ZEMPLAR 2 mcg 28 yumuşak kapsül {Abbott} Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Parikalsitol 2 \ıg

Etanol 1,42 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Yumuşak kapsül.

Oval, turuncu-kahverengi, üzerinde 3 ve ZF basılı yumuşak kapsül.

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZEMPLAR® yumuşak kapsül aşağıdaki durumlarda endikedir:

Kronik renal yetmezlik (Kronik böbrek hastalığı, Evre 3 ve 4) ile birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesi ve tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 3 ve 4

ZEMPLAR® her gün veya haftada üç defa olmak üzere günde bir defa uygulanır. Doz haftada üç defa verildiğinde, uygulama en az iki günde bir yapılmalıdır. Günlük veya haftada üç defalık doz rejimleri için ortalama haftalık doz benzerdir. Tedavi profili her iki doz rejiminde benzer olmakla birlikte, hastanın tedaviye uyumunu artırmak ve tedavi hatalarını azaltmak için günlük doz uygulanması önerilir.

Başlangıç Dozu

ZEMPLAR®’ın başlangıç dozu, bazal intakt paratiroid hormonu (iPTH) düzeylerine göre belirlenir.

Doz Titrasyonu

Doz, serum kalsiyum ve serum fosfor düzeyleri izlenerek ve serum veya plazma İPTH düzeylerine göre bireyselleştirilmelidir. Tablo 2’de, doz titrasyonu için önerilen yaklaşım sunulmaktadır.

ZEMPLAR®’a başlandıktan sonra ve doz titrasyonu dönemlerinde ve güçlü P4503A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir.

"i T’

Hiperkalsemi veya kalsiyum-fosfor çarpımının persistan olarak 55 mgVdL den yüksek olduğu gözlemlendiğinde, kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcılarının dozu azaltılmalı veya bunlar kesilmelidir. Alternatif olarak, ZEMPLAR® dozu azaltılabilir veya kullanıma geçici olarak ara verilebilir. Kullanıma ara verildiğinde, serum kalsiyum ve kalsiyum-fosfor çarpımı hedef sınırlarda olduğunda, ilaca tekrar düşük bir dozdan başlanmalıdır.

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 5

ZEMPLAR®, haftada üç kez, iki günde bir uygulanır.

Başlangıç Dozu

ZEMPLAR®’ın başlangıç dozu, mikrogram__olarak, başlangıç- dönemi iPTH düzeyi (pg/mlj/SÖ’e bağlıdır; maksimum başlangıç dozu 32 mikrogramdır. .

Doz Titrasyonu

Sonraki doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve iPTH, serum kalsiyum ve fosfor düzeylerine dayandırılmalıdır. ZEMPLAR® için önerilen doz titrasyonu, aşağıdaki formüle göredir.

Titrasyon dozu (mikrogram) = -en son iPTH düzeyi (pg/mL)-

80

Tedavi başlatıldıktan sonra, doz titrasyon dönemlerinde ve güçlü P450 3A inhibitörlerinin eş¬ zamanlı uygulanması durumunda, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir.
Eğer yüksek bir serum kalsiyum değeri, ya da yüksek bir Ca x P değeri gözlenirse ve hasta kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcı tedavisi altındaysa, bağlayıcı ajanın dozu azaltılabilir ya da ara verilebilir, veya hastada kalsiyum bazlı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçiş yapılabilir.

Eğer serum kalsiyumu > 11.0 mg/dL, veya Ca x P > 70 mg2/dL2, ya da iPTH < 150 pg/mL ise, doz en son iPTH/60 (pg/mL) ile hesaplanan dozun 2 ile 4 mikrogram altına düşürülmelidir. Eğer daha ileri bir ayarlama gerekirse, bu parametreler normalize oluncaya kadar ZEMPLAR dozu azaltılmalı ya da doz uygulamasına ara verilmelidir.

iPTH değerleri hedeflenen aralığa yaklaştığında (150-300 pg/mL), stabil bir iPTH sağlayabilmek amacıyla, küçük, bireyselleştirilmiş doz ayarlamaları gerekli olabilir. İPTH, Ca ve P izlemelerinin haftada birden daha az sıklıkta yapıldığı durumlarda, başlangıç ve doz titrasyon oranlarının daha küçük tutulması gerekli olabilir.

Klinik çalışmalarda, ilk hafta sırasındaki ortalama haftada üç defalık doz, doz başına 11.2 |.ıg, klinik çalışmalarda uygulanan ortalama haftada üç defalık doz, doz başına 6.3 j^g, klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan maksimum doz, doz başma 32 fig olduğu belirlenmiştir.

Uygulama şekli:

ZEMPLAR yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler;

Karaciğer Yetmezliği: Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon; ZEMPLAR®’ın pediyatrik hastalardaki güvenlik ve etkinliği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon: Geriyatrik hastalar (65-75 yaş) ve daha genç hastalar arasında, güvenlik ve etkinliğe yönelik bütünsel bir farklılık gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlı olabileceği göz ardı edilmemelidir.

Laboratuvar Testleri

Başlangıç dozunda veya ilacm herhangi bir doz ayarlamasını takiben; serum kalsiyum, serum fosfor ve serum veya plazma iPTH, parikalsitol terapisine başladıktan sonra veya parikalsitol terapisindeki doz ayarlamalarını takiben 3 ay boyunca en az iki haftada bir, daha sonra 3 ay boyunca ayda bir kez ve ondan sonra her 3 ayda bir izlenmelidir.

(fi) ...

ZEMPLAR , D vitamini toksisitesi ve hiperkalsemisi kanıtlanmış olan hastalara ve bu ürünün içeriklerinden birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalara verilmemelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşın baskılanması, serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesiyle sonuçlanabilir ve düşük döngülü kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuçlara ulaşmak için hastanın monitorizasyonu ve doz titrasyonunun bireyselleştirilmesi gerekir.

Eğer klinik olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse vc hasta kalsiyum bazlı bir fosfat bağlayıcısı alıyorsa, kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcısının dozu azaltılmalı veya kullanımına ara verilmelidir.

Hiperkalsemi dijitalis toksisitesini arttırır, bu nedenle dijitalisin ZEMPLAR® ile birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

ZEMPLAR®’ın ketokonazol ile birlikte kullanıldığı durumlarda dikkat edilmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler için uyan:

Bu tıbbi ürün az miktarda, her 2 jig kapsülde 100 mg’dan daha az, etanol (alkol) içermektedir; bkz. Bölüm 2 ve 6.1. Bu durum alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

in vitro bir çalışma parikalsitolün 50 nM’ye (21 ng/ml) kadarki dozlarda (en yüksek test edilen dozdan sonra elde edilenden yaklaşık 20 kat daha fazla) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A İnhibitörü olmadığını göstermiştir. Canlı primer ekilen hepatositlerde 50 nM’ye kadarki parikalsitol konsantrasyonlarında gözlemlenen indüksiyon pozitif kontrollerin 6-19 kat indüksiyon gösterdiği yerde CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A için 2 kat daha azdı. Bundan dolayı ZEMPLAR®’ın, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.

Parikalsitol (16 |*g) ve omeprazol (40 mg; oral) arasındaki farmakokinetik etkileşim, sağlıklı bireylerde yapılan bir tek-doz, çaprazlama çalışmada araştırılmıştır. Parikalsitolün farmakokinetiği omeprazolün birlikte uygulanmasından etkilenmemiştir.

Bir ilaç etkileşim çalışmasında, ketokonazolün parikalsitol EAAo-^.değenni yaklaşık iki katına çıkardığı gösterilmiştir. Ketokonazolün birçok sitokrom P450 enziminin non-spesifik bir inhibitörü olduğu bilinmektedir. Mevcut in vivo ve in vitro veriler ketokonazolün parikalsitol ve diğer vitamin D analoglannın metabolizmasından sorumlu olan enzimlerle etkileşebildiğim düşündürmektedir. Parikalsitol ile ketokonazol ve diğer güçlü CYP3A4

inhibitörleri birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. 5 gün boyunca, günde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazolün parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde incelenmiştir. Parikalsitolün değeri çok az miktarda etkilenirken, EAAo^ değeri

ketokonazol varlığında yaklaşık iki katma çıkmıştır. Parikalsitolün ortalama yan-ömrü ketokonazol varlığında 17.0 iken tek başına uygulandığında 9.8 saattir (bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışmanın sonucu, oral veya intravenöz parikalsitol uygulamasını takiben, ketokonazol ile ilaç etkileşiminden kaynaklanan parikalsitol maksimum AUCINF amplifıkasyonu yaklaşık iki kattan fazla değildir.

Özel etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir. Hiperkalsemi ile dijitalis toksisitesi artar, bu nedenle dijitalisin parikalsitol ile eş zamanlı kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.

Fosfat veya vitamin D içeren bileşiklerin ve ZEMPLAR®’ın birlikte kullanılması, hiperkalsemi veya CaxP değerinin artması risklerini arttıracağından bu ilaçların birlikte kullanılmaması gerekir.

Yüksek miktarda kalsiyum içeren ilaçlar veya tiyazid diüretikleri hiperkalsemi riskini arttırabilirler.

Magnezyum içeren ilaçlar (örn: antasitler), hipermagnezemi meydana getireceğinden vitamin D içeren bileşiklerle birlikte kullanılmamalıdır.

Alüminyum içeren ilaçlar (örn: antasitler, fosfat bağlayıcıları), kronik olarak vitamin D içeren preparatlarla birlikte kullanıldığında alüminyum kan seviyelerinde artış ve alüminyum kemik toksisitesi meydana gelebileceğinden bu ilaçların birlikte kullanılmaması gerekir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda kullanımdaki potansiyel risk bilinmemektedir; bu nedenle ZEMPLAR® gebelikte kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi:

Parikalsitolün gebelikte kullanılmasına ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Laktasyon dönemi:

Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları parikalsitol veya metabolitlerinin küçük miktarlarda anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirmenin çocuğa yaran ve ZEMPLAR® tedavisinin anneye yararı dikkate alınarak emzirmeye veya ZEMPLAR® ile tedaviye devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Parikalsitolün 20 ng /kg/doza kadar olan intravenöz dozlarda (14 jag’lık insan dozunun 13 katma eşdeğer olan dozlarda, yüzey alanına göre, j-ig /m2) verildiğinde (erkek veya dişi) sıçanlarda fertilite üzerinde etkisi olmamıştır.

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkisi konusunda çalışma yapılmamıştır; ancak, parikalsitolün taşıt ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkisinin ihmal edilebilir düzeylerde olması beklenmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Kronik Böbrek Hastalımı Evre 3 ve 4

ZEMPLAR® yumuşak kapsül’ün güvenliliği Evre 3 ve 4 KBH olan 220 hasta üzerinde yürütülen üç adet 24 haftalık, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İki çalışmada haftada 3 kez doz alımı modeli ve bir çalışmada da günde bir kez doz alımı modeli kullanılmıştır. Toplam 107 hasta ZEMPLAR® yumuşak kapsül ve 113 hasta plasebo almıştır,

Hiperkalsemi insidansı (ZEMPLAR® 2/106 (%2); plasebo 0/111 (%0)) veya yülselmiş kalsiyum fosfor çarpımı (ZEMPLAR® 13/106 (%12); plasebo 7/111 (%6)) oranlarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyon, hastalann %2’sinde oluşan döküntüdür. Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastalann oranı, ZEMPLAR® yumuşak kapsül ile tedavi edilen hastalar için %6 ve plaseboyla tedavi edilen hastalar için %4’tür. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Parikalsitol ile ilişkili olması en azından olası olan bütün klinik ve laboratuar advers olaylan, MedDRA Sistem Organ Sınıfı, Tercihli Terim ve sıklığına göre Tablo 3’te gösterilmektedir.
Tabloda aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ve <1/100); seyrek (>1/10,000 ve <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), izole raporlar dahil.

Tablo 3. Evre 3-4 KBH Klinik Çalışmalarında Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 5

ZEMPLAR® yumuşak kapsül güveni il iği Evre 5 KBH olan 88 hasta üzerinde yürütülen 12 haftalık, çift-kÖr, plasebo-kontrollü, çok merkezli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Çalışma 3 kez haftalık doza göre yapılmıştır. Toplam 61 hasta ZEMPLAR® yumuşak kapsül ve 27 hasta plasebo almıştır.

Hiperkalsemi insidansı (ZEMPLAR® 1/61 (%2); plasebo 0/26 (%0.0)) veya yüksek kalsiyum fosfor çarpım değerleri (ZEMPLAR® 6/61 (%10); plasebo 1/26 (%4)) oranlarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Advers olayların tipi ve insidansı açısından ZEMPLAR® yumuşak kapsül ve plasebo arasında istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak önemli farklılıklar bulunmamıştır. Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, ZEMPLAR® yumuşak kapsül ile tedavi edilen hastalar için %7 ve plaseboyla tedavi edilen hastalar için %7’dir.

Parikalsitol ile ilişkili olması en azından olası olan bütün klinik ve laboratuar advers olayları, MedDRA Sistem Organ Sınıfı, Tercihli Terim ve sıklığına göre Tablo 4’te gösterilmektedir.
Tabloda aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ve <1/100); seyrek (>1/10,000 ve <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), izole raporlar dahil.

Tablo 4. Evre 5 KBH Pivotal Faz III Klinik Çalışmasında Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar

immün sistem bozuklukları: Anjioödem, larenjeal ödem.

Zemplar® enjeksiyonluk çözelti ile klinik çalışmalarda aşağıdaki advers olaylar görülmüştür:

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar İmmün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık

Seyrek: Anjioödem , larenjeal ödem, ürtiker, alerjik reaksiyon.

Sinir sistemi bozuklukları

Seyrek: Tat duyusunda bozukluk (metalik tat).

Deri ve eklerinin bozuklukları

Seyrek: Döküntü, pruritus.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı ZEMPLAR® alımı hiperkalsemi, hiperkalsiüri, hiperfosfatemi ve paratiroid hormonun aşın baskılanmasına neden olabilir. ZEMPLAR® ile birlikte yüksek kalsiyum ve fosfat alımı benzer anormalliklere yol açabilir.

ZEMPLAR®’m kaza ile alınan akut aşırı dozunun tedavisi, genel destekleyici önlemler içermelidir. İlacın nispeten kısa bir süre önce alındığı anlaşılırsa, kusmanın uyarılması veya gastrik lavaj daha fazla absorpsiyonu önlemek için faydalı olabilir. İlaç mideyi geçmişse, mineral yağ verilmesi, ilacın dışkıyla atılmasını teşvik edebilir. Seri olarak yapılan serum elektrolit tayinleri (özellikle kalsiyum), üriner kalsiyum atılım hızı ve hiperkalsemi ye bağlı elektrokardiyografık anormallikler değerlendirilmelidir. Bu monitörizasyonlar, dijital almakta olan hastalarda kritik bir öneme sahiptir. Kaza ile alman aşırı dozda kalsiyum desteğinin kesilmesi ve düşük kalsiyumlu bir diyet uygulanması da gerekir. Parikalsitolün oldukça kısa farmakolojik etki süresi nedeniyle, daha fazla önlem alınmasına muhtemelen gerek yoktur.

Şiddetli hiperkalsemi tedavisi için fosfatlar ve kortikosteroidler gibi ilaçların kullanılmasının yanı sıra diürezi indükleyen uygun önlemler alınabilir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: D vitamini analoğu ATC kodu: A11CC07

5.1. Farmakodinamik özellikler

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonu yapan, sentetik biyolojik olarak aktif bir D vitamini analoğudur. Parikalsitol, paratiroid bezlerdeki VDR’yi; barsaklardaki VDR’yi artırmadan selektif olarak upregüle eder. Kemik rezorpsiyonu üzerinde ise daha az etkilidir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerdeki kalsiyuma duyarlı reseptörü de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH (paratiroid hormon) sentezi ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle PTH düzeylerini düşürür. Parikalsitol, kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon düzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazmın normalizasyonuyla, anormal PTH düzeylerini düzelterek, kronik böbrek hastalığıyla bağlantılı metabolik kemik hastalığım önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik etkinlik

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 3 ve 4

ZEMPLAR®’m güvenliliği ve etkinliği KBH Evre 3 ve 4 hastalarında yapılan üç adet 24- haftalık, çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize, çokmerkezli, Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İki çalışmada haftada 3 kez doz alımı modeli ve bir çalışmada da günde bir kez doz alımı modeli kullanılmıştır. Toplam 107 hasta ZEMPLAR® ve 113 hasta plasebo almıştır. Hastaların ortalama yaşı 63 yıl olup hastaların %68’i erkek, %71’i beyaz, %26’sı Afrikalı asıllı Amerikalı ve %59’u diyabetiktir.

ZEMPLAR®’ın başlangıç dozu bazal iPTH’ye göre belirlenmiştir. Eğer İPTH < 500 pg/mL ise, ZEMPLAR® günde 1 jag veya haftada üç defa, en sık iki günde bir olmak üzere 2 |ig dozunda verilmiştir. Eğer iPTH > 500 pg/mL ise, ZEMPLAR® günde 2 jxg veya haftada üç defa, en sık iki günde bir olmak üzere 4 pıg dozunda verilmiştir. Serum kalsiyumu < 10.3 mg/dL ve serum fosforu < 5.5 mg/dL olduğu sürece iPTH düzeyleri bazale göre en az %30 azalana kadar doz her 2-4 haftada günde bir defa 1 \ıg veya haftada üç defa 2 ^g dozuna titre edilmiştir. ZEMPLAR®’ın toplam ortalama haftalık dozu, günlük rejimde 9.6 jıg /hafta ve haftada üç defalık rejimde 9.5 ^g /hafta olmuştur. Haftada 36 ng gibi yüksek dozlar güvenle uygulanmıştır.

Eğer iPTH < 60 pg/mL’ye düşerse veya bazale göre >%60 düşerse doz azaltılmıştır. Eğer serum kalsiyumu > 10.3 mg/dL olmuşsa doz azaltılmış veya geçici olarak kesilmiştir. Serum fosforu > 5.5 mg/dL olmuşsa, diyet danışmanlığı verilmiş ve fosfat bağlayıcıları başlanmış veya dozları artınlmıştır. Artış sürdüğü takdirde, ZEMPLAR® dozu azaltılmıştır. ZEMPLAR ile tedavi edilen hastaların %77’si ve plasebo hastalarının %82’si 24-haftalık tedaviyi tamamlamışlardır. ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların %91’inde ve plasebo hastalarının %13’ünde bazal iPTH’ye göre en az iki ardışık >%30Tuk azalma olarak tanımlanan primer

etkinlik son noktasına ulaşılmıştır (p<0.001). ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda üçüncü hafta (iPTH’nin ölçüldüğü ilk ofis ziyareti) gibi erken bir dönemde istatistiksel olarak anlamlı iPTH azalmaları meydana gelmiştir. Günlük rejimle ZEMPLAR® tedavisi alan hastalarda yedinci haftada ve haftada üç defalık rejimle ZEMPLAR® tedavisi alan hastalarda dokuzuncu haftada ortalama > %30’luk iPTH azalması olmuştur. İPTH azalmaları tedavi döneminin geri kalan süresi boyunca kalıcı olmuştur. Doz rejimleri, demografik özellikler (yaş, cinsiyet, ırk), bazal hastalık şiddeti, bazal kronik hastalık süresi, bazal diyabet statüsü ve kalsiyum-bazlı fosfat bağlayıcı kullanımına göre ayrılmış alt-popülasyonlardaki etkinlik tutarlıdır.

Hiperkalsemi (p = 0.237), hiperfosfatemi (p = 0.830) veya yükselmiş kalsiyum-fosfor çarpımı (p = 0.161) insidanslarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmamıştır. Serum iPTH, kalsiyum ve fosfor için zaman içindeki ortalama değerler Şekil l’de ve çalışmalarda serum i PTH ortalama değerlerindeki değişiklik patemi Şekil 2’de gösterilmiştir. Serum iPTH, kalsiyum, fosfor ve kalsiyum-fosfor çarpımında (Ca x P) bazalden son tedavi ziyaretine kadar olan ortalama değişimler Tablo 6’da gösterilmiştir.

Şekil 1. KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Kombine Olarak Üç Adet Faz 3, Çift-Kör, Plasebo- Kontrollü Çalışmada Serum İPTH, Kalsiyum ve Fosfor için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

W i KAİSffLiM

*50

325

300

275

*$0

2m

m,

*50

Us

* :• *

JPTH

? * ^ \

a.

O 6

S ;

FOSFOR 4 J ......’

D 3 B 7 fl 11 VI tü TT 19 21 Z1

Şekil 2. KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Kombine Olarak Üç Adet Faz 3, Çift-Kör, Plasebo- Kontrollü Çalışmada Serum İPTH için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

____ Zesttçiar ____

4CÖ - j

300 ’i......

Û J 5 7 S Ti *3 15 Vf it SO 33

ıo

Tablo 6. 3 Adet Faz 3, Çift-kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Serum İPTH, Kemiğe Özel Alkalin Fosfataz, Kalsiyum, Fosfor ve Kalsiyum x Fosfor Çarpımında Bazalden Son Tedavi Ziyaretine Kadar Olan Ortalama Değişimler

Serumdaki kemiğe özel alkalin fosfataz ve serum osteokalsin düzeyleri, plaseboyla karşılaştırıldığında, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda anlamlı ölçüde azalmıştır (p<0.001). Bu azalma, sekonder hiperparatiroidİzme bağlı yüksek kemik döngüsündeki düzelme ile bağlantılıdır.

Plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon parametreleri olan tahmini glomerül filtrasyon hızı (MDRD formülüyle) ve serum kreatininde bir bozulma olmamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda üriner kalsiyum veya fosfor düzeylerinde artışlar olmamıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında ZEMPLAR® grubunda yan-kantitatif dipstikle ölçülen üriner proteinde azalma görülen hasta sayısı anlamlı ölçüde daha fazla sayıdadır.

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 5

ZEMPLAR® güveniiliği ve etkinliği evre 5 hemodiyaliz veya periton diyaliz hastalarında yapılan 12 - haftalık, çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize, çok merkezli Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma haftada 3 defalık doz dizaynına göre yapılmıştır.
Toplam 61 hasta ZEMPLAR® ve 27 hasta plasebo almıştır. Hastaların ortalama yaşı 57 yıl olup hastaların %67’si erkek, %50’si beyaz, %45’i Afrika asıllı Amerikalı ve %53’ü diyabetiktir. Ortalama bazal İPTH bazı 722 pg/ml’dir (aralık: 216-1933 pg/mL). Tüm hastalann ilk diyalizinden bugüne geçen ortalama süre 3.26 yıldır.

ZEMPLAR®’ın başlangıç dozu, 32 j^g’lik maksimum başlangıç dozuna kadar olan iPTH/60 başlangıç düzeyine dayanmaktadır. Sonraki doz ayarlamaları iPTH/60’a ve ayrıca haftada bir yapılan başlıca kimya sonuçlarına dayanmaktadır. 2. tedavi haftasının başlamasından sonra, çalışma ilacı sürdürülmüştür veya bir önceki haftadaki iPTH/60 hesaplamasının sonucuna göre haftalık olarak artırılmış veya azaltılmıştır. Serum kalsiyum düzeyi >11.0 mg/dL veya Ca x P > 70 mg2/dL2 veya İPTH < 150 pg/mL ise, bir önceki haftanın dozu 2 ^g veya 4 |ig düşürülmüştür. ZEMPLAR®, iki günde birden fazla olmamak kaydıyla haftada üç kez uygulanmıştır. Bir haftada üç kez uygulanan ZEMPLAR® dozunun genel ortalaması 6.3 fig/doz’dur.

ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların yüzde 82’si ve plasebo hastalarının %78’i 12 haftalık tedaviyi tamamlamıştır, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların %88’inde ve plasebo hastalarının %13’ünde başlangıç düzeyi iPTH’e göre en az iki ardışık > %30’luk azalma olarak tanımlanan primer etkinlik son noktasına ulaşılmıştır (p < 0.001).

Hiperkalsemi (p > 0.999), hiperfosfatemi (p = 0.073) veya yükselmiş kalsiyum-fosfor çarpımı (p = 0.669) oranlarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmamıştır. Başlangıç düzeyinde, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalann 53’ü (%87) ve plasebo hastalarının 26’sı (%96) fosfat bağlayıcısı almıştır. Son hastane ziyaretinde, başlangıç düzeyine göre fosfat bağlayıcı kullanımı her iki tedavi gruplarının büyük bir bölümü için değiştirilmemiştir. Serum iPTH’ın, kalsiyumun ve fosforun zaman içindeki ortalama değerleri Şekil 3’de ve çalışmalarda serum iPTH ortalama değerlerindeki değişiklik patemi Şekil 4’te gösterilmiştir. Serum İPTH, kalsiyum, fosfor ve kalsiyum-fosfor çarpımında (Ca x P) başlangıç düzeyinden son tedavi ziyaretine kadar olan ortalama değişimler Tablo T de gösterilmiştir.

Şekil 3. Faz 3, Çift Kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 5 Çalışmasında Serum İPTH, Kalsiyum ve Fosfor için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

TOOO

900

aoo

700

600

SÖ0

400

300

200

100

o

KALSİYUM

h’ • ...........i

.....i-.

FOSFOR

-t--

■“7“.........("

12

to

s e

Hafta

Şekil 4. Faz 3, Çift Kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 5 Çalışmasında Serum İPTH için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

Zamplar___Plssobo

TIOO -i TOOO ’|

900 i

BOO -i i X-, - ’ 1 »0 1 ‘ ’’’ ; ™ ;

400 4, .....- -!■- .................. __ , _ .

300 :

300 İ

100 • _____ ____ _ _

01 23*38788 10 11 12

Hntta

Tablo 7. Faz 3, Çift-kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 5 Çalışmasında Serum iPTH, Kemiğe Özel Alkalin Fosfataz, Kalsiyum, Fosfor ve Kalsiyum x Fosfor Çarpımında Bazalden Son Tedavi Ziyaretine Kadar Olan Ortalama Değişimler

Geriyatride Kullanım

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Parikalsitol iyi absorbe edilir. Sağlıklı bireylerde, oral yoldan 0.24 |ag/kg dozunda parikalsitol uygulamasını takiben, ortalama mutlak biyoyararlamm yaklaşık olarak %72 olmuştur.
Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) 0.630 ng/mL, Cmaks zamanı (Tmaks) 3 saat ve konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan (EAAo^») 5.25 ng»saat/mL‘dir. Hemodiyaliz ve periton diyalizi hastalarında parikalsitolün ortalama mutlak biyoyararlanımı, sırasıyla %79 ve %86’dır ve bu değerlerin %95 güven aralıklarının üst sınırlan, sırasıyla %93 ve %112’dir.

Sağlıklı bireylerde besin etkileşiminin araştırıldığı bir çalışmada, yağ oranı yüksek bir yemekle birlikte parikalsitol verilmesiyle, Cmaks ve EAAo-« değerlerinin açlıkta uygulamaya kıyasla değişmediği gösterilmiştir. Bu nedenle, ZEMPLAR® yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

DaSılım:

Parikalsitol plazma proteinlerine yaygın biçimde (> %99) bağlanır. Kan parikalsitol konsantrasyonunun, plazma parikalsitol konsantrasyonuna oranının 0.01 - 10 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama 0.54 olması, çok az miktarda ilacın kanın şekilli elemanlanyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı bireylerde 0.24 j.ıg/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 34 litredir. KBH Evre 3 hastalarında 4 j.ıg parikalsitol dozu ve KBH Evre 4 hastalarında 3 ng parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 44 L ve 46 L arasındadır.

Bivotransformasvon:

3H-parikalsitolün, 0.48 |!g/kg dozunun oral yoldan uygulanmasından sonra, ana ilaç yaygın biçimde metabolize edilir ve dozun yalnızca %2 kadan değişmeden dışkıyla atılır, idrarda ana ilaç bulunmaz. Radyoaktivitenin yaklaşık %70’i dışkıda elimine edilir ve %18’i idrardan elde edilir. Sistemik maruziyetin çoğu ana ilaca bağlıdır. İnsan plazmasında parikalsitol ile ilgili olarak iki minör metabolit saptanmıştır. Metabolİtlerden biri 24(R)-hidroksi parikalsitol olarak belirlenmiş olup, diğeri ise belirlenmemiştir. 24(R)-hidroksi parikalsitol, in vivo sıçan PTH süpresyonu modelinde daha az aktif bulunmuştur.

İn vitro veriler, parikalsitolün mitokondriyal CYP24 ve aynı zamanda CYP3A4 ve UGT1A4 dahil multipl hepatik ve hepatik olmayan enzimler tarafından metabolize edildiğini düşündürmektedir. Belirlenen metabolitler 24(R)-hidroksilasyon ürününü ve aynca 24,26- ve 24,28-dihidroksilasyon ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir.

Eliminasvon:

Parikalsitol prim er olarak hepatobilier ekskresyon ile elimine edilir. Sağlıklı bireylerde parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü, araştırılan 0.06 - 0.48 |ig/kg doz aralığında 5 ile 7 saattir. ZEMPLAR®’m farmakokinetiği KBH Evre 3 ve 4 hastalannda incelenmiştir (Tablo 8). KBH Evre 3 hastalan 4 p.g ZEMPLAR® kullanıldıktan sonra parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü 17 saattir. KBH Evre 4 hastalarına 3 |ig ZEMPLAR® verildikten sonra parikalsitol ortalama yarı ömrü 20 saattir. Birikimin derecesi, yan ömür ve doz uygulama sıklığıyla uyumludur. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde esasen bir etkisi yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Farmakokinetik Parametreler

KBH Evre 3 n-15*

KBH Evre 4 n=14*

Cmaks O^S/i^L)

0.11 ±0.04

0.06±0.01

EA/Va, (ng*saat/mL)

2.42±0.61

2.13±0.73

KL/F (Usaat)

1.77±0.50

1.52±0.36

V/F (L)

43.7±14.4

46.4112.4

11/2 (saat)

16.8+2.65

19.7±7.2

*KBH Evıe 3 hastalarına 4 jıg ZEMPLAR® yumuşak kapsül, KBH Evre 4 hastalarına 3 |ig ZEMPLAR® yumuşak kapsül verildi.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Parikalsitolün Cmaj;5 ve EAAcm» değerleri sağlıklı bireylerde 0.06-0.48 |ig/kg doz aralığında orantılı olarak artmaktadır. Günlük veya haftada üç defa verilen çoklu dozları takiben, sağlık bireylerde kararlı duruma yedi gün içinde ulaşılmış ve zaman içinde bu sabit kalmıştır. İlave olarak çoklu dozu takiben (KBH Evre 4 hastalarında günde bir kez olduğu üzere) açığa çıkma (EAA), tek doz kullanımı sonrası elde edilenden biraz daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatride Kullanımı:

Parikalsitolün farmakokinetiği 65 yaşından büyük hastalarda araştırılmamıştır.

Pedivatride Kullanımı:

Parikalsitolün farmakokinetiği 18 yaşından küçük hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Tek dozu takiben parikalsitolün 0.06 - 0.48 jag/kg doz aralığındaki farmakokinetiği cinsiyetten bağımsızdır.

Karaciğer Yetmezliği:

İntravenöz uygulama sonrasında parikalsitolün (0.24 fig/kg) farmakokinetik özellikleri hepatik fonksiyonu normal olan bireyler (n = 10) ile (Child-Pugh yöntemine göre) hafif (n = 5) ve orta dereceli (n = 5) hepatik yetmezliği olan hastalar arasında karşılaştınlmıştır.
Bağlanmamış parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir. Hafif ve orta dereceli karaciğcr yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Tek doz uygulamayı takiben parikalsitol farmakokinetiği Evre 3 kronik böbrek hastalığı (KBH) veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan (n = 15, GFR = 36.9 - 59.1 mL/dk/1.73 m2), Evre 4 KBH veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (n = 14, GFR = 13.1 - 29.4 mL/dk/1.73 m2), ve Evre 5 KBH veya terminal böbrek hastalığı [n = 14 hemodiyalizde (HD) ve n = 8 periton diyalizinde (PD)] olan hastalarda karaktcrize edilmiştir. Endojen l,25(OH)2 D3’e benzer biçimde, oral alımı takiben parikalsitol farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden Tablo 9’da gösterildiği şekilde anlamlı ölçüde etkilenmiştir. Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında, Evre 3,4 ve 5 KBH hastalarında KL/F azalması ve yarı-ömürde artış görülmüştür.

Tablo 9. Sağlıklı Bireyler karşısında Rcnal Yetmezliğin Farklı Evrelerinde Ortalama ± SD Farmakokinetik Parametrelerin Karşılaştırılması

ZEMPLAR alimim takiben, parikalsitolün KBH Evre 3-5 için farmakokinetik profili kıyaslanabilir niteliktedir. Bu nedenle, önerilenler dışında özel doz ayarlamalarına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.3.   KJinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, haftada üç kez 1,3, 10 jig /kg subkutan dozlarında (14 (ig’lık İnsan dozundaki EAA’nin 2-15 katı, 0.24 jig /kg’a eşdeğer dozlarda) verildiğinde, uterus leyomiyomu ve leyomiyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leyomiyomu insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 p.g /kg dozunda anlamlı Ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 ng /kg [14 [ig’lık (0.24 |ig/kg) insan dozunun EAA’sının <1-7 katı] subkutan dozlannda benign adrenal feokromositoma insındansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Parikalsitol mıkrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan lenfosit hücresi kromozomal sapma tayininde metabolik aktivasyonla birlikte veya birlikte olmadan in vitro olarak genetik toksisite göstermemiştir.
Bir in vivo fare mikronükleus tayininde de genetik toksisite kanıtı yoktur.

Parikalsitolün tavşanlara, 14 |ig veya 0.24 ^g /kg’lık insan dozunun (vücut yüzey alanına göre, jıg /m2) 0.5 katı olan dozlarda ve sıçanlara 0.24 pıg /kg insan dozunun (vücut yüzey alanına göre, |ig /m2) iki katı olan bir dozda verildiğinde fetal canlılıkta minimal azalmalara (%5) neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda, anne İçin toksik ve hiperkalsemi oluşturduğu bilinen bir doz olan, sıçanlarda haftada üç defa verilen 20 |ig /kg dozunda (14 jug insan dozunun 13 katı, vücut yüzey alanına göre, (ig /m2), yenıdoğan sıçanlardaki mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişimi üzerinde başka etkiler gözlemlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik etki yapmamıştır (sıçanlar için 3 |ig /kg ve tavşanlar için 0.3 p.g /kg).

Parikalsitolün (20 jıg /kg) sıçanlarda plazenta engelini geçtiği gösterilmiştir, ancak fetüsteki parikalsitol konsantrasyonun anne plazmasmdakinden düşük olması, belirli bir derecede plazenta engelinin bulunduğunu düşündürmektedir.

Preklinik etkilerin sadece maksimum insan maruziyetinin çok üstündeki dozlarda gözlemlenmesi, bunların klinik kullanımla çok az bir ilgisinin olduğunu göstermektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Orta zincirli trigl i şeritler Etanol

Butilhidroksitoluen

Jelatin

Gliserol

Saf su

Titanyum dioksit (El 71)

Kırmızı demir oksit (E 172)

San demir oksit (El 72)

Propilen glikol Siyah demir oksit (El 72)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DEPARIC	8681728750020
KALSIGEN	8699293753551
KALZGEN	8699293752264
PAKSITU	8699650772690	2,258.43TL
PARICAL	8699844750916	2,258.20TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.