ZEPAHEX 62.5 mg 56 film tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

- Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA II, III veya IV olan;

-Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Belirgin intersİtisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon,

-Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Tabletler oral olarak sabahlan ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Tedavi yalmzca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde ZEPAHEX tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62,5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg’lık idame dozuna çıkan İmalıdır.

2 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çalışmalarda belirlenmemiştir. Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve ZEPAHEX dozunun günde iki defa 2 mg/kg’ın üzerine çıkarılması ile yükselmediğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozların daha etkin olmadığı ve dozun artırılmasına bağlı olarak yan etki görülme oranında artışın göz ardı edilemeyeceği ortaya konulmaktadır. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg’dan 4 mg/kg’a kadar dozda ilacın etkililik/güvenlilik oranının incelendiği klinik çalışma bulunmamaktadır.

2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim bulunmaktadır.

En az 8 haftalık ZEPAHEX tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma olması durumunda (öm. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ile kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber, 8 haftalık ZEPAHEX tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ek tedaviye olumlu yanıt verebilmektedir.

ZEPAHEX tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik bozulma tablosunun oluşması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125 mg ZEPAHEX tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg’a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Karaciğer toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz:

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.

ZEPAHEX tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62,5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg’lık idame dozuna çıkarılmalıdır.

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Hastamn tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularak risk/yarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda ZEPAHEX için kinetik veri bulunmamaktadır.

Tedavinin kesilmesi

ZEPAHEX tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası rebound etkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekilde takip edilmelidir. ZEPAHEX tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif tedaviye başlanırken, ZEPAHEX tedavisine kademeli olarak son verilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (öm. Child-Pugh Sımf A) (Bkz. Bölüm 5.2). ZEPAHEX orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve

5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C), (Bkz. Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm

4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullamm (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ZEPAHEX’in etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir.

Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen diğer bir tedaviye (öm:epoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm

4.2).

WHO fonksiyonel sımf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bosentanın risk/fayda dengesi belirlenmemiştir.

ZEPAHEX tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg’den yüksek olması halinde başlatılmalıdır.

ZEPAlIEX’in var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.

Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (ömeğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipik olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedir ancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu artışlar kısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlı olarak gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekanizmaların da karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.

Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasanna ya da immünolojik mekanizmaya varan sitolize neden olabileceği gözönüne alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği riski aym zamanda bosentanın, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası (BSEP) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedaviye yeniden başlanması

ZEPAHEX tedavisine yeniden başlanması yalmzca ZEPAHEX tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir. Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2’de açıklanan detaylar doğrultusunda uygulanmalıdır.
Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti Hemoglobin konsantrasyonu:

Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlannda bosentana bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlannın tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlannda klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunun nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştınlmalıdır. ilacm pazarlama sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakalan bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullammı:

Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi öncesi gebelik testi negatif çıkmayan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6) ZEPAHEX tedavisi başlatılmamalıdır.

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce hamileliğin olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmalı ve güvenilir bir korunma yöntemi kullanılmaya başlanmalıdır. Hasta ve hekimler, ZEPAHEX ’ın olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullamlan hormonal koruma ajanlarım (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-ZEPAHEX tedavisi sırasında hormonal

ZEPAHEX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve aynca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, ZEPAHEX tedavisi sırasmda her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Pulmoner ven tıkanıklığı:

Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven tıkanıklığı olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakalan rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda ZEPAHEX kullanıldığında pulmoner ödem

belirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı hastalığı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner ven tıkanıklığı şüphesi olan ve ZEPAHEX ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner Ödem bildirilmiştir.

Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kronik kalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 ZEPAHEX ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yıl boyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). Bu çalışmada ZEPAHEX ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeni olarak da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde ZEPAHEX ya da plasebo alan hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastalann özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlanna karşı kontrol altında tutulmalan tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttınlması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması bulgulan olan hastalarda ZEPAHEX tedavisinden önce başlatılmalıdır.

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan:

Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda ZEPAHEX kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentanın plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda ZEPAHEX tedavisi başlandığında başlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastamn ZEPAHEX ’a karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile birlikte kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı göz ardı edilemez. Bosentanın CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarak potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonlan açısından da yakından izlenmelidir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon:

Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)’a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bosentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve oksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir.

Glibenklamid: Karaciğer aminotransferazlarında artış riski nedeniyle ZEPAHEX glibenklamidle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektiren hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.

Flukonazol: ZEPAHEX in flukonazol ile birlikte kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çalışma bulunmasa da bu kombinasyon bosentanın plazma konsantrasyonlannda büyük artışlara neden olabilir.

Rifampisin: ZEPAHEX ’ın rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm

4.5).

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte alınmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4’ü indükler. Aynca in vitro veriler CYP2C19’un indüklendiğini gösterir. Buna göre ZEPAHEX ile birlikte kullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonlan düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte ZEPAHEX tedavisine başlanması, dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullammı bosentanın plazma konsantrasyonlannda büyük artışlara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi) ZEPAHEX ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Spesifik etkileşim çalışmalan sonucunda şunlar görülmüştür:

Siklosporin-A:

ZEPAHEX ve siklosporin-A’nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonlan, bosentan yalnız başına alındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı durumda, bosentan plazma konsantrasyonlan, bosentan yalmz başına alındığında ölçülenden 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentanın taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin-A kan konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük ölçüde, CYP3A4’ün bosentan tarafından indüklenmesi ile İlişkilidir.

Takrolimus, sirolimus:

ZEPAHEX ’ın takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun ZEPAHEX ile birlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu ilaçlann birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullamm ihtiyacı olan hastalar, ZEPAHEX ile ilişkili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonlan açısından yakından gözlenmelidir.

Glibenklamid:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg ZEPAHEX ile birlikte kullanımı ile glibenklamid plazma konsantrasyonlan (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkisinde de belirgin bir azalma görülür. Aym zamanda bosentan plazma konsantrasyonlan da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavi gören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosentan safra tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.

Hormonal kontraseptifler:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg ZEPAHEX ’m, 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) değerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, Tracleer ile beraber kullanıldığında, hormon bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Bölüm 4.4, 4.6).

Varfarin:

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (CYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlarım sırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentanın varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR’de (Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştmldığında) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir.

Simvastatin:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg ZEPAHEX ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlarını (CYP3A4 substratı) ve onun aktif ft-hidroksi asit metabolitini sırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonlan simvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.

Ketakonazol:

6 gün boyunca günde iki kez 62,5 mg ZEPAHEX ile birlikte ketakonazol (güçlü bir

CYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. ZEPAHEX doz ayan yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar in vivo çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ömeğin itrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlarında benzer artışlar görülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlannda artış riski altında olup, bu durum zararlı advers etkilere neden olmaktadır.

Rifampisin:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg ZEPAHEX ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştır ve bu azalma bazı bireylerde %90’a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmekedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John’s Worth) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebep olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.

Epoprostenol:

10 pediyatrik hastanın ZEPAHEX ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın ardından, bosentan Cmax ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafıl:

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg ZEPAHEX (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafil (kararlı durum) uygulandığında, sildenafil EAA’da %63 azalma ve bosentan EAA’ da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir.

Digoksin:

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullamm digoksinin EAA, Cmax ve Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Bu etkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması düşünülmez.

Antiretroviral ajanlar:

Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri): Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa ZEPAHEX 125 mg ve günde iki defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu ZEPAHEX’in yalmz başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentan plazma konsantrasyonu ZEPAHEX’in yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CYP3A4’ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olmaktadır. Lopinaviri- ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastalann ZEPAHEX ’a karşı duyarlılığı izlenmelidir.

9.5 gün boyunca ZEPAIIEX’in birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yaklaşık %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez.

HIV tedavisinin uygun bir şekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir-destekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm

4.4).

Diğer antiretroviral ajanlar:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’dir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda ZEPAHEX kullammı ile ilgili güvenilir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

ZEPAHEX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ZEPAHEX tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodlan hakkında tavsiye verilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır.

Hasta ve hekimler, ZEPAHEX ’ın olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başma kullanılan hormonal koruma ajanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa danışılması tavsiye edilir.

ZEPAHEX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve aynca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, ZEPAHEX tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Bosentanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZEPAHEX ile tedavi sırasında emzirme tavsiye edilmez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen bulgular:

Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo almıştır.

Tedavinin öngörülen süresi 2 hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha sık görülen advers reaksiyonlar (> %2’lik farkla > %3 bosentan hastasında) arasında baş ağnsı (%15.8’e karşı %12.8), yüzde kızarma (%6.6’ya karşın %1.7), anormal karaciğer fonksiyonu (%5.9’a karşın %2.1), bacak ödemi (%4.7’ye karşın %1.4) ve anemi (%3.4’e karşın %1.0) görülmüş olup, bunların tümü doza bağlıdır.

Advers reaksiyonlar/istenmeyen etkiler görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).

Görülme sıklıklan değişen çalışma süreleri, önceden varolan durumlar ve hastamn başlangıçtaki durumu gibi diğer faktörleri kapsamamaktadır, istenmeyen etkiler her bir görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Primer (idiyopatik/fam il vali PAH ve bağ dokusu hastalıklanna bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmalar:

Aşağıdaki tablo, pulmoner arteriyel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarda ZEPAHEX ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastalann >%3’ünde sık görülen advers reaksiyonlan göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n=172).

*Baş ağrısı, bosentan alan hastalann % 15,l’inde ve plasebo alanların % 14,5’inde görülmüştür.

Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %11,6’sında ve plasebo alanlann %9,9’unda görülmüştür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullanılan klinik çalışmalarda, yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesi, ZEPAHEX tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmiştir (%5.8).

Konjenital kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda plasebo
kontrollü çalışmalar (BREATHE-5V.

ZEPAHEX ’in bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındaki deneysel çalışmalarda görülenle benzer durumdadır. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62,5 mg ve devamında günde 2 kez 125 mg ZEPAHEX tedavisi alan hastalarda (n=37) plaseboya göre (n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem(%18.9’a karşın %5.9), baş ağrısı (%13.5’e karşı %11.8), çarpıntı (10.8’e karşı %0), baş dönmesi (%8.1’e karşı %5.9) ve göğüs ağnsı (%8.1’e karşı %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (2 hasta bosentan, %5.4, ve 2 hasta plasebo grubu, %11.8 olmak üzere)

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda kontrolsüz
çalışma (BREATHE-4T

Dört hafta boyunca günde iki defa 62,5 mg ve devamında günde iki defa 125 mg ZEPAHEX alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalanndaki pivot çalışmalar ile alınan sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En sık görülen yan etkiler periferal ödem (%31), baş ağnsı (%19), anormal karaciğer fonksiyonu (%13), kas kramplan (%13), sıvı tutulumu (%13) ve kusma (%13)’dır. Bazı hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofıl sayısında azalma) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz çalışmalar (BREATHE-3. FUTURE1V.

Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yetişkin PAH hastalan ile yapılan pivot çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa ZEPAHEX 2 mg/kg tedavi süresi 12 hafta; FUTURE 1: n=36. 4 hafta boyunca günde iki defa ZEPAHEX 2 mg/kg devamında günde iki defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen yan etkiler yüzde kızarma (%21), baş ağnsı (% 16), anormal karaciğer fonksiyonudur (%16). FUTURE 1 çalışmasında en sık görülen yan etkiler ise enfeksiyonlar (%33) ve kann ağnsı/abdominal rahatsızlıktır (%19). FUTURE-1 çalışmasında karaciğer enzim düzeylerinde yükselme gözlenmemiştir.

Dijital ülser ile ilgili plasebo kontrollü çalışmalar:

Aşağıdaki tabloda bosentanın (günde iki defa 125 mg) kullanıldığı dijital ülser ile ilgili iki pivotal plasebo kontrollü çalışmada >%3 ve daha yüksek sıklıkta ortaya çıkan yan etkiler gösterilmektedir (bosentan n = 175, plasebo n = 133).

Laboratuar anormallikleri:

Karaciğer testi anormallikleri:

Bosentan, karaciğer aminotransferazlannda (aspartat ve alanin aminotransferazlan) doza bağlı yükselmelere neden olmaktadır. Karaciğer enzim değişiklikleri genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup, asemptomatik özellik taşımaktadır. Klinik uygulama esnasında tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta arasında tedavinin aniden ya da doz azaltılarak kesilmesi ile sekel bırakmadan tedavi öncesi seviyelere dönülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu ve karaciğer yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8’in sonu).

Bu yan etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler ZEPAHEX devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra birdenbire tersine dönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlannda normalin üst limitinin 3

13/23

katına kadar olan yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastalann %11.2’sinde görülürken, plasebo alanlarda bu oran %1.8’dir. Bosentan ile tedavi gören 658 hastadan (%0.3) 2’sinde görülen bilirubin artışı (>3 x ULN’ye kadar) aminotransferaz artışı (>3 x ULN) ile ilişkilidir. Bosentan tedavisi gören ve karaciğer aminotransferazlannda artış görülen (>3 x ULN) 74 hastamn 9’unda aym zamanda kann ağnsı, bulantı/kusma ve ateş görülmüştür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan üzerinde yapılan çalışmalarda, yükselen karaciğer aminotransferazlan (>3 x ULN) bosentan tedavisi gören hastalarda %12.8 oranında iken (n=257) günde iki kez 125 mg bosentan alan hastalarda % 12.3 ve günde iki kez 250 mg ile tedavi edilenlerde de %14.3’tür. Günde iki kez 125 mg alan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalanmn %3.7’sinde ve günde iki kez 250 mg bosentan alan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalanmn %7.l’inde sekiz kat artış görülmüştür.

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada karaciğer aminotransferaz yükselme (>3 x ULN) insidansı bosentan ile tedavi edilen hastalarda %11.3 (n=168) iken plasebo alan hastalarda %0.8’dir (n=129). >8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi gören dijital ülser hastalanmn %2.4’ünde görülmüştür.

Hemoglobin:

Hemoglobin konsantrasyonunda tedavi öncesinden çalışma bitimine dek olan ortalama düşüş, bosentan tedavisi görenlerde 0.9 g/dl iken plasebo alan hastalarda 0.1 g/dl değerindedir.

Sekiz plasebo kontrollü çalışmada bosentan tedavisi gören hastalann %5.6’sına karşılık plasebo alan hastalann %2.6’sında (<11 g/dl değerler ile sonuçlanan başlangıca göre %15’den büyük azalma) hemoglobin seviyesinde klinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir. Günde iki kez 125 ve 250 mg dozları ile tedavi gören pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda klinik olarak anlamlı düzeyde hemoglobin düşüşü, bosentan ve plasebo alanlarda sırasıyla %3.0 ve %1.3 olarak tespit edilmiştir.

Dijital ülser hastalannda yapılan iki çalışmada bosentan ile tedavi edilen hastalann (n=167) %4.2’sinde, plasebo alan hastalann (n=129) ise %3.1’inde hemoglobin düzeyinin klinik olarak anlamlı düzeyde azaldığı (hemoglobin düzeyinin başlangıca göre azalması ve <10 g/dL düzeyinde olması) görülmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakalan görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası deneyim:

Pazarlama sonrası bildirilen advers etkilerin çoğu klinik çalışmalarda bildirilenlerle benzerdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

, aşağıdaki şekilde ve görülme sıklığı başlığı altında verilmiştir;

Çok yaygın (> 1/10); yaygm (> 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000), çok seyrek (<1/10.000).

Karaciğer -safra bozukluklan:

Yaygm olmayan : Hepatit ve/veya sanlığa bağlı aminotransferaz yükselmesi

Seyrek : Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı dokusu hastalıklan:

Yaygm olmayan : Dermatit, kaşıntı ve kızarıklık gibi aşın duyarlılık

reaksiyonlan

Bağışıklık sistemi:

Seyrek : Anaflaksi ve/veya anjiyoödem

Kan ve lenf sistemi hastalıklan:

Yaygm : Bazen kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi

veya hemoglobin düşüşü (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygm olmayan : Trombositopeni

Seyrek : Nötropeni, lökopeni

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg’a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg’a kadar uygulanmıştır. En yaygm görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan baş ağrısı olmuştur.

Yoğun doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilmektedir. Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg’lık bosentan doz aşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon, baş dönmesi, terleme, bulanık görme görülmüş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir. Bosentan diyalizle temizlenmemiştir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.