5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiviraller;

Direkt etkili antiviraller, HCV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller ATC kodu: J05AP54

Etki mekanizması

ZEPATIER HCV'yi virüsün yaşam döngüsünün birden çok basamağında hedeflemek amacıyla ayrı etki mekanizmalarına sahip ve direnç profilleri örtüşmeyen iki direkt etkili antiviral ajanı kombine etmektedir.

Elbasvir viral RNA replikasyonu ve viryonun bütüncül bir yapı oluşturması için zorunlu olan HCV NS5A'nın bir inhibitörüdür.

Grazoprevir HCV tarafından kodlanan poliproteinin proteolitik biçimde kesilerek NS3, NS4A, NS4B, NS5A ve NS5B proteinlerinin olgun formlarına dönüştürülmesi için gereken ve viral replikasyon için zorunlu olan HCV NS3/4A proteazın bir inhibitörüdür. Bir

biyokimya analizinde, grazoprevir HCV genotip 1a, 1b, 3 ve 4a'nın rekombinant NS3/4A proteaz enzimlerinin proteolitik aktivitesini 4 - 690 pM arasında değişen IC50 değerleriyle inhibe etmiştir.

Antiviral aktivite

Referans dizilerde ve klinik izolatlarda NS5A veya NS3 dizilerini kodlayan tam uzunluktaki veya kimerik replikonlara karşı elbasvir ve grazoprevirin EC değerleri Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5: GT1a, GT1b ve GT4 referans dizilerinde ve klinik izolatlardaki replikon hücrelerinde elbasvir ve grazoprevirin aktiviteleri

	Elbasvir	Grazoprevir
Referans	ECnM
GT1a (H77)	0,004	0,4
GT1b (con 1)	0,003	0,5
GT4 (ED43)	0,0003	0,3
Klinik İzolatlar	Medyan EC(aralık) nM
GT1a	0,005 (0,003 – 0,009)	0,8 (0,4 – 5,1)
GT1b	0,009 (0, 005 – 0,01)	0,3 (0,2 – 5,9)
GT4	0,0007 (0,0002 – 34)	0,2 (0, 11 – 0,33)
Test edilen izolatların sayısı: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

Direnç

Hücre Kültüründe

Elbasvir ve grazoprevire karşı azalmış duyarlılığa sahip HCV replikonları genotip 1a, 1b ve 4

için hücre kültüründe seçilmiştir.

Elbasvir için; HCV genotip 1a replikonlarında, tekli NS5A substitüsyonları Q30D/E/H/R, L31M/V ve Y93C/H/N elbasvirin antiviral aktivitesini 6-2000 kat azaltmıştır. Genotip 1b replikonlarında, tekli NS5A substitüsyonları L31F ve Y93H elbasvirin antiviral aktivitesini 17 kat azaltmıştır. Genotip 4 replikonlarında, tekli NS5A substitüsyonları L30S, M31V ve Y93H elbasvirin antiviral aktivitesini 3-23 kat azaltmıştır. Genel olarak, HCV genotip 1a, 1b veya 4 replikonlarında, elbasvire dirençle ilişkili substitüsyonların kombinasyonu elbasvirin antiviral aktivitesini daha da azaltmıştır.

Grazoprevir için; HCV genotip 1a -replikonlarında, tekli NS3 substitüsyonları D168A/E/G/S/V grazoprevirin antiviral aktivitesini 2- 81 kat azaltmıştır. Genotip 1b replikonlarında, tekli NS3 substitüsyonları F43S, A156S/T/V ve D168A/G/V grazoprevirin antiviral aktivitesini 3-375 kat azaltmıştır. Genotip 4 replikonlarda, tekli NS3 substitüsyonları D168A/V grazoprevirin antiviral aktivitesini 110- 320 kat azaltmıştır. Genel olarak, HCV genotip 1a, 1b veya 4 replikonlarında, grazoprevire dirençle ilişkili substitüsyonların kombinasyonu grazoprevirin antiviral aktivitesini daha da azaltmıştır.

Klinik Çalışmalarda

Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarda ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın elbasvir/grazoprevir veya elbasvir + grazoprevir içeren rejimlerle tedavi edilen hastaların birleştirilmiş bir analizinde, virolojik başarısızlık yaşayan ve dizi verileri mevcut olan 50 hastada direnç analizleri yapılmıştır (tedavi döneminde virolojik başarısızlık yaşayan 6 hasta ve tedaviden sonra relaps yaşayan 44 hasta).

Bu hastaların virüs popülasyonlarında gözlenen tedaviyle ortaya çıkan substitüsyonlar Tablo 6'da genotiplere göre gösterilmektedir. Tedaviyle ortaya çıkan substitüsyonlar 37 genotip 1a hastasından 23'ünde (%62), 8 genotip 1b hastasından 1'inde (%13) ve 5 genotip 4 hastasından 2'sinde (%40) her iki HCV ilaç hedefinde tespit edilmiştir.

Tablo 6: Faz 2 ve Faz 3 Klinik çalışmalarda ribavirin ile birlikte ve ribavirin olmaksızın ZEPATIER'in kullanıldığı rejimlerin birleştirilmiş analizinde tedaviyle ortaya çıkan aminoasit substitüsyonları

Hedef	Ortaya çıkan aminoasit substitüsyonları	Genotip 1a N = 37 % (n)	Genotip 1b N = 8 % (n)	Genotip 4 N = 5 % (n)
NS5A	Aşağıdaki NS5A substitüsyonlarından herhangi biri: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S	%81 (30)	%88 (7)	%100 (5)
	M/L28A/G/T/S	%19 (7)	%13 (1)	%60 (3)
	Q30H/K/Y	%14 (5)	--	--
	Q30R	%46 (17)	--	--
	L/M31M/F/I/V	%11 (4)	%25 (2)	%40 (2)
	H/P58D	%5 (3)	--	%20 (1)
	Y93H/N/S	14% (5)	63% (5)	20% (1)
NS3	Aşağıdaki NS3 substitüsyonlarından herhangi biri: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I	%78 (29)	%25 (2)	%40 (2)
	V36L/M	%11 (4)	--	--
	Y56F/H	%14 (5)	%13 (1)	--
	V107I	%3 (1)	%13 (1)	--
	R155I/K	%5 (2)	--	--
	A156T	%27 (10)	%13 (1)	%20 (1)
	A156G/V/M	%8 (3)	--	%60 (3)
	V158A	%5 (2)	--	--
	D168A	%35 (13)	--	%20 (1)
	D168C/E/G/N/V/Y	%14 (5)	--	%20 (1)
	V170I	--	--	%20 (1)

*28. aminoasitte NS5A için referans diziler M (genotip 1a) ve L'dir(genotip 1b ve genotip 4a

ve 4d).

ve 4d).

Çapraz direnç

İn vitro koşullarda, elbasvir diğer NS5A inhibitörlerine karşı dirence yol açan genotip 1a NS5A substitüsyonları (M28V ve Q30L), genotip 1b substitüsyonları (L28M/V, R30Q, L31V, Y93C) ve genotip 4 substitüsyonuna (M31V) karşı aktiftir. Genel olarak, NS5A inhibitörlerine karşı dirence yol açan diğer NS5A substitüsyonları elbasvire karşı dirence de neden olabilir. Elbasvire karşı direnç kazandıran NS5A substitüsyonları diğer NS5A inhibitörlerinin antiviral aktivitesini azaltabilir.

İn vitro koşullarda, grazoprevir diğer NS3/4A proteaz inhibitörlerine karşı dirence yol açan aşağıdaki genotip 1a NS3 substitüsyonlarına karşı aktiftir: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S ve

I170T/V. İn vitro koşullarda, grazoprevir diğer NS3/4A proteaz inhibitörlerine karşı dirence yol açan aşağıdaki genotip 1b NS3 substitüsyonlarına karşı aktiftir: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S,

D168E/N/S ve V170A/I/T. A156 ve D168 bölgelerindeki bazı NS3 substitüsyonları, grazoprevire ve aynı zamanda diğer NS3/4A proteaz inhibitörlerine karşı azalmış antiviral aktiviteye yol açmaktadır.

NS5B inhibitörlerine karşı dirençle ilişkili substitüsyonlar elbasvirin veya grazoprevirin aktivitesini etkilemez.

Dirençle ilişkili substitüsyonların kalıcılığı

NS5A ve NS3'de sırasıyla elbasvir ve grazoprevir tedavisi sırasında ortaya çıkan aminoasit substitüsyonlarının kalıcılığı, ilaç hedefinde virüsün tedaviyle ortaya çıkan dirençle ilişkili substitüsyona sahip olduğu ve tedaviden sonra en az 24 haftalık verileri mevcut olan genotip 1 ile enfekte hastalarda Faz 2 ve 3 çalışmalarda popülasyon (veya Sanger) dizi analizi kullanılarak değerlendirilmiştir.

Tedaviyle ortaya çıkan NS5A direnciyle ilişkili substitüsyonları içeren virüs popülasyonları genellikle NS3 direnciyle ilişkili substitüsyonlara kıyasla daha uzun süre kalıcı olmuştur. Genotip 1a ile enfekte hastalarda, NS5A direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 12. haftasında hastaların %95'inde (35/37) ve 24 haftalık takip verilerine sahip hastaların

%100'ünde (9/9) saptanabilir düzeylerde devam etmiştir. Genotip 1b ile enfekte hastalarda, NS5A direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 12. haftasında hastaların %100'ünde (7/7) ve 24 haftalık takip verilerine sahip hastaların %100'ünde (3/3) saptanabilir düzeylerde devam etmiştir.

Genotip 1a ile enfekte hastalarda, NS3 direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 24. haftasında hastaların %31'inde (4/13) saptanabilir düzeylerde devam etmiştir. Genotip 1b ile enfekte hastalarda, NS3 direnciyle ilişkili substitüsyonlar takip döneminin 24. haftasında hastaların %50'sinde (1/2) saptanabilir düzeylerde devam etmiştir.

Tedaviyle ortaya çıkan NS5A ve NS3 direnciyle ilişkili substitüsyonları olan genotip 4 ile enfekte hastaların sayısının sınırlı olması nedeniyle, bu genotipte tedaviyle ortaya çıkan substitüsyonların kalıcılık trendleri belirlenememiştir.

ZEPATIER direnciyle ilişkili substitüsyonları içeren virüsün ortaya çıkmasının veya kalıcı olmasının uzun vadedeki klinik etkisi bilinmemektedir.

Başlangıçtaki HCV Polimorfizmlerinin Tedavi Yanıtı Üzerindeki Etkisi

KVY12'ye ulaşan veya virolojik başarısızlık kriterlerini karşılayan hastaların birleştirilmiş

analizlerinde in vitro koşullarda sırasıyla elbasvir ve grazoprevirin antiviral aktivitesinde 5

kattan daha fazla azalmaya yol açan NS5A polimorfizmleri (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D ve Y93C/H/N dahil) ve NS3 polimorfizmlerinin (36, 54, 55, 56, 80, 107,

122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 ve 175. pozisyonlarda substitüsyonlar) prevalansı ve etkisi değerlendirilmiştir.

Spesifik hasta popülasyonlarında NS5A veya NS3 polimorfizmlerinin varlığında veya yokluğunda tedavi rejimine göre gözlemlenen tedavi yanıtı farkları Tablo 7'de özetlenmektedir.

Tablo 7: Başlangıçta NS5A veya NS3 polimorfizmleri olan GT1a, GT1b veya tedavi deneyimi olan GT4 enfeksiyonlu hastalarda KVY

	Tedavi Rejimine göre KVY12
	ZEPATIER, 12 Hafta		ZEPATIER + RBV, 16 Hafta
Hasta Popülasyonu	Başlangıçta NS5A polimorfizmleri olmayan hastalar, % (n/N)	Başlangıçta NS5A polimorfizmleri olan hastalar, % (n/N)	Başlangıçta NS5A polimorfizmleri olmayan hastalar, % (n/N)	Başlangıçta NS5A polimorfizmleri olan hastalar, % (n/N)
GT1a	%97	%53	%100	%100
	(464/476)	(16/30)	(51/51)	(4/4)
GT1b	%99	%92
	(259/260)	(36/39)
	Başlangıçta NS3	Başlangıçta NS3 polimorfizmleri olan hastalar, %(n/N)
	polimorfizmleri
	olmayan
	hastalar,
	% (n/N)
GT4 (tedavi	%86	%100
deneyimli)	(25/29)	(7/7)
toplam prevalansı %7'ydi (55/825). hastaların toplam prevalansı %14'dü (74/540). 170 ve 175.pozisyonlardaki herhangi aminoasit substitüsyonlarıydı.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Elbasvir/grazoprevir (sabit doz kombinasyonu şeklinde birlikte uygulanır: EBR/GZR) veya elbasvir + grazoprevirin (tekli ajanlar şeklinde birlikte uygulanır; EBR + GZR) güvenliliği ve etkililiği yaklaşık 2000 hastada yürütülen 8 yetişkin klinik çalışmada ve 1 pediyatrik klinik çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8: ZEPATIER ile Yürütülen Çalışmalar

Çalışma	Popülasyon	Çalışmanın Kolları ve Süresi (Tedavi Edilen Hastaların Sayısı)	İlave Çalışma Detayları
C-EDGE TN (çift-kör)	Sirozlu veya sirozsuz GT 1, 4, 6 TN hastalar	EBR/GZR* (N=316)	Hastaların 12 hafta süreyle 3:1 oranında aşağıdakilere ra ndomize edildiği plasebo-kontrollü ça lışma: 12 hafta süreyle EBR/GZR (hemen tedavi uygulanan grup [ITG]) veya 12 hafta süreyle pla sebo ve ardından 12 hafta süreyle EBR/GZR ile açık etiketli tedavi (ertelenen tedavi grubu (DTG))
C-EDGE KOENFEKSİYON (açık etiketli)	Sirozlu veya sirozsuz GT 1, 4, 6 HCV/HIV-1 koenfeksiyonlu TN hastalar	EBR/GZR (N=218)
C-SURFER (çift-kör)	Sirozlu veya sirozsuz, kronik böbrek hastalığı olan GT 1 TN ya da TE hastalar		Hemodiyalize giren hastalar dahil, Evre 4 (eGFR 15-29 mL/dak/1,73 m) veya Evre 5 (eGFR < 15 mL/min/1,73 m) KBH (kronik böbrek hastalığı) olan hastalarda yürütülen plasebo-kontrollü çalışma. Hastalar aşağıdaki tedavi gruplarından birine 1:1 oranında randomize edilmiştir: 12 hafta süreyle EBR + GZR (ITG) veya 12 hafta süreyle plasebo ve a rdından 12 hafta süreyle EBR + GZR ile açık etiketli tedavi (DTG). Ayrıca , 11 hasta 12 hafta süreyle açık etiketli EBR + GZR a lmıştır (yoğun FK (fa rmakokinetik) kolu).

12 hafta süreyle

12 hafta süreyle Plasebo (N=105)

12 hafta süreyle

12 hafta süreyle EBR* + GZR* (N=122)

12 hafta süreyle Plasebo (N=113)

Çalışma	Popülasyon	Çalışmanın Kolları ve Süresi (Tedavi Edilen Hastaların Sayısı)	İlave Çalışma Detayları
C-WORTHY (açık etiketli)	Sirozlu veya sirozsuz GT 1, 3 TN hastalar Hiç yanıt vermemiş sirozlu veya sirozsuz TE hastalar HCV/HIV-1 koenfeksiyonlu sirozsuz TN hastalar	EBR* + GZR* + RBV (sırasıyla N=60, 152 ve 65)	Çok-kollu, çok aşamalı ça lışma. Sirozu olmayan GT 1b enfeksiyonlu hastalar 8 hafta boyunca RBV ile birlikte ya da RBV olma ksızın EBR+ GZR almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. GT 3 enfeksiyonlu, sirozsuz TN hastalar 12 veya 18 hafta boyunca RBV ile birlikte EBR + GZR a lmak üzere randomize edilmiştir. Sirozlu veya sirozsuz (HCV/HIV- 1 koenfeksiyonu olan veya olmayan) veya peg-İFN + RBV'ye hiç cevap vermeyen TN hastalar 8, 12 veya 18 hafta boyunca RBV ile birlikte veya RBV olma ksızın EBR + GZR a lmak üzere ra ndomize edilmiştir.
C-SCAPE (açık etiketli)	Sirozsuz GT 4, 6 TN hastalar		Hastalar çalışma kollarına 1:1 oranında randomize edilmiştir.
C-EDGE TE (açık etiketli)	GT 1, 4, 6 TE sirozlu veya sirozsuz ve HCV/HIV-1 koenfeksiyonu olan veya olmayan	EBR/GZR + RBV (sırasıyla N=104 ve 106)	Hastalar ça lışma kollarına 1:1:1:1 oranında randomize edilmiştir.
C-SALVAGE (açık etiketli)	HCV proteaz inhibitör rejimiyle tedavi edilmişGT 1 sirozlu veya sirozsuz TE hastalar		Daha önceboseprevir, simeprevir veya telaprevir ile kombine peg- İFN + RBVtedavisi ba şarısız olan ha stalar 12 hafta boyunca RBV ile birlikte EBR + GZR a lmıştır.

8, 12 veya 18 hafta süreyle EBR* + GZR* (sırasıyla N=31, 136 ve 63)

8, 12 veya 18 hafta süreyle

12 hafta süreyle EBR* + GZR* (N=14)

12 hafta süreyle EBR* + GZR* + RBV(N=14)

12 veya 16 hafta süreyle EBR/GZR (sırasıyla N=105 ve 105)

12 veya 16 hafta süreyle

12 hafta süreyle EBR* + GZR* + RBV(N=79)

Çalışma	Popülasyon	Çalışmanın Kolları ve Süresi (Tedavi Edilen Hastaların Sayısı)	İlave Çalışma Detayları
C-EDGE COSTAR (çift-kör)	Sirozlu veya sirozsuz GT 1, 4, 6 TN hastalar Opiat agonist tedavisi	EBR/GZR (N=201)	Hastaların 12 hafta süreyle EBR/GZR (ITG) veya 12 hafta süreyle plaseboya 2:1 oranında randomize edildiği ve ardından 12 hafta süreyle açık etiketli ZEPATIER tedavisi (DTG) aldığı plasebo-kontrollü çalışma. Ha stalar idrarda uyuşturucu testinin pozitif olmasına dayanarak çalışmadan dışlanmamış veya çıkarılmamıştır.
MK-5172A-079 (açık etiketli)	GT 1, 4 TN veya TE Pediyatrik hastalar	EBR/GZR (N=22)	12 hafta boyunca EBR/GZR a lan sirozu olmayan kronik Hepatit C (CHC) GT 1 veya 4 enfeksiyonu ola n 12 yaşından 18 yaşına kadar 22 hastanın dahil edildiği, daha önce tedavi görmemiş veya tedavi görmüş pediyatrik hastalarda randomize olmayan, tek kollu, açık etiketli ça lışma.

12 hafta süreyle

12 hafta süreyle plasebo (N=100)

12 hafta süreyle

GT = Genotip

TN = Tedavi deneyimi olmayan

TE = Tedavi deneyimli (daha önce ribavirin (RBV) ile birlikte veya ribavirin olmaksızın interferon [İFN] veya peginterferon alfa [peg-İFN] tedavisi başarısız olmuş ya da önceki tedaviye toleranssız)

* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR= sabit doz kombinasyonu şeklinde birlikte uygulanır; EBR + GZR = tekli ajanlar olarak birlikte uygulanır.

Bölüm 4.2)

Daha önce peg-İFN + RBV ile kombine bocseprevir, telaprevir veya simeprevir tedavisi başarısız olmuş.

Kalıcı virolojik yanıt (KVY) tüm çalışmalarda primer sonlanım noktasıydı ve tedavinin kesilmesinden 12 hafta sonra miktar tayininin alt sınırından (LLOQ: C-WORTHY ve C- SCAPE [25 HCV RNA IU/mL] dışındaki tüm çalışmalarda 15 HCV RNA IU/mL) daha düşük HCV RNA olarak tanımlanmıştır (KVY12).

Genotip 1b/diğer genotip 1 alt tipleri ile enfekte hastaların medyan yaşı 55'di (aralık: 22 - 82); hastaların %61'i erkek; %60'ı beyaz; %20'si siyah veya Afrika kökenli Amerikalı ve %6'sı İspanya veya Latin Amerika kökenliydi; %82'si tedavi deneyimi olmayan hastalardı ve %18'i tedavi deneyimli hastalardı; ortalama vücut kütle indeksi 26 kg/m'ydi; %64'ünde başlangıçtaki HCV RNA düzeyleri 800.000 IU/mL'den yüksekti; %22'sinde siroz mevcuttu;

%71'inde C/C IL28B dışı alleller (CT veya TT) ve %18'inde HCV/HIV-1 koenfeksiyonu mevcuttu.

12 hafta süreyle elbasvir/grazoprevir ile tedavi edilen genotip 1b ile enfekte hastaların tedavi sonuçları Tablo 9'da sunulmaktadır.

Tablo 9: Genotip 1bile enfekte hastalarda KVY

Başlangıç Karakteristikleri	KVY
	12 hafta süreyle EBR ile GZR (N = 312)
Toplam KVY	%96 (301/312)
KVY'ye ulaşamayan hastalarda sonuç
Tedavi Döneminde Virolojik Başarısızlık*	%0 (0/312)
Relaps	%1 (4/312)
Diğer	%2 (7/312)
Siroz durumuna göre KVY
Sirozsuz	% 95 (232/243)
Sirozlu	%100 (69/69)

hastaları içerir.

Virolojik alevlenme yaşayan hastaları içerir.

hastaları içerir.

Genotip 1a ile enfekte hastaların medyan yaşı 54'dü (aralık: 19 -76); hastaların %71'i erkek;

%71'i beyaz; %22'si siyah veya Afrika kökenli Amerikalı ve %9'u İspanya veya Latin Amerika kökenliydi; %74'ü tedavi deneyimi olmayan hastalardı ve %26'sı tedavi deneyimli hastalardı; ortalama vücut kütle indeksi 27 kg/m'ydi; %75'inde başlangıçtaki HCV RNA düzeyleri 800.000 IU/mL'den yüksekti; %23'ünde siroz mevcuttu; %72'sinde C/C IL28B dışı alleller (CT veya TT) ve %30'unda HCV/HIV-1 koenfeksiyonu mevcuttu.

12 hafta süreyle elbasvir/grazoprevir veya 16 hafta süreyle elbasvir/grazoprevir ve ribavirin ile tedavi edilen genotip 1a ile enfekte hastaların tedavi sonuçları Tablo 10'da sunulmaktadır.

Tablo 10: Genotip 1a ile enfekte hastalarda KVY

Başlangıç Karakteristikleri	KVY
	12 hafta süreyle	16 hafta süreyle EBR ile
	EBR ile GZR	GZR + RBV
	N=519	N=58
Toplam KVY	%93 (483/519)	%95 (55/58)
KVY'ye ulaşamayan hastalarda sonuç
Tedavi Döneminde Virolojik Başarısızlık*	%1 (3/519)	%0 (0/58)
Relaps	%4 (23/519)	%0 (0/58)
Diğer	%2 (10/519)	%5 (3/58)
Siroz durumuna göre KVY
Sirozsuz	%93 (379/408)	%92 (33/36)
Sirozlu	%94 (104/111)	%100 (22/22)
Başlangıçta NS5A dirençle ilişkili polimorfizmlerin varlığına göre KVY
Mevcut değil	%97 (464/476)	%100 (51/51)
Mevcut	%53 (16/30)	%100 (4/4)
Başlangıçtaki HCV RNA'ya göre KVY
<=800.000 IU/mL	%98 (135/138)	%100 (9/9)
>800.000 IU/mL	%91 (348/381)	%94 (46/49)

hastaları içerir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

HCV ile enfekte hastalara elbasvir/grazoprevirin uygulanmasından sonra, elbasvirin doruk plazma konsantrasyonları medyan 3 saatlik T ile görülürken (aralık: 3 -6 saat) grazoprevir doruk plazma konsantrasyonlarına medyan 2 saatlik T ile (aralık: 30 dakika - 3 saat)

ulaşır. Elbasvirin mutlak biyoyararlanımının %32 olduğu hesaplanmıştır. Grazoprevirin mutlak biyoyararlanımı tekli 200 mg dozdan sonra %15-27 arasında ve çoklu 200 mg dozlardan sonra %20-40 arasında değişmiştir.

Açlık koşullarına kıyasla, elbasvir/grazoprevirin tek bir dozunun yüksek oranda yağ içeren (900 kcal, 500 kcal'si katı yağ) bir öğünle sağlıklı bireylere uygulanması elbasvirin EAA ve C değerlerinde sırasıyla yaklaşık %11 ve %15 azalmalarla ve grazoprevirin EAA ve C değerlerinde sırasıyla yaklaşık 1,5 kat ve 2,8 kat artışlarla sonuçlanmıştır. Elbasvir ve grazoprevir maruz kalımındaki bu farklar klinik yönden önemli değildir; dolayısıyla, elbasvir/grazoprevir gıdalardan bağımsız olarak alınabilir.

Elbasvirin farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve HCV ile enfekte hastalarda benzerdir. Grazoprevire oral maruz kalımlar HCV ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır.

Sirozsuz, HCV ile enfekte hastalardaki popülasyon farmakokinetik modellemesine dayanak, elbasvir 50 mg'nin kararlı durumdaki geometrik ortalama EAA ve C değerleri sırasıyla 2180 nM•saat ve 137 nM iken, grazoprevir 100 mg'nin kararlı durumdaki geometrik ortalama EAA ve C değerleri sırasıyla 1860 nM•saat ve 220 nM bulunmuştur. HCV ile enfekte hastalara elbasvir/grazoprevirin günde bir kez uygulanmasından sonra elbasvir ve grazoprevir kararlı duruma yaklaşık 6 günde ulaşmıştır.

Dağılım:

Elbasvir ve grazoprevir insan plazma proteinlerine kapsamlı biçimde (sırasıyla >%99,9 ve

%98,8) bağlanır. Hem elbasvir hem de grazoprevir insanlarda serum albüminine ve ï�¡1-asit glikoproteine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlı düzeyde değişmez.

Biyotransformasyon:

Elbasvir ve grazoprevir esas olarak CYP3A tarafından gerçekleştirilen oksidatif metabolizma ile kısmen elimine edilir. İnsan plazmasında elbasvir veya grazoprevirin dolaşımdaki metabolitleri saptanmamıştır.

Eliminasyon:

HCV ile enfekte hastalarda geometrik ortalama belirgin terminal yarı-ömrü (% geometrik ortalama varyasyon katsayısı) 50 mg elbasvir için yaklaşık 24 (%24) saat ve 100 mg grazoprevir için yaklaşık 31 (%34) saattir.

Elbasvir ve grazoprevirin primer eliminasyon yolu feçestir ve radyoizotopla işaretlenmiş dozun neredeyse tümü (>%90) feçeste saptanırken <%1'i idrarda saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Elbasvirin farmakokinetiği günde bir kez 5-100 mg aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı bulunmuştur. HCV ile enfekte hastalarda grazoprevirin farmakokinetiği günde bir kez 10-800 mg aralığında dozla orantılı olandan daha fazla artmıştır.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Eşleştirilmiş sağlıklı bireylere göre, HCV enfeksiyonu bulunmayan, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A [CP-A], skor 5-6), elbasvirin EAA değeri %40 oranında azalmış, grazoprevirin kararlı durum EAA değeri ise %70 oranında artmıştır.

HCV enfeksiyonu bulunmayan, orta derecede karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B [CP-B], skor 7-9) olan hastalarda ve ciddi karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh C [CP-C], skor 10- 15) hastalarda elbasvirin EAA değeri eşleştirilmiş sağlıklı bireylere göre sırasıyla %28 ve

%12 oranında azalmış ve grazoprevirin kararlı durum EAA değeri sırasıyla 5 kat ve 12 kat

artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Faz 2 ve 3 çalışmalarda HCV ile enfekte hastaların popülasyon FK analizleri grazoprevirin kararlı durum EAA değerinin HCV ile enfekte kompanse sirozlu hastalarda (tümü CP-A) HCV ile enfekte sirozsuz hastalara göre yaklaşık %65 oranında arttığını, buna karşılık elbasvirin kararlı durum EAA değerinin benzer olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu normal olan (eGFR >80 mL/dak/1,73 m), HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarla karşılaştırıldığında, elbasvir ve grazoprevirin EAA değerleri diyalize girmeyen, şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dak/1,73 m) olan HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarda sırasıyla %86 ve %65 oranında artmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla, elbasvir ve grazoprevirin EAA değerleri diyalize bağımlı, şiddetli böbrek yetmezliği olan HCV enfeksiyonu bulunmayan hastalarda değişmemiştir. Elbasvir konsantrasyonları diyalizat örneklerinde ölçülemez miktarlarda bulunmuştur. Dört saatlik bir diyaliz seansında grazoprevirin %0,5'den azı diyaliz sıvısında saptanmıştır.

HCV enfeksiyonlu hastaların popülasyon farmakokinetik analizinde, elbasvir ve grazoprevirin EAA değerleri şiddetli böbrek yetmezliği olmayan hastalardaki elbasvir ve grazoprevir EAA'larına göre diyalize bağımlı hastalarda sırasıyla %25 ve %10 daha yüksek ve şiddetli böbrek yetmezliği olan, diyalize bağımlı olmayan hastalarda sırasıyla %46 ve %40 daha yüksek bulunmuştur.

Pediyatrik Popülasyon

Elbasvir ve grazoprevirin farmakokinetiği, günlük ZEPATIER dozu (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir) alan 12 yaş ve üzeri 22 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalardaki elbasvir ve grazoprevir maruziyetleri, yetişkinlerde gözlenenlerle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.

12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda, 50 mg'da elbasvir geometrik ortalama kararlı durum AUC ve C sırasıyla 2,410 nM•saat ve 190 nM'dir ve 100 mg'da grazoprevir geometrik ortalama kararlı durum AUC ve C sırasıyla 1.450 nM•saat ve 246 nM'dir.

Geriyatrik Popülasyon

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevir EAA'larının 65 yaş ve üzeri hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara göre sırasıyla %16 ve %45 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır. Bu değişiklikler klinik yönden önemli değildir; dolayısıyla, elbasvir/grazoprevirin dozajında yaşa göre ayarlama tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevir EAA'larının kadınlarda erkeklere göre sırasıyla %50 ve %30 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır. Bu değişiklikler klinik yönden önemli değildir; dolayısıyla, elbasvir/grazoprevirin dozajında cinsiyete göre ayarlama tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Vücut ağırlığı/VKİ

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde, vücut ağırlığının elbasvirin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi saptanmamıştır. Grazoprevir EAA değerinin 53 kg ağırlığındaki hastada 77 kg ağırlığındaki hasta ile karşılaştırıldığında %15 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır. Bu değişiklik grazoprevir için klinik yönden önemli değildir. Dolayısıyla, elbasvir/grazoprevirin dozajında vücut ağırlığı veya VKİ'ye (vücut kütle indeksi) göre ayarlama tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Irk/Etnik köken

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevir EAA'larının beyazlara kıyasla Asyalılarda sırasıyla %15 ve %50 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizlerinde, elbasvir ve grazoprevirin maruz kalım rakamları beyazlarda ve siyah/Afrika kökenli Amerikalılarda benzer bulunmuştur. Bu değişiklikler klinik yönden önemli değildir; dolayısıyla, elbasvir/grazoprevirin dozajında ırka veya etnik kökene göre ayarlama tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişim toksisitesini içeren klasik çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlarda grazoprevir veya elbasvir ile hiçbir özel tehlikeye işaret etmemektedir. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler yalnızca insanlardaki maksimum maruz kalımdan yeterince yüksek olduğu düşünülen maruz kalımlarda gözlenmiştir ve klinik kullanım açısından bu etkilerin çok az önem taşıdığını göstermektedir. Grazoprevir ve elbasvir ile karsinojenite çalışmaları yürütülmemiştir.

Embriyofetal ve doğum sonrası gelişim

Elbasvir

Elbasvir sıçanlara ve tavşanlara test edilen en yüksek dozlarda verildiğinde (sıçanlarda ve tavşanlarda insanlardaki maruz kalımın yaklaşık 9 ve 17 katı) embriyofetal veya doğum sonrası gelişim üzerinde istenmeyen etkilere yol açmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda elbasvirin plasentadan geçtiği gösterilmiştir. Elbasvir emziren sıçanların sütüne, annedeki plazma konsantrasyonlarının 4 katı konsantrasyonlarda geçmiştir.

Grazoprevir

Grazoprevir sıçanlara ve tavşanlara test edilen en yüksek dozlarda verildiğinde (sıçanlarda ve tavşanlarda insanlardaki maruz kalımın yaklaşık 79 ve 39 katı) embriyofetal veya doğum sonrası gelişim üzerinde istenmeyen etkilere yol açmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda grazoprevirin plasentadan geçtiği gösterilmiştir. Grazoprevir emziren sıçanların sütüne, annedeki plazma konsantrasyonlarının <1 katı konsantrasyonlarda geçmiştir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.