sistemi Psikoleptikler, Antipsikotikler, indol türevleri ATC kodu: N05A E04

Etki mekanizması:

Ziprasidonun; dopamin tip 2 (D2) reseptörlerine karşı yüksek ve serotonin tip 2A (5-HT2A) reseptörlerine karşı ise daha yüksek bir afinitesi vardır. Tek bir doz 40 mg uygulamasını takiben 12 saat sonra reseptör blokajı, pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak ölçüldüğünde serotonin tip 2A reseptörleri için %80'den fazla ve D2 reseptörleri için ise %50'den fazla olmuştur. Ziprasidon ayrıca serotonin 5-HT2C, 5-HT1D ve 5-HT1A reseptörleri ile de etkileşir ki bu reseptörlere afinitesi D2 reseptörlerine olan afinitesine eşit veyadaha fazladır. Ziprasidonun nöronal serotonin ve noradrenalin taşıyıcıları için orta dereceli bir afinitesi vardır. Ziprasidon histamin H(1)ve alfa1 (ï�¡1) reseptörlerine orta dereceli bir afinite gösterir. Ziprasidonun muskarinik M(1) reseptörleri için afinitesi ihmal edilebilir derecededir.

Ziprasidonun hem serotonin tip 2A (5-HT2A) hem de dopamin tip 2 (D2) reseptörler için antagonist olduğu gösterilmiştir. Antipsikotik etkinin kısmen bu antagonist aktivitelerin kombinasyonu yolu ile olduğu ileri sürülmektedir. Ziprasidon ayrıca 5-HT2C ve 5-HT1D reseptörleri için güçlü bir antagonist, 5-HT1A reseptörleri için güçlü bir agonisttir ve norepinefrin ve serotoninin nöronal geri alınımını inhibe eder.

Klinik çalışmalar:

Şizofreni

52 haftalık bir çalışmada ziprasidon, başlangıç tedavisine yanıt gösteren hastalarda devam tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkili olmuştur; ziprasidon grupları arasında doz yanıt ilişkisi açısından belirgin bir kanıt bulunmamaktadır. Hem pozitif hem de negatif semptomları olan hastaları içeren bu çalışmada, ziprasidonun hem pozitif hem de negatif semptomlar üzerinde etkinliği gösterilmiştir.

Kısa dönemli şizofreni çalışmalarda (4-6 hafta) yan etki olarak bildirilen vücut ağırlığında artış insidansı düşüktür ve ziprasidon ile tedavi edilen hastalar ile plasebo ile tedavi edilen hastalarda aynıdır (her ikisinde de %0,4). Bir senelik plasebo kontrollü bir çalışmadaplasebo kullanan hasta grubunda ortalama 3 kg kilo kaybı gözlenirken, ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda ortalama 1-3 kg'lık kilo kaybı gözlenmiştir.

Çift kör karşılaştırmalı bir çalışmada, vücut ağırlığı, insülin, total kolesterol ve trigliserid gibi metabolik parametrelerin açlık değerleri ve insülin direnci indeksi ölçülmüştür. Ziprasidon alan hastalarda bu metabolik parametrelerden hiçbirinde başlangıç değerlerine kıyasla belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir.

Geniş çaplı pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasının sonuçları

18.239 şizofreni hastasında, ziprasidonun QT aralığı üzerindeki etkisinin intihar dışı mortalite riskinin artmasıyla ilişkili olup olmadığını belirlemek amacıyla, 1 yıla kadar gözlemsel takip yapılan, onay sonrası bir randomize çalışma yürütülmüştür. Natüralistik klinik uygulama ortamında yürütülen bu çalışma, genel intihar dışı mortalite oranında ziprasidon ile olanzapin tedavileri arasında herhangi bir fark olmadığını göstermiştir (birincil sonlanım noktası). Aynı çalışmada, ikincil sonlanım noktası, tüm nedenlere bağlı mortalitede, intihara bağlı mortalite ve ani ölüme bağlı mortalite oranları arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir. Ancak ziprasidon grubunda kardiyovasküler mortalite oranı belirgin olmayan derecede daha yüksek olarak gözlemlenmiştir. Özellikle psikiyatrik nedenle hastaneye yatış sayısındaki farklılığa bağlı olarak, tüm nedensel hastaneye yatış oranları ziprasidon grubunda istatistiksel olarak belirgin oranda daha yüksek bildirilmiştir.

Bipolar mani

Manili yetişkinlerde ziprasidonun etkinliği, ziprasidonun plasebo ile karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör, 3 haftalık 2 çalışmayla ve ziprasidonun haloperidol ve plasebo ile karşılaştırıldığı çift kör, 12 haftalık bir çalışmayla belirlenmiştir. Bu çalışmalar, psikotik özellikleri olan veya olmayan, akut manik veya karma epizodlu bipolar I bozuklukla ilgili DSM- IV kriterlerini karşılayan yaklaşık 850 hastayı içermiştir. Çalışmalarda başlangıçta psikotik özelliklerin varlığı %49,7, %34,7 veya %34,9 olmuştur. Etkililik, Mani Derecelendirme Ölçeği (MRS) kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, Klinik Global İzlenim-Şiddet (CGI-S) ölçeği, eş-birincil veya ana ikincil etkililik değişkenidir. Ziprasidon tedavisi (günde iki kez 40– 80 mg, ortalama günlük doz 120 mg) son vizitte (3 hafta) hem MRS hem de CGI-S skorlarında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı oranda daha büyük iyileşmeyle sonuçlanmıştır. 12 haftalık çalışmada, haloperidol tedavisi (ortalama günlük doz 16 mg), ziprasidona (ortalama günlük doz 121 mg) göre MRS skorlarında anlamlı orandafazla düşüşler sağlamıştır. Ziprasidon,

tedaviye yanıtı 3. haftadan 12. haftaya kadar devam ettiren hastaların oranı bakımından, haloperidol ile benzer etkililik göstermiştir.

Pediyatrik hastalarda (10-17 yaş) Bipolar I Bozukluğunun tedavisinde ziprasidonun etkinliği, Bipolar I Bozukluğu psikotik özellikleri olan veya olmayan manik veya karışık epizodlar için DSM-IV kriterlerini karşılayan yatarak veya ayakta tedavi gören hastaların dört haftalık bir plasebo kontrollü çalışmasında (n = 237) değerlendirilmiştir ve başlangıçta Y-MRS skoru ≥17 olarak ölçülmüştür. Bu plasebo kontrollü çift kör çalışma, ≥45 kg ağırlığındaki hastalar için 80- 160 mg/gün (günde iki defa 40-80 mg) ve <45 kg ağırlığındaki hastalar için 40-80 mg/gün (günde iki defa 20-40 mg) olacak şekilde ikiye bölünmüş esnek dozlanan oral ziprasidonun, plaseboya göre kıyaslanması ile yapılmıştır. Ziprasidon, ilk gün 20 mg'lık tek bir doz olarak uygulanmıştır, daha sonra 1-2 hafta boyunca iki günlük dozda, ≥45 kg ağırlığındaki hastalar için 120-160 mg/gün ve <45 kg ağırlığındaki hastalar için 60-80 mg/gün hedef aralığına titre edilmiştir. Akşam dozlarından 20 mg veya 40 mg daha düşük sabah dozları ile asimetrik dozlamaya izin verilmiştir. Ziprasidon, Y-MRS toplam skoru başlangıca göre 4. haftaya geçişte plaseboya göre daha üstündü. Bu klinik çalışmada, uygulanan ortalama günlük dozlar ≥45 kg ve <45 kg ağırlığındaki hastalarda sırasıyla 119 mg ve 69 mg olmuştur.

Pediyatrik çalışmalar:

Bipolar mani (pediyatrik)

Ziprasidon, bipolar manide çoklu doz klinik çalışmalarına katılan 237 pediatrik hastada (10-17 yaş) güvenlilik açısından değerlendirilmiştir; Bipolar I Bozukluğu olan toplam 31 pediatrik hastaya en az 180 gün boyunca oral ziprasidon verilmiştir.

Bipolar manili pediyatrik hastalarda yapılan 4 haftalık bir çalışmada (10-17 yaş), ziprasidon ve plasebo hastaları arasında vücut ağırlığı, açlık kan şekeri, total kolesterol, LDL kolesterol veya trigliserid düzeyleri açısından başlangıca kıyasla değişim gözlenmemiştir.

Ziprasidonun çocuklarda ve ergenlerde etkililiğini ve tolere edilebilirliğini araştıran uzun süreli çift kör klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Ziprasidonun manik/depresif semptomların tekrarlamasını önlemedeki etkinliğini araştıracak uzun süreli klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Şizofreni (pediyatrik)

Pediyatrik şizofreni programı, 13-17 yaş arası (17 dahil) adolesan şizofreni hastalarında ziprasidonun (öğünlerle birlikte günde iki kere 40-80 mg) etkililiği, güvenliliği ve tolerabilitesi konusunda bilgi edinmek amacıyla tasarlanmış kısa süreli, 6-haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışmanın (A1281134) ardından 26-haftalık açık etiketli bir uzatma çalışmasından (A1281135) oluşmaktaydı. Şizofrenide ZELDOX pediyatri çalışması etkisizlik nedeniyle Pfizer tarafından sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Gıda ile birlikte ziprasidonun çoklu dozlarının oral olarak verilmesinin ardından, doruk plazma konsantrasyonları tipik olarak dozdan 6-8 saat sonra ortaya çıkar. Tok karna uygulanan 20 mg dozun mutlak biyoyararlanımı %60'tır.Farmakokinetik çalışmalar ziprasidon biyoyararlanımının yiyecek varlığında %100'e kadar arttığını göstermiştir. Dolayısıyla ziprasidonun yemeklerle birlikte alınması tavsiye edilir. Aç karnına alındığında ziprasidonun emilimi %50 azalır. Yemeklerle birlikte alındığında ziprasidonun emilimi iki katına kadar artar.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 1,1 L/ kg'dır. Ziprasidon %99'dan fazla oranda proteinlere bağlanır. Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben ziprasidonun terminal yarılanma ömrü 6,6 saattir. Kararlı durum

konsantrasyonuna 1-3 günde erişilir. Damar içine uygulanan ziprasidonun ortalama temizlenmesi

5 ml/dak/kg'dir. Dozun yaklaşık %20'si idrarla ve yaklaşık %66'sı dışkı ile atılır.

Ziprasidon primer olarak, ileri sürülen 3 yol ile temizlenir ve sirküle eden dört majör metabolit oluşturur: benzisotiyazol piperazin (BITP) sülfoksit, BITP sulfon, ziprasidon sülfoksit ve S- metildihidroziprasidon. Değişmemiş ziprasidon serumdaki total ilaç ile ilgili maddelerin yaklaşık

%44'ünü temsil eder.

Ziprasidon primer olarak iki metabolik yol ile metabolize olur. S-metildihidroziprasidon üretmek için redüksiyonu ve metilasyon metabolizmanın üçte ikisini oluşturur. Kalan üçte biri ise oksidatif metabolizmadır. İnsan karaciğer subselüler kısımdan yapılan in vitro çalışmalar, S- metildihidroziprasidonun iki aşamada oluştuğunu göstermiştir. Bu çalışmalar, birinci aşamanın öncelikle glutatyonun kimyasal redüksiyonu ve bunun yanı sıra aldehit oksitin enzimatik redüksiyonu aracılığı ile olduğunu göstermektedir. İkinci aşama ise tiyol metiltransferaz aracılığı ile metilasyondur. In vitro çalışmalar CYP3A4 ve minor katkısı ile CYP1A2'nin, ziprasidonun oksidatif metabolizmasını katalize eden ana sitokrom P450 olduğunu göstermiştir.

Ziprasidon, S-metil-dihidroziprasidon ve ziprasidon sülfoksit, in vitro olarak test edildiğinde QTc uzaması oluşturabilecek özellikleri paylaşırlar. S-metil-dihidroziprasidon tahminen safra atılımı ile başlıca feçes yoluyla ve bir miktar da CYP3A4 ile katalizlenen metabolizma ile elimine olur. Ziprasidon sülfoksit renal atılım ile ve CYP3A4 ile katalizlenen sekonder metabolizma ile elimine edilir.

Eliminasyon:

Ziprasidon oral uygulamayı takiben büyük oranda metabolize edilir, sadeceaz bir bölümü idrarla (<%1) ve feçes (<%4) ile değişmeden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ziprasidon terapötik doz aralığı olan günde 2 defa 40 mg-80 mg tok karnına uygulamada lineer farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Renal atılımın toplam klerense katkısının çok az olması nedeni ile, ziprasidon farklı derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalara uygulandığında, ziprasidon düzeylerinde artış gözlenmemiştir.

Günde 2 defa 20 mg olarak 7 gün uygulamayı takiben, hafif (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak), orta (kreatinin klerensi 10-29 ml/dak) ve ciddi (diyaliz gerektiren) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaca maruz kalma sağlıklı kişilerin (kreatinin klerensi>70 ml/dak) %146, %87 ve %75'i kadardır. Bu hastalarda metabolitlerin serum konsantrasyonlarının artıp artmadığı bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sirozdan kaynaklanan hafif ve orta dereceli karaciğer fonksiyon bozukluğunda (Child Pugh A veya B), oral uygulamayı takiben serum konsantrasyonları %30 daha fazla ve terminal yarılanma ömrü normal hastalardakinden yaklaşık 2 saat daha uzun olmuştur. Metabolitlerin serum konsantrasyonu üzerine karaciğer bozukluğunun etkisi bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

10 ila 17 yaşlarında pediyatrik hastalarda ziprasidonun farmakokinetiği vücut ağırlıklarındaki farklılıklara göre düzeltmeler yapıldıktan sonra, yetişkinlerdekine benzerdir.

Sigara içenlerde:

Farmakokinetik taramada, sigara içenler ve içmeyenler arasında anlamlı bir farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

Yaş ve cinsiyet:

32 hastanın katıldığı çoklu dozlu (8 günlük tedavi) bir çalışmada kadın ile erkek ya da yaşlı (>65 yaş) ile gençler (18-45 yaş) arasında ziprasidonun farmakokinetiğinde fark görülmemiştir. Kontrollü çalışmalarda hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik değerlendirmelerinde yaş veya cinsiyete bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle yaş veya cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları, insanlarda kullanılana benzer dozlarda muhtemel teratojenik etki de dahil olmak üzere, ziprasidonun gelişim toksisitesine neden olabileceğini göstermiştir.

Oral uygulanan ziprasidon için klinik öncesi emniyet verileri, konvansiyonel çalışmalar olan emniyet farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan klinik öncesi emniyet verileri, insanlar üzerine olabilecek özel bir zarar göstermemektedir. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında ziprasidonun teratojenitesine dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Fertilite ve doğan yavruların ağırlığında azalma gibi istenmeyen etkiler kilo alımında azalma gibi maternal toksisiteye yol açan dozlarda gözlenmiştir. Terapötik doz verilen insanlardaki maksimum konsantrasyonlara benzer olduğu düşünülen maternal plazma konsantrasyonlarında, artmış perinatal mortalite ve yavrunun fonksiyonel gelişmesinde gecikme görülmüştür.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.