ZEMPLAR 2 mcg 28 yumuşak kapsül {Abbott} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: D vitamini analoğu ATC kodu: A11CC07

5.1. Farmakodinamik özellikler

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonu yapan, sentetik biyolojik olarak aktif bir D vitamini analoğudur. Parikalsitol, paratiroid bezlerdeki VDR’yi; barsaklardaki VDR’yi artırmadan selektif olarak upregüle eder. Kemik rezorpsiyonu üzerinde ise daha az etkilidir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerdeki kalsiyuma duyarlı reseptörü de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH (paratiroid hormon) sentezi ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle PTH düzeylerini düşürür. Parikalsitol, kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon düzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazmın normalizasyonuyla, anormal PTH düzeylerini düzelterek, kronik böbrek hastalığıyla bağlantılı metabolik kemik hastalığım önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik etkinlik

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 3 ve 4

ZEMPLAR®’m güvenliliği ve etkinliği KBH Evre 3 ve 4 hastalarında yapılan üç adet 24- haftalık, çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize, çokmerkezli, Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İki çalışmada haftada 3 kez doz alımı modeli ve bir çalışmada da günde bir kez doz alımı modeli kullanılmıştır. Toplam 107 hasta ZEMPLAR® ve 113 hasta plasebo almıştır. Hastaların ortalama yaşı 63 yıl olup hastaların %68’i erkek, %71’i beyaz, %26’sı Afrikalı asıllı Amerikalı ve %59’u diyabetiktir.

ZEMPLAR®’ın başlangıç dozu bazal iPTH’ye göre belirlenmiştir. Eğer İPTH < 500 pg/mL ise, ZEMPLAR® günde 1 jag veya haftada üç defa, en sık iki günde bir olmak üzere 2 |ig dozunda verilmiştir. Eğer iPTH > 500 pg/mL ise, ZEMPLAR® günde 2 jxg veya haftada üç defa, en sık iki günde bir olmak üzere 4 pıg dozunda verilmiştir. Serum kalsiyumu < 10.3 mg/dL ve serum fosforu < 5.5 mg/dL olduğu sürece iPTH düzeyleri bazale göre en az %30 azalana kadar doz her 2-4 haftada günde bir defa 1 \ıg veya haftada üç defa 2 ^g dozuna titre edilmiştir. ZEMPLAR®’ın toplam ortalama haftalık dozu, günlük rejimde 9.6 jıg /hafta ve haftada üç defalık rejimde 9.5 ^g /hafta olmuştur. Haftada 36 ng gibi yüksek dozlar güvenle uygulanmıştır.

Eğer iPTH < 60 pg/mL’ye düşerse veya bazale göre >%60 düşerse doz azaltılmıştır. Eğer serum kalsiyumu > 10.3 mg/dL olmuşsa doz azaltılmış veya geçici olarak kesilmiştir. Serum fosforu > 5.5 mg/dL olmuşsa, diyet danışmanlığı verilmiş ve fosfat bağlayıcıları başlanmış veya dozları artınlmıştır. Artış sürdüğü takdirde, ZEMPLAR® dozu azaltılmıştır. ZEMPLAR ile tedavi edilen hastaların %77’si ve plasebo hastalarının %82’si 24-haftalık tedaviyi tamamlamışlardır. ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların %91’inde ve plasebo hastalarının %13’ünde bazal iPTH’ye göre en az iki ardışık >%30Tuk azalma olarak tanımlanan primer

etkinlik son noktasına ulaşılmıştır (p<0.001). ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda üçüncü hafta (iPTH’nin ölçüldüğü ilk ofis ziyareti) gibi erken bir dönemde istatistiksel olarak anlamlı iPTH azalmaları meydana gelmiştir. Günlük rejimle ZEMPLAR® tedavisi alan hastalarda yedinci haftada ve haftada üç defalık rejimle ZEMPLAR® tedavisi alan hastalarda dokuzuncu haftada ortalama > %30’luk iPTH azalması olmuştur. İPTH azalmaları tedavi döneminin geri kalan süresi boyunca kalıcı olmuştur. Doz rejimleri, demografik özellikler (yaş, cinsiyet, ırk), bazal hastalık şiddeti, bazal kronik hastalık süresi, bazal diyabet statüsü ve kalsiyum-bazlı fosfat bağlayıcı kullanımına göre ayrılmış alt-popülasyonlardaki etkinlik tutarlıdır.

Hiperkalsemi (p = 0.237), hiperfosfatemi (p = 0.830) veya yükselmiş kalsiyum-fosfor çarpımı (p = 0.161) insidanslarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmamıştır. Serum iPTH, kalsiyum ve fosfor için zaman içindeki ortalama değerler Şekil l’de ve çalışmalarda serum i PTH ortalama değerlerindeki değişiklik patemi Şekil 2’de gösterilmiştir. Serum iPTH, kalsiyum, fosfor ve kalsiyum-fosfor çarpımında (Ca x P) bazalden son tedavi ziyaretine kadar olan ortalama değişimler Tablo 6’da gösterilmiştir.

Şekil 1. KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Kombine Olarak Üç Adet Faz 3, Çift-Kör, Plasebo- Kontrollü Çalışmada Serum İPTH, Kalsiyum ve Fosfor için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

W i KAİSffLiM

*50

325

300

275

*$0

2m

m,

*50

Us

* :• *

JPTH

? * ^ \

a.

O 6

S ;

FOSFOR 4 J ......’

D 3 B 7 fl 11 VI tü TT 19 21 Z1

Şekil 2. KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Kombine Olarak Üç Adet Faz 3, Çift-Kör, Plasebo- Kontrollü Çalışmada Serum İPTH için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

____ Zesttçiar ____

4CÖ - j

300 ’i......

Û J 5 7 S Ti *3 15 Vf it SO 33

ıo

Tablo 6. 3 Adet Faz 3, Çift-kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 3 ve 4 Çalışmalarında Serum İPTH, Kemiğe Özel Alkalin Fosfataz, Kalsiyum, Fosfor ve Kalsiyum x Fosfor Çarpımında Bazalden Son Tedavi Ziyaretine Kadar Olan Ortalama Değişimler

Serumdaki kemiğe özel alkalin fosfataz ve serum osteokalsin düzeyleri, plaseboyla karşılaştırıldığında, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda anlamlı ölçüde azalmıştır (p<0.001). Bu azalma, sekonder hiperparatiroidİzme bağlı yüksek kemik döngüsündeki düzelme ile bağlantılıdır.

Plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon parametreleri olan tahmini glomerül filtrasyon hızı (MDRD formülüyle) ve serum kreatininde bir bozulma olmamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalarda üriner kalsiyum veya fosfor düzeylerinde artışlar olmamıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında ZEMPLAR® grubunda yan-kantitatif dipstikle ölçülen üriner proteinde azalma görülen hasta sayısı anlamlı ölçüde daha fazla sayıdadır.

Kronik Böbrek Hastalığı Evre 5

ZEMPLAR® güveniiliği ve etkinliği evre 5 hemodiyaliz veya periton diyaliz hastalarında yapılan 12 - haftalık, çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize, çok merkezli Faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma haftada 3 defalık doz dizaynına göre yapılmıştır.
Toplam 61 hasta ZEMPLAR® ve 27 hasta plasebo almıştır. Hastaların ortalama yaşı 57 yıl olup hastaların %67’si erkek, %50’si beyaz, %45’i Afrika asıllı Amerikalı ve %53’ü diyabetiktir. Ortalama bazal İPTH bazı 722 pg/ml’dir (aralık: 216-1933 pg/mL). Tüm hastalann ilk diyalizinden bugüne geçen ortalama süre 3.26 yıldır.

ZEMPLAR®’ın başlangıç dozu, 32 j^g’lik maksimum başlangıç dozuna kadar olan iPTH/60 başlangıç düzeyine dayanmaktadır. Sonraki doz ayarlamaları iPTH/60’a ve ayrıca haftada bir yapılan başlıca kimya sonuçlarına dayanmaktadır. 2. tedavi haftasının başlamasından sonra, çalışma ilacı sürdürülmüştür veya bir önceki haftadaki iPTH/60 hesaplamasının sonucuna göre haftalık olarak artırılmış veya azaltılmıştır. Serum kalsiyum düzeyi >11.0 mg/dL veya Ca x P > 70 mg2/dL2 veya İPTH < 150 pg/mL ise, bir önceki haftanın dozu 2 ^g veya 4 |ig düşürülmüştür. ZEMPLAR®, iki günde birden fazla olmamak kaydıyla haftada üç kez uygulanmıştır. Bir haftada üç kez uygulanan ZEMPLAR® dozunun genel ortalaması 6.3 fig/doz’dur.

ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların yüzde 82’si ve plasebo hastalarının %78’i 12 haftalık tedaviyi tamamlamıştır, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların %88’inde ve plasebo hastalarının %13’ünde başlangıç düzeyi iPTH’e göre en az iki ardışık > %30’luk azalma olarak tanımlanan primer etkinlik son noktasına ulaşılmıştır (p < 0.001).

Hiperkalsemi (p > 0.999), hiperfosfatemi (p = 0.073) veya yükselmiş kalsiyum-fosfor çarpımı (p = 0.669) oranlarında parikalsitol ile tedavi edilen hastalar ve plaseboyla tedavi edilen hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar bulunmamıştır. Başlangıç düzeyinde, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastalann 53’ü (%87) ve plasebo hastalarının 26’sı (%96) fosfat bağlayıcısı almıştır. Son hastane ziyaretinde, başlangıç düzeyine göre fosfat bağlayıcı kullanımı her iki tedavi gruplarının büyük bir bölümü için değiştirilmemiştir. Serum iPTH’ın, kalsiyumun ve fosforun zaman içindeki ortalama değerleri Şekil 3’de ve çalışmalarda serum iPTH ortalama değerlerindeki değişiklik patemi Şekil 4’te gösterilmiştir. Serum İPTH, kalsiyum, fosfor ve kalsiyum-fosfor çarpımında (Ca x P) başlangıç düzeyinden son tedavi ziyaretine kadar olan ortalama değişimler Tablo T de gösterilmiştir.

Şekil 3. Faz 3, Çift Kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 5 Çalışmasında Serum İPTH, Kalsiyum ve Fosfor için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

TOOO

900

aoo

700

600

SÖ0

400

300

200

100

o

KALSİYUM

h’ • ...........i

.....i-.

FOSFOR

-t--

■“7“.........("

12

to

s e

Hafta

Şekil 4. Faz 3, Çift Kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 5 Çalışmasında Serum İPTH için Zaman İçindeki Ortalama Değerler

Zamplar___Plssobo

TIOO -i TOOO ’|

900 i

BOO -i i X-, - ’ 1 »0 1 ‘ ’’’ ; ™ ;

400 4, .....- -!■- .................. __ , _ .

300 :

300 İ

100 • _____ ____ _ _

01 23*38788 10 11 12

Hntta

Tablo 7. Faz 3, Çift-kör, Plasebo Kontrollü KBH Evre 5 Çalışmasında Serum iPTH, Kemiğe Özel Alkalin Fosfataz, Kalsiyum, Fosfor ve Kalsiyum x Fosfor Çarpımında Bazalden Son Tedavi Ziyaretine Kadar Olan Ortalama Değişimler

Geriyatride Kullanım

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Parikalsitol iyi absorbe edilir. Sağlıklı bireylerde, oral yoldan 0.24 |ag/kg dozunda parikalsitol uygulamasını takiben, ortalama mutlak biyoyararlamm yaklaşık olarak %72 olmuştur.
Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) 0.630 ng/mL, Cmaks zamanı (Tmaks) 3 saat ve konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan (EAAo^») 5.25 ng»saat/mL‘dir. Hemodiyaliz ve periton diyalizi hastalarında parikalsitolün ortalama mutlak biyoyararlanımı, sırasıyla %79 ve %86’dır ve bu değerlerin %95 güven aralıklarının üst sınırlan, sırasıyla %93 ve %112’dir.

Sağlıklı bireylerde besin etkileşiminin araştırıldığı bir çalışmada, yağ oranı yüksek bir yemekle birlikte parikalsitol verilmesiyle, Cmaks ve EAAo-« değerlerinin açlıkta uygulamaya kıyasla değişmediği gösterilmiştir. Bu nedenle, ZEMPLAR® yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

DaSılım:

Parikalsitol plazma proteinlerine yaygın biçimde (> %99) bağlanır. Kan parikalsitol konsantrasyonunun, plazma parikalsitol konsantrasyonuna oranının 0.01 - 10 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama 0.54 olması, çok az miktarda ilacın kanın şekilli elemanlanyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı bireylerde 0.24 j.ıg/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 34 litredir. KBH Evre 3 hastalarında 4 j.ıg parikalsitol dozu ve KBH Evre 4 hastalarında 3 ng parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 44 L ve 46 L arasındadır.

Bivotransformasvon:

3H-parikalsitolün, 0.48 |!g/kg dozunun oral yoldan uygulanmasından sonra, ana ilaç yaygın biçimde metabolize edilir ve dozun yalnızca %2 kadan değişmeden dışkıyla atılır, idrarda ana ilaç bulunmaz. Radyoaktivitenin yaklaşık %70’i dışkıda elimine edilir ve %18’i idrardan elde edilir. Sistemik maruziyetin çoğu ana ilaca bağlıdır. İnsan plazmasında parikalsitol ile ilgili olarak iki minör metabolit saptanmıştır. Metabolİtlerden biri 24(R)-hidroksi parikalsitol olarak belirlenmiş olup, diğeri ise belirlenmemiştir. 24(R)-hidroksi parikalsitol, in vivo sıçan PTH süpresyonu modelinde daha az aktif bulunmuştur.

İn vitro veriler, parikalsitolün mitokondriyal CYP24 ve aynı zamanda CYP3A4 ve UGT1A4 dahil multipl hepatik ve hepatik olmayan enzimler tarafından metabolize edildiğini düşündürmektedir. Belirlenen metabolitler 24(R)-hidroksilasyon ürününü ve aynca 24,26- ve 24,28-dihidroksilasyon ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir.

Eliminasvon:

Parikalsitol prim er olarak hepatobilier ekskresyon ile elimine edilir. Sağlıklı bireylerde parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü, araştırılan 0.06 - 0.48 |ig/kg doz aralığında 5 ile 7 saattir. ZEMPLAR®’m farmakokinetiği KBH Evre 3 ve 4 hastalannda incelenmiştir (Tablo 8). KBH Evre 3 hastalan 4 p.g ZEMPLAR® kullanıldıktan sonra parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü 17 saattir. KBH Evre 4 hastalarına 3 |ig ZEMPLAR® verildikten sonra parikalsitol ortalama yarı ömrü 20 saattir. Birikimin derecesi, yan ömür ve doz uygulama sıklığıyla uyumludur. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde esasen bir etkisi yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Farmakokinetik Parametreler

KBH Evre 3 n-15*

KBH Evre 4 n=14*

Cmaks O^S/i^L)

0.11 ±0.04

0.06±0.01

EA/Va, (ng*saat/mL)

2.42±0.61

2.13±0.73

KL/F (Usaat)

1.77±0.50

1.52±0.36

V/F (L)

43.7±14.4

46.4112.4

11/2 (saat)

16.8+2.65

19.7±7.2

*KBH Evıe 3 hastalarına 4 jıg ZEMPLAR® yumuşak kapsül, KBH Evre 4 hastalarına 3 |ig ZEMPLAR® yumuşak kapsül verildi.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Parikalsitolün Cmaj;5 ve EAAcm» değerleri sağlıklı bireylerde 0.06-0.48 |ig/kg doz aralığında orantılı olarak artmaktadır. Günlük veya haftada üç defa verilen çoklu dozları takiben, sağlık bireylerde kararlı duruma yedi gün içinde ulaşılmış ve zaman içinde bu sabit kalmıştır. İlave olarak çoklu dozu takiben (KBH Evre 4 hastalarında günde bir kez olduğu üzere) açığa çıkma (EAA), tek doz kullanımı sonrası elde edilenden biraz daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatride Kullanımı:

Parikalsitolün farmakokinetiği 65 yaşından büyük hastalarda araştırılmamıştır.

Pedivatride Kullanımı:

Parikalsitolün farmakokinetiği 18 yaşından küçük hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Tek dozu takiben parikalsitolün 0.06 - 0.48 jag/kg doz aralığındaki farmakokinetiği cinsiyetten bağımsızdır.

Karaciğer Yetmezliği:

İntravenöz uygulama sonrasında parikalsitolün (0.24 fig/kg) farmakokinetik özellikleri hepatik fonksiyonu normal olan bireyler (n = 10) ile (Child-Pugh yöntemine göre) hafif (n = 5) ve orta dereceli (n = 5) hepatik yetmezliği olan hastalar arasında karşılaştınlmıştır.
Bağlanmamış parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir. Hafif ve orta dereceli karaciğcr yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Tek doz uygulamayı takiben parikalsitol farmakokinetiği Evre 3 kronik böbrek hastalığı (KBH) veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan (n = 15, GFR = 36.9 - 59.1 mL/dk/1.73 m2), Evre 4 KBH veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (n = 14, GFR = 13.1 - 29.4 mL/dk/1.73 m2), ve Evre 5 KBH veya terminal böbrek hastalığı [n = 14 hemodiyalizde (HD) ve n = 8 periton diyalizinde (PD)] olan hastalarda karaktcrize edilmiştir. Endojen l,25(OH)2 D3’e benzer biçimde, oral alımı takiben parikalsitol farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden Tablo 9’da gösterildiği şekilde anlamlı ölçüde etkilenmiştir. Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında, Evre 3,4 ve 5 KBH hastalarında KL/F azalması ve yarı-ömürde artış görülmüştür.

Tablo 9. Sağlıklı Bireyler karşısında Rcnal Yetmezliğin Farklı Evrelerinde Ortalama ± SD Farmakokinetik Parametrelerin Karşılaştırılması

ZEMPLAR alimim takiben, parikalsitolün KBH Evre 3-5 için farmakokinetik profili kıyaslanabilir niteliktedir. Bu nedenle, önerilenler dışında özel doz ayarlamalarına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.3.   KJinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, haftada üç kez 1,3, 10 jig /kg subkutan dozlarında (14 (ig’lık İnsan dozundaki EAA’nin 2-15 katı, 0.24 jig /kg’a eşdeğer dozlarda) verildiğinde, uterus leyomiyomu ve leyomiyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leyomiyomu insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 p.g /kg dozunda anlamlı Ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 ng /kg [14 [ig’lık (0.24 |ig/kg) insan dozunun EAA’sının <1-7 katı] subkutan dozlannda benign adrenal feokromositoma insındansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Parikalsitol mıkrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan lenfosit hücresi kromozomal sapma tayininde metabolik aktivasyonla birlikte veya birlikte olmadan in vitro olarak genetik toksisite göstermemiştir.
Bir in vivo fare mikronükleus tayininde de genetik toksisite kanıtı yoktur.

Parikalsitolün tavşanlara, 14 |ig veya 0.24 ^g /kg’lık insan dozunun (vücut yüzey alanına göre, jıg /m2) 0.5 katı olan dozlarda ve sıçanlara 0.24 pıg /kg insan dozunun (vücut yüzey alanına göre, |ig /m2) iki katı olan bir dozda verildiğinde fetal canlılıkta minimal azalmalara (%5) neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda, anne İçin toksik ve hiperkalsemi oluşturduğu bilinen bir doz olan, sıçanlarda haftada üç defa verilen 20 |ig /kg dozunda (14 jug insan dozunun 13 katı, vücut yüzey alanına göre, (ig /m2), yenıdoğan sıçanlardaki mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişimi üzerinde başka etkiler gözlemlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik etki yapmamıştır (sıçanlar için 3 |ig /kg ve tavşanlar için 0.3 p.g /kg).

Parikalsitolün (20 jıg /kg) sıçanlarda plazenta engelini geçtiği gösterilmiştir, ancak fetüsteki parikalsitol konsantrasyonun anne plazmasmdakinden düşük olması, belirli bir derecede plazenta engelinin bulunduğunu düşündürmektedir.

Preklinik etkilerin sadece maksimum insan maruziyetinin çok üstündeki dozlarda gözlemlenmesi, bunların klinik kullanımla çok az bir ilgisinin olduğunu göstermektedir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.