5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleosid ve nükleotid ters transkriptaz

inhibitörleri

ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavir-TP'nin Kdeğeri 0,0012 µM'dir. Entekavir-TP α, β ve δ selüler DNA polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Kdeğerleri 18 ila 40 µM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya γ polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(K> 160 µM).

Antiviral aktivite:

Entekavirin, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 µM konsantrasyonundaki HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC). LVD dirençli HBV (rtL180M ve rtM204V) karşısındaki entekavir için medyan ECdeğeri 0,026 µM'di ( aralık 0,010-0,059 µM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli substitüsyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve ECdeğerlerinin 0,026 ila > 10 µM arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman ECdeğerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha duyarlılık kaybı göstermiştir (Bkz; Bölüm 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBV aktivitesine karşı antagonistik etki göstermemiştir. HIV antiviral tayinlerinde, mikromolar konsantrasyonlarda entekavir, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine karşı antagonist değildi.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içerisinde rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. ETVr aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16 ila 741 kat azaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonu rtA181C ile kombinasyon halinde rtL180M artı rtM204V gözlenen lamivudine dirençli suşlar entekavirin fenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlık azalmalara yol açmıştır. rt184, rtS202 ve

rtM250 rezidülerinde ETVr sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, LVDr yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesi sergiler.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu, viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı kanıtlanmıştır. Entekavirin güvenliliği ve etkililiği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışma ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda ≥ 2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkililik sonuç ölçümleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalarda kompanse karaciğer hastalığı vardı). Nükleosid almamış hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Nükleosid almamış HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri ≥ normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA ≤ 9,0 logkopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile ilişkilendirilmiştir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekaviri (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kez ETV 0,5 mg	Günde bir kez LVD 100 mg	Günde bir kez ETV 0,5 mg	Günde bir kez LVD 100 mg
n	314	314	296	287
Histolojik iyileşme	%72	%62	%70	%61
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%39	% 35	%36	%38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	% 12	%15
n	354	355	325	313
Viral yük azalması (logkopya/ml)	-6,86	-5,39	-5,04	-4,53

Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/ml)	%67	%36	%90	%72
ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS)	%68	%60	%78	%71
HBeAg Serokonversiyonu	%21	%18

* lamuvidin karşısında p değeri < 0,05

a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru ≥ 2 olan hastalar)

b primer sonlanım noktası

c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen, kompanse karaciğer hastalarıyla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan (026), hastaların %85'inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kez entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kez 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

	Lamivudine yanıt vermeyen
	HBeAg pozitif (çalışma 026)
	Günde bir kez ETV 1 mg	Günde bir kez LVD 100 mg
n	124	116
Histolojik iyileşme	%55	%28
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%34	% 16
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%11	% 26
n	141	145
Viral yük azalması (logkopyaları/ml)	-5,11	-0,48
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre < 300 kopya/ml)	%19	%1
ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS)	%61	%15
HBeAg Serokonversiyonu	%8	%3

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05

a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru ≥ 2 olan hastalar)

b primer sonlanım noktası

c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik supresyonu (bDNA'ya göre HBV DNA< 0,7 MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1,25 x NÜS'tü (HBeAg negatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik yanıt kriterlerini karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal yanıt kriterlerini karşılamayan hastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid almamış:

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3).

Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için %89 iken, lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tü. Tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvin ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavire yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma 027'de ise entekavire yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin

%31'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivot nükleosid almamış çalışmalarında uzun süreli bir geçiş çalışmasına kaydolan 57 hasta, uzun süreli karaciğer histolojisi sonuçları açısından değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0,5 mg (ortalama maruziyet 85 hafta), geçiş çalışmasında günde 1 mg (ortalama maruziyet 177 hafta) olup, geçiş çalışmasındaki 51 hasta başlangıçta ayrıca

lamivudin de almıştır (medyan süre 29 hafta). Bu hastaların 55/57'si (%96) önceden tanımlanan şekilde (yukarıya bakınız) histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57'sinin (%88) Ishak fibroz skorları ≥ 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları ≥ 2 olan hastaların 25/43'ünde (%58) ≥ 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümünde (10/10) ≥ 1 puan düşüş görülmüştür (başlangıçtan medyan düşüş 1,5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda HBV DNA < 300 kopya/ml 49/57 (%86) hastada NÜS'ün ≤ 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın tümü HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine yanıt vermeyen :

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır.

Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda hastaları %40'ında PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81'inde ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkililikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ≈ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ≈

%5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin (ETV dışı) (n = 6.162) uzun süreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açık etiketli bir Faz 4 çalışmasıydı. Çalışmada değerlendirilen ana klinik sonuç olayları genel malign neoplazmlar (bileşik HCC ve HCC dışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkili HBV hastalık ilerlemesi, HCC dışı malign neoplazmlar, HCC ve karaciğer ilişkili ölümler dahil olmak üzere ölümlerdi. Bu çalışmada, ETV, genel malign neoplazmların birleşik sonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışı n=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCC dışı malign neoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETV n=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5]) değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ile kıyaslandığında artan malign neoplazm riski ile ilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBV hastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilen olaylar hem ETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi. Hem ETV hem de ETV dışı gruplarda en sık bildirilen malignite HCC ardından da gastrointestinal malignitelerdi.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompensasyon bulgusu olan 191 hasta günde bir kez 1 mg entekavir veya günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8,59'du ve hastaların %26'sı CTP Sınıf

C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16,23'tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7,83 logkopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 100 U/l idi; hastaların %54'ü HBeAg pozitifti, hastaların %35'inde başlangıçta LVDr sübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalama değişikliğin primer etkililik sonlanım noktası açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstündü 24. ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlanım noktalarına ait sonuçlar tabloda gösterilmiştir.

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV günde bir kez 1 mg	Adefovir Dipivoksil günde bir kez 10 mg	ETV günde bir kez 1 mg	Adefovir Dipivoksil günde bir kez 10 mg
n	100	91	100	91
HBV DNA
Saptanamayan oran (< 300 kopya/ml)	%49*	%16	%57*	%20
Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik (logkopya/ml)	-4,48	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru	%66	%71	%61	%67
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik	-2	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg kaybı	%1	0	%5	0
Normalizasyon
ALT (≤ 1 x NÜS)	46/78 (%59)*	28/71 (%39)	49/78 (%63)*	33/71 (%46)
Albumin (≥ 1 x NAS)	20/82 (%24)	14/69 (%20)	32/82 (%39)	20/69 (%29)
Bilirubin (≤ 1 x NÜS)	12/75 (%16)	10/65 (%15)	15/75 (%20)	18/65 (%28)
Protrombin zamanı (≤ 1 x NÜS)	9/95 (%9)	6/82 (%7)	8/95 (%8)	7/82 (%9)
* p < 0,05 NÜS = normal üst sınır, NAS = normal alt sınır.

HCC başlangıcına veya ölüme kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında benzerdi; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif

HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla %12 (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eş zamanlı HAART alan HIV/HBV ile ko-infekte özel hasta popülasyonları: Çalışma 038 HIV ile ko-enfekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içeren HAART rejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV (HIV RNA < 400 kopya/ml) bulunuyordu. HAART rejimlerinde emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumarat bulunmuyordu. Başlangıçta entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önce medyan süresi 4,8 yıl olan lamivudin tedavisi görmüştü ve 494 hücre/mm'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kez 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0,11 logkopya/ml'lik bir artışa karşılık -3,65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48.haftada HBV DNA'daki azalma -4,20 logkopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayan ALT'ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalizasyonu gerçekleşmiş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar: Entekavir, aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. HAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği HAART tedavilerinin seçiminde etkileri bulunan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu ortamda entekavir kullanılmamalıdır (Bkz; Bölüm 4.4 ).

Karaciğer nakli hastaları: Günde bir kez 1 mg entekavirin güvenliliği ve etkililiği, kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları nedeniyle karaciğer nakli uygulanan ve nakil sırasında HBV DNA düzeyi < 172 IU/ml (yaklaşık 1000 kopya/ml) olan 65 hasta üzerinde yürütülen tek kollu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun %82'si erkek, %39'u Beyaz, %37'si ise Asyalıydı ve ortalama yaş 49'du; hastaların %89'u nakil sırasında HBeAg- negatif hastalık sergilemekteydi. Etkililik açısından değerlendirilebilir olan (en az 1 ay süresince entekavir almış olan) 61 hastanın 60'ı aynı zamanda nakil sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatit B immünoglobulini (HBIg) almıştı. Bu 60 hastanın 49'u 6 aydan daha uzun süre HBIg tedavisi gördü. Nakilden sonraki 72. Haftada gözlenen 55 vakanın hiçbirinde virolojik HBV rekürrensi [HBV DNA ≥ 50 IU/ml (yaklaşık 300 kopya/ml) şeklinde tanımlanmıştır] ortaya çıkmadı ve gizleme anında kalan 6 hastada bildirilmiş virolojik rekürrens mevcut değildi. 61 hastanın tümünde nakil sonrasında HBsAg kaybı olmuş ve bunların 2'si HBV DNA (< 6 IU/ml) halen tespit edilemez olmasına karşın daha sonra HBsAg pozitif hale gelmiştir. Bu çalışmadaki advers olayların sıklığı ve yapısı karaciğer nakli

uygulanmış olan hastalarda beklenenlerle ve entekavirin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlıydı.

Pediyatrik Popülasyon:

Uygulanabilir değildir. ZENTİCAVİR'in pediyatrik endikasyonu bulunmamaktadır. Ruhsatlı klinik çalışmalarımız halihazırda 16 yaş ve üzeri kişiler üzerinde yürütülmüştür.

Yetişkinlerde klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1 mg (lamivudine yanıt vermeyen) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. Haftasında entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtT184, rtS202 veya rtM250'de genotipik ETVr sübstitüsyonları tanımlanmış, bunlardan 2'sinde virolojik alevlenme (bkz. Tablo) gelişmiştir. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVDr sübstitüsyonlarının (rtM204V ve rtL180M) varlığında gözlenmiştir.

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3	Yıl 4	Yıl 5
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalar	663	278	149	121	108
Spesifik yılda hasta özellikleri:
-genotipik ETVr	1	1	1	0	0
-genotipik ETVr ile virolojik alevlenme	1	0	1	0	0
Kümülatif olasılıklar:
-genotipik ETVr	%0,2	%0,5	%1,2	%1,2	%1,2
-genotipik ETVr ile virolojik alevlenme	%0,2	%0,2	%0,8	%0,8	%0,8
haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar. PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde ≥ 1 logartış.

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından izlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastadan 10'unun (%5) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVDr sübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Bu, daha önceki lamivudin tedavisinin bu direnç

sübstitüsyonlarını seçebildiğini ve bunların entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3'ünde virolojik alevlenme meydana gelmiştir (dip nokta üzerinde ≥ 1 logartış). Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3	Yıl 4	Yıl 5
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalar	187	146	80	52	33
Spesifik yılda hasta özellikleri:
-genotipik ETVr	11	12	16	6	2
-genotipik ETVr ve virolojik alevlenme	2	14	13	9	1
Kümülatif olasılıklar:
-genotipik ETVr	%6,2	%15	%36,3	%46,6	%51,45
-genotipik ETVr ve virolojik alevlenme	%1,1	%10,7	%27	%41,3	%43,6
5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır. kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar. Birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA'da en düşük değerin üzerinde ≥ 1 logartış.

Başlangıç HBV DNA'ları < 10 logkopya/ml olan lamivudine yanıt vermeyen hastaların

%64'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavir direnci oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte

%18,8 kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10 logkopya/ml HBV DNA'ya ulaşan lamivudine yanıt vermeyen hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla %17,6 [n= 50] ve %60,5

[n= 135]).

Faz 2 ve 3 Klinik Çalışmaların Entegre Analizi: 17 Faz 2 ve 3 klinik çalışmadan elde edilen entekavir direnci verilerininbir onay sonrası entegre analizinde, 1461 gönüllünün 5'inde entekavirle uygulanan tedavi sırasında rtA181C sübstitüsyonu ile ilişkili olarak ortaya çıkan entekavir direnci tespit edilmiştir. Bu sübstitüsyon yalnızca lamivudin direnci ile ilişkili rtL180M artı rtM204V sübstitüsyonlarının varlığında tespit edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az %70 olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozları takiben Cve EAA değerlerinde dozla orantılı artış olmaktadır. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ≈ 2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cve kararlı durum C0,5 mg dozda sırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entekavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), C'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'da %18- 20'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Yiyecekler ile birlikte kullanıldığında Cmaks ve EAA'nın daha düşük olmasının, nükleosid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisi olmadığı ancak lamivudine dirençli hastalarda etkililik üzerine etkisi olabileceği düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine in vitro bağlanması yaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYPenzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. C- entekavir uygulanmasını takiben oksidatif ya da asetillenmiş metabolitler gözlemlenmezken, az miktarda faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmıştır.

Eliminasyon:

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klirens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaç birikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı- ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Kreatinin klirensi azaldıkça entekavirin klirensi de azalmaktadır. 4 saatlik

bir hemodiyaliz periyodunda dozun ï‚» %13'ü, CAPD'yle ise %0,3'ü uzaklaştırılmıştır. Kronik hepatit B enfeksiyonu olmayan hastalara 1 mg'lık tek doz olarak uygulanmasının ardından entekavirin farmakokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Hemodiyaliz	CAPD
					ile kontrol edilen	ile kontrol edilen
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
					Şiddetli	Şiddetli
	> 80	> 50; ≤ 80	30-50	20-< 30
	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=6)	(n=4)
C	8,1	10,4	10,5	15,3	15,4	16,6
(ng/mL) (CV%)	(30,7)	(37,2)	(22,7)	(33,8)	(56,4)	(29,7)
EAA	27,9	51,5	69,5	145,7	233,9	221,8
(ng•sa/mL) (CV)	(25,6)	(22,8)	(22,7)	(31,5)	(28,4)	(11,6)
CLR	383,2	197,9	135,6	40,3	NA	NA
(mL/dk) (SD)	(101,8)	(78,1)	(31,6)	(10,1)
CLT/F (mL/dk) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

Karaciğer yetmezliği: Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar: Yaşın, entekavirin farmakokinetikleri üzerindeki etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlı gönüllülerle 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde 25) genç gönüllülerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle EAA genç hastalara göre yaşlılarda

%29 daha yüksekti. Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar genç hastalara göre %12,5 daha yüksek EAA'ya sahipti. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası: Stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n=9) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olan sağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrek fonksiyonu, entekavire maruz kalınmasında artışa neden olmuştur (Bkz; Bölüm 4.4).

Cinsiyet: Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klirensi ve vücut ağırlığının etkileri çıkarıldığından erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk: Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca Beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki maruziyetin (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) 19 ve 10 katına karşılık gelen etkisiz dozlarda merkezi sinir sisteminde geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre ≥ 100 kat maruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerdeki tekrarlı doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verilen üreme toksikoloji çalışmalarında, erkek ya da dişi sıçanlarda yüksek maruziyetlerde bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre ≥26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında testiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler insanlardakilere göre ≥ 21 kat daha yüksek maruziyetlere karşılık gelmiştir. Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (rezorpsiyonlar), düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar, sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Doğumdan 4 ila 80 gün sonra entekavir uygulanan juvenil sıçanlarda, 0,5 mg doz ya da pediyatrik eşdeğer dozdakinin ≥92 katı EAA değerlerindeki dozlam döneminde değil ancak iyileşme döneminde (doğum sonrası 110 ila 114) kısmen azalmış akustik irkilme yanıtı kaydedilmiştir. Maruziyet sınırları düşünüldüğünde bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olmayacağı düşünülmüştür.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu gözlemlenmemiştir. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatifti. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek konsantrasyonlarda insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: Erkek farelerde, insanlardaki 0,5 ve 1 mg'a karşı sırasıyla ≥ 4 ve ≥ 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin yüksek insidansları sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde görülmüştür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenememiştir. İnsanlar için bulguların tahmin

edilebilirliği bilinmemektedir. Klinik veriler için Bkz. Bölüm 5.1.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.