3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyonluk konsantre çözelti için toz. (konsantre için toz)

Beyaz ila sarımsı renkte toz.

Sulandırılmış çözelti. Görünüşte temiz ve partikül içermez.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZERBAXA, yetişkinde aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1):

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4),

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Kreatinin klerensi >50 mL/dk olan yetişkin hastalar için önerilen intravenöz doz rejimi, enfeksiyon tipine göre Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Kreatinin klerensi* >50 mL/dk olan yetişkin hastalarda (18 yaş ya da daha büyük) enfeksiyon tipine göre intravenöz ZERBAXA dozu

Enfeksiyon Tipi	Doz	Sıklık	İnfüzyon süresi	Tedavi süresi
Komplike intra- abdominal enfeksiyon**	1 g seftolozan/ 0,5 g tazobaktam	8 saatte bir	1 saat	4-14 gün
Komplike idrar yolu enfeksiyonu Akut piyelonefrit	1 g seftolozan/ 0,5 g tazobaktam	8 saatte bir	1 saat	7 gün
Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP)***	2 g seftolozan/ 1 g tazobaktam	8 saatte bir	1 saat	8-14 gün

*Kreatinin klerensi, Cockcroft-Gault formül kullanılarak hesaplanmıştır.

**Anaerobik patojen şüphesi varsa metronidazolle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

***Gram-pozitif patojenlerin enfeksiyon sürecine katkıda bulunduğu bilindiğinde veya bundan kuşkulanıldığında bu patojenlere karşı etkili bir antibakteriyel ajanla kombine kullanılmalıdır.

Uygulama şekli

ZERBAXA, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Tüm ZERBAXA dozları için infüzyon süresi 1 saattir.

Ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler

6.2. Geçimsizlikler

için bkz. Bölüm 6.2.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini kreatinin klerensi [CrCL] > 50 mL/dk) doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda ve son evre böbrek hastalığı olup hemodiyaliz alan yetişkin hastalarda, doz Tablo 2'de gösterildiği gibi ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve Bölüm 6.6).

Tablo 2: Kreatinin klerensi ≤50 mL/dk olan yetişkin hastalarda (18 yaş ya da daha büyük) ZERBAXA'nın önerilen intravenöz doz rejimleri

Tahmini kreatinin klerensi (mL/dak)*	Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, komplike idrar yolu enfeksiyonları ve akut piyelonefrit**	Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP) **
30 - 50	500 mg seftolozan/250 mg tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir	1 g seftolozan/0,5 g tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir
15 - 29	250 mg seftolozan/125 mg tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir	500 mg seftolozan/250 mg tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir
Son evre böbrek hastalığı, hemodiyaliz	500 mg seftolozan/250 mg tazobaktamın tek bir yükleme dozu, 8 saat sonrasından itibaren tedavinin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 100 mg seftolozan / 50 mg tazobaktam idame dozu (hemodiyaliz günlerinde doz, hemodiyalizin tamamlanmasını takiben mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalıdır).	1,5 g seftolozan/0,75 g tazobaktamın tek bir yükleme dozu, 8 saat sonrasından itibaren tedavinin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 300 mg seftolozan/150 mg tazobaktam idame dozu (hemodiyaliz günlerinde doz, hemodiyalizin tamamlanmasını takiben mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalıdır).

*Kreatinin klerensi, Cockcroft/Gault formülüne göre hesaplanmıştır.

**Tüm ZERBAXA dozları, 1 saat boyunca intravenöz yoldan uygulanır ve tüm endikasyonlar için önerilmektedir. Tedavinin süresi Tablo 1'deki önerilere göre belirlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda seftolozan/tazobaktamın güvenliliği ve etkililiği ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil olmak üzere hastaneden edinilmiş pnömoninin (HEP) tedavisi için henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri)

Yaşlılarda yalnızca yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Her bir flakon 1 g seftolozana eşdeğer 1.147 mg seftolozan sülfat ve 0,5 g tazobaktama eşdeğer 537 mg tazobaktam sodyum içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Ciddi ve zaman zaman ölümcül olabilen aşırı duyarlılık (anafilaktik) reaksiyonları görülebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8). Seftolozan/tazobaktam tedavisi sırasında şiddetli bir alerjik reaksiyon görülürse, tıbbi ürünün kullanımına son verilmeli ve gereken önlemler alınmalıdır. Sefalosporinler, penisilinler ve diğer beta-laktam türü antibakteriyel ajanlara karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar seftolozan/tazobaktama karşı da aşırı duyarlı olabilir.

Seftolozan/tazobaktam; seftolozan, tazobaktam ya da sefalosporinlere aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Seftolozan/tazobaktam ayrıca diğer herhangi bir beta-laktam türü antibakteriyel ajana karşı (örn. penisilinler ya da karbapenemler) şiddetli aşırı duyarlılığı (örn. anafilaktik reaksiyon, şiddetli deri reaksiyonu) olan hastalarda da kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Seftolozan/tazobaktam; penisilinlere ya da diğer beta-laktam türü antibakteriyel ajanlara karşı başka herhangi bir tip aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi

Seftolozan/tazobaktam alan yetişkin hastaların böbrek fonksiyonunda düşüş görülmüştür.

Böbrek fonksiyonu bozukluğu

Seftolozan/tazobaktam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, Tablo 2).

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve piyelonefrit dahil komplike idrar yolu enfeksiyonlarının incelendiği klinik çalışmalarda, seftolozan/tazobaktamın etkililiği, başlangıçta orta derece böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalara göre daha düşüktür. Başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi sırasında böbrek fonksiyonunda görülebilecek değişimler açısından sık sık izlenmeli ve seftolozan/tazobaktam dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Klinik verilerdeki sınırlamalar

Bağışıklık yetmezliği olan hastalar, şiddetli nötropenisi olan hastalar ve hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlu yetişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmada, en yaygın tanı, apendiks perforasyonu veya periapendikal apsedir (420/970 [%43,3] hasta); başlangıçta bunların 137/420'sinde (%32,6) diffüz peritonit vardır. Çalışmadaki hastaların yaklaşık %82'sinin APACHE II (Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II) skorları 10'dan küçüktür ve %2,3'ünde başlangıçta bakteremi vardır. Klinik açıdan değerlendirilebilen hastalarda, seftolozan/tazobaktam için klinik tam iyileşme oranları 65 yaşından küçük olan 293 hastada %95,9, 65 yaşında ya da daha büyük olan 82 hastada ise %87,8'di.

Komplike idrar yolu enfeksiyonları

Komplike alt idrar yolu enfeksiyonu olan yetişkin hastalarla ilgili klinik etkililik verileri sınırlıdır. Randomize aktif kontrollü bir çalışmada, mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilen hastaların %18,2'sinde (126/693) komplike alt idrar yolu enfeksiyonu vardı; bunlara, seftolozan/tazobaktam ile tedavi edilen 60/126 hasta da dahildir. Başlangıçta bu 60 hastanın birinde bakteremi vardı.

Clostridioides difficile ilişkili diyare

Seftolozan/tazobaktam tedavisinde antibakteriyel ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu enfeksiyon tiplerinin şiddeti hafif ile yaşamı tehdit edici arasında değişebilmektedir. Bu nedenle, seftolozan/tazobaktam uygulaması sırasında ya da uygulamadan sonra diyare görülen hastalarda bu tanının göz önünde bulundurulması önemlidir. Böyle bir durumda, seftolozan/tazobaktam tedavisinin kesilmesi ve Clostridioides difficile için özel bir tedaviyle birlikte destekleyici önlemlerin alınması düşünülmelidir.

Duyarlı olmayan mikroorganizmalar

Seftolozan/tazobaktam kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesini kolaylaştırabilir. Tedavi sırasında ya da sonrasında süper enfeksiyon oluşursa, gereken önlemler alınmalıdır.

Seftolozan/tazobaktam, hem seftolozanı parçalayabilen hem de tazobaktam bileşeni tarafından inhibe edilmeyen beta-laktamaz enzimleri üreten bakterilere karşı aktif değildir (bkz. Bölüm 5.1).

Direkt antiglobülin testi (Coombs testi) serokonversiyonu ve potansiyel hemolitik anemi riski Seftolozan/tazobaktam tedavisi sırasında direkt antiglobülin testinde (DAGT) pozitif sonuç alınabilir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, tedavide pozitif DAGT gelişen hastalarda hemoliz kanıtı görülmemiştir.

Sodyum içeriği

Seftolozan/tazobaktam her flakonda 230 mg sodyum (DSÖ tarafından yetişkinler için önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %11,5'ine eşdeğer) ihtiva eder. 10 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ile sulandırılan flakon 265 mg sodyum (DSÖ tarafından yetişkinler için önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %13,3'üne eşdeğer) ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro ve in vivo çalışmalara göre, seftolozan/tazobaktam ve sitokrom P450 enzimlerinin (CYP) substratları, inhibitörleri ve indükleyicileri arasında anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir.

İn vitro çalışmalar, seftolozan, tazobaktam ve tazobaktamın M1 metabolitinin terapötik plazma konsantrasyonlarında CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ya da CYP3A4'ü inhibe etmediğini ve CYP1A2, CYP2B6 ya da CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir.

Seftolozan ve tazobaktam P-gp ya da BCRP'nin substratı değildir ve tazobaktam, in vitro terapötik plazma konsantrasyonlarında OCT2'nin substratı değildir. İn vitro veriler, seftolozanın in vitro terapötik plazma konsantrasyonlarında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1, ya da MATE2-K'yı inhibe

etmediğini göstermektedir. İn vitro veriler, tazobaktam ya da tazobaktam metaboliti M1'in

terapötik plazma konsantrasyonlarında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, ya da BSEP taşıyıcılarını inhibe etmediğini göstermektedir.

Tazobaktam, OAT1 ve OAT3'ün bir substratıdır. İn vitro olarak, tazobaktam insan OAT1 ve OAT3 taşıyıcılarını sırasıyla 118 ve 147 µg/mL ICdeğerleriyle inhibe etmiştir. Klinik bir çalışmada seftolozan/tazobaktam ile OAT1 ve OAT3 substratı furosemid birlikte uygulandığında, furosemidin plazma maruziyetlerinde anlamlı bir artış olmamıştır (geometrik ortalama oranlar Cve EAA için sırasıyla 0,83 ve 0,87). Ancak, OAT1 ve OAT3'ü inhibe eden etkin maddeler (örn. probenesid) tazobaktamın plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Seftolozan/tazobaktam için, gebelikte maruziyet ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

Seftolozan/tazobaktamın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır. Tazobaktam plasentadan geçmektedir. Seftolozanın plasentadan geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda, teratojenik etki kanıtı olmaksızın üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Fareler ve sıçanlarda seftolozanla gerçekleştirilen çalışmalarda, üreme toksisitesi ya da teratojenite kanıtı görülmemiştir. Gebelik ve emzirme sırasında sıçanlara seftolozan uygulaması, postnatal 60. günde erkek yavrularda işitsel irkilme tepkisinde azalmayla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

ZERBAXA gebelik sırasında yalnızca beklenen yararları gebe kadın ve fetüsle ilgili olası risklerden fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Seftolozan ve tazobaktamın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Seftolozan ve tazobaktamın süt ile atılımı hayvanlarda araştırılmamıştır. Yine de, yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ZERBAXA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Seftolozan ve tazobaktamın insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen doğurganlık çalışmalarında, intraperitoneal tazobaktam uygulaması ya da intravenöz seftolozan uygulamasından sonra doğurganlık ya da çiftleşme üzerinde hiçbir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZERBAXA araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir. ZERBAXA uygulamasından sonra baş dönmesi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ZERBAXA, yetişkin hastalarda komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (piyelonefrit dahil) ile ilgili Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü klinik çalışmalarda incelenmiştir.

ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarının (piyelonefrit dahil) toplanan Faz 3 çalışmalarında ≥%3) bulantı, baş ağrısı, konstipasyon, diyare ve pireksidir ve bunların şiddeti genellikle hafif ya da orta derecelidir.

ZERBAXA ventilatör ilişkili pnömoni de dahil olmak üzere hastaneden edinilmiş pnömonisi olan yetişkin hastalarda Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü bir klinik çalışmada incelenmiştir.

ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastaneden edinilmiş pnömoniyle ilgili bir Faz 3 çalışmasında ≥%5) diyare, alanin aminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışıydı ve genellikle hafif-orta şiddetteydiler.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

ZERBAXA ile gerçekleştirilen yetişkin klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına ve sıklığa göre sınıflandırılmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor) (bkz. Tablo 3).

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Yaygın olmayan:	Clostridioides difficile koliti Orofaringeal ve vulvovajinal kandidiyaziz, Clostridioides difficile koliti,fung al idrar yolu enfeksiyonu,

Tablo 3: Seftolozan/tazobaktam ile gerçekleştirilen yetişkin klinik çalışmalar sırasında tespit edilen advers reaksiyonlar



	Clostridioides difficile enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Trombositoz Anemi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Hipokalemi Hiperglisemi, hipomagnezemi, hipofosfatemi
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın:	Uykusuzluk, anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Baş ağrısı, baş dönmesi İskemik inme
Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan:	Atriyal fibrilasyon, taşikardi, anjina pektoris
Vasküler hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan:	Hipotansiyon Flebit, venöz tromboz
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Yaygın olmayan:	Dispne
Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan:	Bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, abdominal ağrı Gastrit, abdominal distansiyon, dispepsi, flatulans, paralitik ileus
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Döküntü Ürtiker
Böbrek ve idrar yolu sistem hastalıkları Yaygın olmayan:	Böbrek fonksiyon bozukluğu, renal yetmezlik
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın:	Pireksi, infüzyon bölgesi reaksiyonları
Araştırmalar Yaygın:	Alanin aminotransferaz artışı, Aspartat aminotransferaz artışı, transaminazlarda artış, karaciğer fonksiyon testlerinde an ormallik, kanda alkalen fosfataz artışı,

Yaygın olmayan:

Pozitif Coombs testi, serum gama- glutamil transpeptidaz (GGT) artışı, serum alkalen fosfataz artışı, Clostridioides testi pozitifliği

Pediyatrik Popülasyon

Doğumdan 18 yaşa kadar olan pediyatrik hastalarda güvenlik değerlendirmesi, komplike intraabdominal enfeksiyonları olan 70 hastanın ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (akut piyelonefrit dahil) olan 100 hastanın ZERBAXA aldığı iki çalışmanın güvenlik verilerine dayanmaktadır. Bu 170 pediyatrik hastadaki güvenlik profili, genellikle komplike intraabdominal enfeksiyonları ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (akut piyelonefrit dahil) olan yetişkin popülasyonda gözlenene benzerdir. Pediyatrik popülasyonda gözlemlenen üç ilave advers reaksiyon vardır: nötropeni, iştah artışı ve tat alma bozukluğu (tüm sıklıklarda yaygın). ZERBAXA alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (toplanan pediyatrik faz 2 çalışmalarında > %2) diyare, alanin aminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışı olmuştur. Komplike karın içi enfeksiyonları olan 3 aylıktan küçük hastalardaki güvenlik verileri sınırlıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Laboratuvar değerleri

ZERBAXA tedavisi sırasında direkt Coombs testi pozitifliği gelişebilir. Yetişkinlerde komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarıyla ilgili klinik çalışmalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alan hastalarda %0,2 iken karşılaştırma ilacı alan hastalarda %0'dır. Ventilatör ilişkili pnömoni dahil yetişkin hastalarda hastaneden edinilmiş pnömoniyi inceleyen klinik çalışmada pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alan hastalarda %31,2 ve meropenem alan hastalarda %3,6'dır. Komplike intraabdominal enfeksiyon klinik çalışmasında ZERBAXA alan pediyatrik hastalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı %45,3 ve meropenem alan hastalarda %33,3 olmuştur. Komplike idrar yolu enfeksiyonu klinik çalışmasında ZERBAXA alan pediyatrik hastalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı %29,7 ve meropenem alan hastalarda %8,7 olmuştur. Klinik çalışmalarda herhangi bir tedavi grubunda pozitif direkt Coombs testi gelişen hastalarda hemoliz bulguları saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel:08003140008;faks:0312218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, diğer betalaktam antibakteriyelleri, diğer sefalosporinler ve penemler, seftolozan ve beta-laktamaz inhibitörü ATC kodu: J01DI54

Etki mekanizması

Seftolozan, antimikrobiyallerin sefalosporin grubundandır. Seftolozan, önemli penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP) bağlanarak ve bunun sonucunda bakteriyel hücre duvarı sentezinin inhibisyonuna ve ardından hücre ölümüne neden olarak bakterisit etki gösterir.

Tazobaktam, penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. CTX-M, SHV ve TEM enzimleri dahil birçok Moleküler Sınıf A beta-laktamazın inhibitörüdür. Aşağı bakınız.

Direnç mekanizması

Seftolozan/tazobaktama karşı bakteriyel direnç mekanizmaları şunlardır:

Seftolozanı hidrolize edebilen ve tazobaktam tarafından inhibe olmayan beta- laktamazların üretimi (aşağı bakınız)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Seftolozan/tazobaktamın Cve EAA değerleri; tek doz seftolozanın 250 mg ila 3 mg, tek doz ve tazobaktamın 500 mg ila 1,5 g doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir 1 saatlik 1 g/0,5 g seftolozan/tazobaktam veya 2 g/1 g seftolozan/tazobaktamın intravenöz infüzyonundan sonra, kayda değer seftolozan/tazobaktam birikimi görülmemiştir. Seftolozanın veya tazobaktamın eliminasyon yarı ömrü (t) dozdan bağımsızdır.

Dağılım:

Seftolozan ve tazobaktamın insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (sırasıyla yaklaşık %16 ila %21 ve %30). Sağlıklı yetişkin erkeklerde (n=51) tek bir 1 g/0,5 g IV dozundan sonra seftolozan/tazobaktamın ortalama (değişim katsayısı %CV) kararlı durum dağılım hacmi, seftolozan ve tazobaktam için sırasıyla 13,5 L (%21) ve 18,2 L'dir (%25) ve hücre dışı sıvı hacmine benzerdir.

Ventile edilmiş olan ve pnömoni olduğu doğrulanan veya pnömoniden şüphelenilen hastalarda (N=22), 8 saatte bir 2 g/1 g seftolozan/tazobaktam veya böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmış dozun 1 saatlik intravenöz infüzyonlarından sonra akciğer epitel cidar sıvısında seftolozan ve tazobaktam konsantrasyonları dozaj aralığının %100'ü boyunca sırasıyla 8 mcg/mL ve 1 mcg/mL'den yüksek bulunmuştur. Seftolozan ve tazobaktamın ortalama akciğer epiteli-serbest plazma EAA oranları sırasıyla yaklaşık %50 ve %62'dir ve 1 g/0,5 g seftolozan/tazobaktam alan sağlıklı gönüllülerdekiyle benzerdir (sırasıyla yaklaşık %61 ve

%63).

Biyotransformasyon:

Seftolozan idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmaktadır ve bu yüzden kaydadeğer bir düzeyde metabolize edilmemektedir. Tazobaktamın beta-laktam halkası hidrolize edilerek, farmakolojik olarak inaktif olan tazobaktam metaboliti M1'e dönüşmektedir.

Eliminasyon:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı yetişkin erkeklere tek bir 1 g/0,5 g IV seftolozan/tazobaktam dozu uygulandıktan sonra, seftolozanın %95'inden fazlası idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmıştır. Tazobaktamın %80'inden fazlası ana bileşen olarak atılmış ve geriye kalan miktarı da tazobaktam M1 metaboliti olarak atılmıştır. Tek doz seftolozan/tazobaktamdan sonra, seftolozanın renal klerensi (3,41 - 6,69 L/sa) plazma klerensine (4,10 - 6,73 L/sa) benzerdir ve bağlanmamış bölümünün glomerüler filtrasyon hızıyla benzerdir; bu da, seftolozanın böbrekler tarafından glomerüler filtrasyon yoluyla atıldığını gösterir.

Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 1 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Seftolozan/tazobaktamın Cve EAA değerleri dozla orantılı olarak artar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir uygulanan 2 g/1 g'a kadar çoklu IV infüzyonlarından sonra, seftolozan/tazobaktamın plazma düzeyleri kaydadeğer ölçüde artmaz. Seftolozanın eliminasyon yarı ömrü (t) dozdan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir.

Seftolozan dozuna göre normalize edilen geometrik ortalama EAA değeri, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan yetişkin sağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1,26 kat, 2,5 kat ve 5 kat artmıştır. İlgili tazobaktam dozuna göre normalize edilen geometrik ortalama EAA, yaklaşık 1,3 kat, 2 kat ve 4 kat artmıştır. Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle benzer sistemik maruziyeti korumak için doz ayarlaması yapılması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz alan yetişkin hastalarda, uygulanan seftolozan/tazobaktam dozunun yaklaşık üçte ikisi hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir. Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, komplike idrar yolu enfeksiyonlar ve akut piyelonefriti olan yetişkin hastalar için önerilen doz, tek bir 500 mg/250 mg seftolozan/tazobaktam yükleme dozu ve sonrasında tedavi döneminin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 100 mg/50 mg seftolozan/tazobaktam idame dozudur. Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği hastaneden edinilmiş pnömonisi olan (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) yetişkin hastalarda önerilen doz tek bir 1,5 g/0,75 g seftolozan/tazobaktam yükleme dozu ve sonrasında tedavi döneminin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 300 mg/150 mg seftolozan/tazobaktam idame dozudur. Hemodiyaliz olduğunda, doz diyalizin tamamlanmasından hemen sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Renal klerenste artış:

Kreatinin klerensi (CrCL) 180 mL/dak veya daha yüksek olan kritik derecede ağır yetişkin hastalara (N=10) 2 g/1 g seftolozan/tazobaktamın 1 saatlik tek bir intravenöz infüzyonla verilmesinin ardından seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal yarı ömür değerleri sırasıyla 2,6 saat ve 1,5 saattir. Serbest plazmadaki seftolozan konsantrasyonları 8 saatlik periyodun %70'inde 8 mcg/mL'den yüksektir ve serbest tazobaktam konsantrasyonları 8 saatlik periyodun %60'ında 1 mcg/mL'den yüksektir. Hastaneden edinilmiş pnömoni (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) olan, renal klerensi artmış yetişkin hastalarda seftolozan/tazobaktam dozunda ayarlama önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Seftolozan/tazobaktam hepatik metabolizmaya uğramadığı için, seftolozan/tazobaktamın sistemik klerensinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda seftolozan/tazobaktam için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik Popülasyon:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, maruz kalımda yaşla ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklar görülmemiştir. Seftolozan/tazobaktam dozunda yalnızca yaşa dayalı doz ayarlaması yapmak gerekli değildir.

Pediyatrik Popülasyon:

durum EAA ve Cmaks'ı tahmin etmek ve ayrıca farmakokinetik/farmakodinamik hedefe ulaşma olasılığını (PTA) değerlendirmek için simülasyonlar gerçekleştirmek için popülasyon farmakokinetik modellemesi yapılmıştır.

Komplike intraabdominal enfeksiyonları veya komplike idrar yolu enfeksiyonları olan 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda seftolozan ve tazobaktam için kararlı durum EAA ve Cmax değerleri genellikle yetişkinlere benzerdir. 2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda seftolozan ve tazobaktamın kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Bu pediyatrik hastalarda önerilen doz rejimleri, popülasyon farmakokinetik modelleri kullanılarak yürütülen simülasyonlara dayanmaktadır ve 2 yaşın altındaki pediyatrik hastalar ve daha büyük çocuklar ve yetişkinler arasında kararlı durum EAA ve Cmaks'ta klinik olarak anlamlı farklılıklar beklenmemektedir.

Komplike karın içi enfeksiyonları veya komplike idrar yolu enfeksiyonları olan eGFR ≤ 50 mL/dk/1,73 m olan pediyatrik hastalar için bir doz rejimi önermek için yetersiz klinik farmakokinetik veri mevcuttur.

Cinsiyet:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, seftolozan ve tazobaktamın EAA değerlerinde klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir.

Etnik köken:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyon da, seftolozan/tazobaktamın EAA değerlerinde beyaz ırk için diğer tüm etnik gruplara göre klinik açıdan anlamlı bir fark görülmemiştir. Irka göre doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, yetişkin ve juvenil hayvanlarda tekrarlanan doz toksisitesi ya da genotoksisiteyle ilgili geleneksel çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Seftolozan/tazobaktam ile karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiş olup, klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu göstermektedir.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ancak hayvanlarda klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde görülen ve klinik kullanım açısından muhtemelen önemli olabilecek advers reaksiyonlar şunlardır: Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara seftolozan uygulanması, 300 ve 1.000 mg/kg/gün maternal dozlarda postnatal 60. günde erkek yavrularda işitsel irkilme tepkisinde düşüşle ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda 300 mg/kg/gün dozu, insanlarda önerilen en yüksek dozda (8 saatte bir 2 g) görülen seftolozan plazma EAA değerinden daha düşük seftolozan plazma maruz kalımıyla (EAA) ilişkili bulunmuştur.

Sıçanlarda intraperitoneal tazobaktam uygulamasından sonra, maternal toksisiteyle birlikte perinatal/postnatal gelişimde bozukluk görülmüştür (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumlarda artış, yavru ölümünde artış).

Çevresel risk değerlendirmesi (ÇRD)

Çevresel Risk Değerlendirmesi çalışmaları, etkin maddelerden biri olan seftolozanın yüzey sularında yaşayan organizmalar için risk oluşturabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 6.6).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Arjinin

Susuz sitrik asit

6.2. Geçimsizlikler

için bkz. Bölüm 6.2.

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

Sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, tıbbi ürünün kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin oda sıcaklığında 24 saat veya 2-8°C'de 4 gün boyunca devam ettiği kanıtlanmıştır. Bu tıbbi ürün ışığa duyarlıdır ve orijinal kartonunda saklanmadığı zaman ışıktan korunmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve sulandırma/seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştirilmediği sürece normalde 2-8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C -8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tıpalı (bromobütil kauçuk) ve flip-off kapaklı 20 mL flakon (Tip I şeffaf cam). Her ambalaj 10 flakon içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her bir flakon tek kullanımlıktır.

İnfüzyonluk çözelti hazırlanırken aseptik teknik kullanılmalıdır.

Dozların hazırlanması

İnfüzyonluk konsantre çözelti için toz, flakon başına 10 mL enjeksiyonluk su ya da 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile sulandırılmaktadır; sulandırıldıktan sonra tozun çözünmesi için flakon hafifçe çalkalanmalıdır. Son hacim flakon başına yaklaşık 11,4 mL'dir. Elde edilen konsantrasyon flakon başına yaklaşık olarak 132 mg/mL'dir (88 mg/mL seftolozan ve 44 mg/mL tazobaktam).

DİKKAT: SULANDIRILMIŞ ÇÖZELTİ DOĞRUDAN ENJEKSİYON İÇİN DEĞİLDİR.

ZERBAXA infüzyonluk çözelti berraktır ve renksiz ila hafif sarı arası renktedir. Bu aralıktaki renk değişimleri ürünün potensini etkilemez.

Endikasyon ve böbrek fonksiyonuna göre ZERBAXA için önerilen doz rejimleri için bkz. Bölüm 4.2. Her bir dozun hazırlanması aşağıda anlatılmaktadır.

2 g seftolozan/1 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış iki flakonun tüm içeriği (flakon başına yaklaşık 11,4 mL) bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

1,5 g seftolozan/0,75 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakonun tüm içeriği (flakon başına yaklaşık 11,4 mL) ve sulandırılmış ikinci flakondan 5,7 ml bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

1 g seftolozan/0,5 g tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakonun tüm içeriği (yaklaşık 11,4 mL) bir enjektör kullanılarak çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

500 mg seftolozan/250 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 5,7 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da

%5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

300 mg seftolozan/150 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 3,5 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da

%5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

250 mg seftolozan/125 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 2,9 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da

%5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

100 mg seftolozan/50 mg tazobaktam dozunun hazırlanması: Sulandırılmış flakon içeriğinden 1,2 mL çekilir ve 100 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ya da %5 glukoz enjeksiyonu içeren infüzyon torbasına eklenir.

Etkin madde

Her bir flakon 1 g seftolozana eşdeğer 1.147 mg seftolozan sülfat ve 0,5 g tazobaktama eşdeğer 537 mg tazobaktam sodyum içerir.

Kullanılmamış ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.