5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik hormonal kontraseptifler, progestojenler ATC kodu: G03AC10

Etki mekanizması

ZLYNDA spironolaktondan türetilen progestojen drospirenon içeren sadece progestojen hapıdır.

Terapötik dozda, drospirenon ayrıca antiandrojenik ve hafif antimineralokortikoid özelliklere sahiptir. Östrojenik, glukokortikoid ve antiglukokortikoid aktivitesi yoktur. Bu, drospirenona, doğal hormon progesterona çok benzeyen bir farmakolojik profil verir.

3 mg drospirenon ve 0.02 mg etinilestradiol içeren kombine hormonal kontraseptifler için hafif antimineralokortikoid özelliklerinin hafif bir antimineralokortikoid etkisi ile sonuçlandığına dair klinik çalışma bulguları vardır.

Farmakodinamik etkiler

ZLYNDA'nın kontraseptif etkisi öncelikle ovülasyonun inhibisyonu ile elde edilir. Drospirenon, luteinize edici hormonun (LH) supresyonu ile foliküler stimülasyonu ve ovülasyonu inhibe eden güçlü bir anti-gonadotropik aktivite sergiler. Ek olarak drospirenon, serviks üzerinde servikal mukusun viskozitesini artıran bir etkiye sahiptir. Drospirenonun endometriyumu inceltici

progestasyonel etkisi vardır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ZLYNDA'nın (24 gün boyunca günlük olarak uygulanan 4 mg mikronize olmayan drospirenon) ovaryan aktivite [foliküler büyüme, endojen estradiol ve progesteron serum konsantrasyonları (Hoogland skoru)] ile ölçümlenen ovülasyon inhibisyon potansiyeli iki tedavi döngüsünde 28 gün boyunca günlük olarak uygulanan 0.075 mg desogestrel ile randomize, açık etiketli bir Faz II çalışmasında 60 sağlıklı genç kadında karşılaştırılmıştır.1. döngüde, tedavilerin hiçbirinde ovülasyon gözlemlenmemiştir; ancak 2. döngüde ZLYNDA için bir ovülasyon ve 0.075 mg desogestrel grubu için bir ovülasyon gözlemlenmiştir.

130 kadında yapılan bir Faz II çalışmasında, ZLYNDA 3, 6, 11 ve 22. günlerde her biri 24 saatlik dört sabit planlanmış gecikmeli alıma rağmen ovülasyon inhibisyonu sağlamıştır.

İki çok merkezli Faz III Avrupa klinik çalışmada, 0.075 mg desogestrele karşı bir tek kollu çalışma ve bir kontrollü çalışma, 1596 kadın 9 ila 13 ardışık döngü boyunca ZLYNDA ile, 341 kadın ise 9 ay boyunca desogestrel ile tedavi edilmiştir. Bu iki çalışmanın toplanmış analizinde aşağıdaki Pearl İndeksleri hesaplanmıştır:

Pearl İndeksi (18-45 yaş), kullanıcı + yöntem hatası: 0.73 (üst sınır %95 güven aralığı 1.43) Pearl İndeksi (18-35 yaş), kullanıcı + yöntem hatası: 0.93 (üst sınır %95 güven aralığı 1.84)

ABD'de 39 merkezde gerçekleştirilen tek kollu çok merkezli Faz III klinik çalışmada, etkililik popülasyonu, 5547 değerlendirilebilir döngüsü olan 35 yaş ve üzerindeki 953 kadından oluşmuştur. Bu döngüler sırasında, 17 (%1.8) gebelik bildirilmiştir (çalışma merkezinde idrar ve serum gebelik testleri ile onaylanmasından bağımsız olarak), bu da 4.0 (2,3, 6,4) Pearl İndeksi'ne (%95 GA) karşılık gelmektedir

Kanama paterni

ZLYNDA kullanımı sırasında kanama paterni, sürekli kullanılan 0.075 mg desogestrele karşı 9 aylık karşılaştırmalı, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Çekilme kanaması (4 hormonsuz ZLYNDA günü sırasında başlayan ardışık 8 güne kadar süren kanama olarak tanımlanır) en yoğun olurak (%40'ından daha azında görülen) ilk döngüler sırasında görülürken zaman içerisinde azalmıştır. 9 aylık kullanımın ardından, kullanıcıların

%20'sinden azında çekilme kanaması kaydedilmiştir.

Desogestrel grubuna karşı ZLYNDA grubunda 2-4. döngüler sırasında ortalama kanama/lekelenme gün sayısı sırasıyla 16.9±16.9'a karşı 13.1±13.0 idi. 7-9. döngüler sırasında ortalama kanama/lekelenme gün sayısı, sırasıyla 10.8±13.3'e karşı 9.7 ± 10.4 idi.

Aynı çalışmada, 2-4. döngüler sırasında herhangi bir kanama/lekelenme yaşamayan (amenore) gönüllülerin oranı ZLYNDA için %20.1 ve desogestrel için %13.5 idi. 7-9. döngülerde amenoreli gönüllülerin oranı ZLYNDA için %26.7'ye ve desogestrel grubunda %32.1'e yükselmiştir.

ZLYNDA ve desogestrel için kanaması uzayan (10 ardışık günden fazla) gönüllü sayısı, 2-4. döngülerde sırasıyla %18.1 ve %26.1 ve 7-9. döngülerde sırasıyla %9.1 ve %16.7'ydi.

Kanamayla ilişkili advers olay nedeniyle çalışmadan ayrılan gönüllülerin oranı, ZLYNDA grubunda %3.3 ve desogestrel grubunda %6.6 idi.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa'da ZLYNDA'nın tolerans, güvenlilik ve kabul edilebilirliğini değerlendirmek için faz III bir çalışma yapılmıştır. Toplam 13 döngü olmak üzere 6 döngülük çekirdek kısım ile 7 ek döngü (uzatma fazı) boyunca takip edilen 103 adolesanda ZLYNDA iyi tolere edilmiş ve gönüllüler tarafından kabul edilmiştir.

ZLYNDA ile kanama paterni değerlendirilmiştir ve veriler, genellikle erişkinlerde Faz 3 çalışmalarından elde edilenlerle tutarlı bulunmuştur. ZLYNDA kullanımında zamanla kanama veya lekelenme yaşayan gönüllülerin yüzdesinde bir azalma görülmüştür

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral olarak uygulanan drospirenon hızlı ve neredeyse tamamen emilime uğramaktadır. Plazmada ZLYNDA'nın tek alımdan yaklaşık 3-4 saat sonra yaklaşık 28 ng/ml'lik maksimum konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. İlacın yemekle birlikte alınmasının drospirenonun absorpsiyon derecesine etkisi yoktur.

Tek ve tekrarlı dozdan sonra ZLYNDA'nın farmakokinetikleri, etinil estradiol ile kombinasyon halinde 3 mg mikronize drospirenon içeren piyasadaki ürüne kıyasla incelenmiştir. Çoklu doz uygulamasından sonra ZLYNDA'nın bağıl biyoyararlanımı EAAiçin %76.51'di. Rac (EAA) ile ifade edilen akümülasyon oranı 1.9256 iken kombine ürün için 2.7684'tü. Bu bulgular, drospirenona toplam maruziyetin 28 günlük bir döngüde pazardaki kombine ürüne kıyasla ZLYNDA için daha düşük olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

Drospirenon, serum albüminine %95 ila %97 oranında bağlanır ve seks hormonu bağlayıcı

globüline (SHBG) veya kortikosteroid bağlayıcı globüline (CBG) bağlanmaz. Drospirenonun ortalama görünür dağılım hacmi yaklaşık 4 l/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Drospirenon, oral uygulamadan sonra yoğun şekilde metabolize edilir. Plazmada farmakolojik olarak aktif olmayan iki ana metabolit, lakton halkanın açılmasıyla oluşturulan drospirenon asit formu ve 4,5-dihidro-drospirenon-3-sülfattır; her ikisi de P450 sistemi dahil olmadan oluşur. Drospirenon ayrıca CYP3A4 tarafından katalize edilen oksidatif metabolizmaya da tabidir.

İn vitro olarak drospirenon, sitokrom P450 enzimleri CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4'ü zayıf ila orta düzeyde inhibe edebilir.

Eliminasyon:

Oral uygulamadan sonra, plazma drospirenon seviyeleri, 32 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile düşer.

Drospirenonun serumdan metabolik klirens oranı 1.5± 0.2 ml/dak/kg'dır. Drospirenon değişmemiş formda sadece eser miktarda atılır. Drospirenonun metabolitleri feçes ve idrarla yaklaşık 1.2 ila

1.4'lük bir atılım oranında atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Oral drospirenonun farmakokinetikleri, 1-10 mg arasında değişen tek dozların ardından dozla doğru orantılıdır.

Kararlı durum koşulları

Bir tedavi döngüsü boyunca, drospirenonun serumda yaklaşık 40 ng/ml'lik maksimum kararlı durum konsantrasyonlarına yaklaşık 7 günlük tedaviden sonra ulaşılır. Plazma drospirenon seviyeleri, terminal yarılanma ömrü ve doz aralığı oranı sonucunda yaklaşık 2 kat oranında birikir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliğinin etkisi

Böbrek yetmezliğinin ZLYNDA'nın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hafif böbrek yetmezliği olan ve drospirenon içeren bir KOK ile tedavi edilen kadınlarda kararlı durum serum drospirenon düzeyleri (kreatinin klirensi CLcr, 50-80 ml/dk), normal böbrek fonksiyonu olan kadınlarınkiyle karşılaştırılabilir bulunmuştur. Serum drospirenon düzeyleri, orta derecede böbrek yetmezliği olan kadınlarda (CLcr, 30-50 ml/dk), normal böbrek fonksiyonu olan kadınlara kıyasla ortalama %37 daha yüksekti. Drospirenon tedavisi hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan kadınlar tarafından iyi tolere edilmiştir. Drospirenon tedavisi serum potasyum konsantrasyonu üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Karaciğer yetmezliğinin etkisi

Hepatik hastalığın ZLYNDA'nın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda steroid hormonlar zayıf metabolize edilebilir.

Drospirenon içeren bir KOK alan kadınlarda yapılan tek doz çalışmasında, oral klirens (CL/F) orta düzey karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde normal karaciğer fonksiyonu olanlara kıyasla yaklaşık %50 azalmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde drospirenon klirensinde gözlenen düşüş, serum potasyum konsantrasyonları açısından belirgin bir farklılığa neden olmamıştır. Diyabet varlığında ve eş zamanlı spironolakton tedavisinde bile (hastayı hiperkalemiye yatkın hale getirebilecek iki faktör) serum potasyum konsantrasyonlarında normal aralığın üst sınırının üstünde bir artış gözlenmemiştir. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalarda drospirenona iyi tolere edildiği sonucuna varılabilir.

Etnik gruplar

Japon ve Beyaz ırk kadınları arasında drospirenonun farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Laboratuvar hayvanlarında, drospirenonun etkileri, bilinen farmakolojik etki ile ilişkili olanlar ile sınırlı kalmıştır. Özellikle, üreme toksisitesi çalışmaları, türlere özgü olarak, hayvanlarda embriyotoksik ve fetotoksik etkileri ortaya çıkarmıştır. Drospirenon kullananların dozlarını aşan maruziyetlerde, sıçan fetüslerinde seksüel farklılaşma üzerinde etkiler gözlenmiş ancak maymunlarda görülmemiştir.

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, balıklardaki üreme etkileri 0,087 µg/L'de (LOEC) belirgin olduğu için drospirenonun su ortamı için risk teşkil edebileceğini göstermiştir. (Bkz. Bölüm 6.6).

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.