5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Gonadotropin salgılatıcı hormon analogları ATC kodu: L02AE03

ZOLADEX LA, (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH), doğal olarak vücutta sentezlenen lutein yapıcı hormon serbestleştirici hormonun (LHRH) sentetik bir analoğudur. ZOLADEX LA kronik uygulamada hipofiz LH sekresyon inhibisyonuna sebep olarak erkeklerde serum testosteron ve kadınlarda serum östradiol konsantrasyonlarında düşüşe yol açar. Bu etki, tedavinin kesilmesi sonrasında geriye dönebilir. Diğer LHRH agonistlerinde olduğu gibi ZOLADEX LA başlangıçta erkeklerde serum testosteron konsantrasyonunu ve kadınlarda serum estradiol konsantrasyonunu geçici olarak artırabilir.

Prostat kanser:

Erkeklerde ilk depo enjeksiyondan 21 gün sonra, testosteron konsantrasyonu kastrasyon düzeylerine düşer ve her 12 haftada bir uygulanan tedaviye devam edildiği sürece baskılama devam eder.

Metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde ZOLADEX LA, karşılaştırmalı klinik çalışmalarda cerrahi kastrasyon ile elde edilen sağkalım sonuçlarına benzer sonuçlar göstermiştir.

Kastrasyon ile bikalutamid 150 mg monoterapinin (ağırlıklı olarak ZOLADEX formunda) karşılaştırıldığı 2 randomize kontrollü klinik çalışmanın kombine analizinde, bikalutamid ile tedavi edilen hastalar ile kastrasyon ile tedavi edilen lokal ileri evre prostat kanseri olan hastalar arasında genel sağkalımda anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (tehlike oranı = 1.05 [GA 0.81 ila 1.36]). Buna karşılık, iki tedavinin eşdeğerliliği istatistiksel olarak sonuçlandırılamamıştır.

Karşılaştırmalı çalışmalarda ZOLADEX LA'nın, yüksek riskli lokalize (T-Tve PSA değeri en az 10 ng/mL veya Gleason skoru en az 7) veya lokal ileri evre (T-T) prostat kanseri olan hastalarda radyoterapiyle birlikte adjuvan tedavi olarak kullanıldığı zaman hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda artış sağladığı gösterilmiştir. Adjuvan tedavinin optimum süresi henüz belirlenmemiştir; karşılaştırmalı bir çalışmada 3 yıllık adjuvan ZOLADEX LA tedavisinin tek başına radyoterapi ile karşılaştırıldığında sağkalımda anlamlı bir artış sağladığı gösterilmiştir. Radyoterapi öncesi neo-adjuvan ZOLADEX LA'nın yüksek riskli lokalize veya lokal ileri evre prostat kanseri olan hastalarda hastalıksız sağkalımda artış sağladığı bildirilmiştir.

Prostatektomi sonrasında ekstraprostatik tümör yayılımı olduğu saptanan hastalarda adjuvan ZOLADEX LA hastalıksız sağkalım sürelerinde düzelme sağlayabilmekte; ancak hastalarda cerrahi girişim anında nodal tutulum bulgusu olmaması durumunda sağkalımda anlamlı bir düzelme görülmemektedir. Patolojik olarak evrelendirilmiş lokal ileri evre hastalığı olan hastalara, adjuvan ZOLADEX LA tedavisi düşünülmeden önce hastaların PSA değeri en az

10 ng/mL veya Gleason skoru en az 7 gibi ilave risk faktörleri olmalıdır. Radikal prostatektomi öncesinde neo-adjuvan ZOLADEX LA kullanımının klinik sonuçlarda düzelme sağladığına dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Meme kanseri:

Kadınlarda serum östradiol konsantrasyonları, ilk depo enjeksiyonundan yaklaşık 4 hafta sonra baskılanır ve postmenopozal kadınlarda gözlenenlerle karşılaştırılabilir seviyelerde tedavi süresinin sonuna kadar baskılanmış halde kalır. Östradiolün baskılanması, menopoz öncesi ve perimenopozal kadınlarda meme kanseri yanıtı ile ilişkilidir ve hastaların çoğunda amenore ile sonuçlanacaktır.

LHRH analogları ile tedavi sırasında hastalar menopoza girebilir. Nadiren, bazı kadınlar tedavinin kesilmesinden sonra adet görmezler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

12 haftada bir yapılan uygulama, dokularda herhangi bir birikme olmadan etkili konsantrasyonun muhafaza edilmesini sağlar.

Dağılım:

ZOLADEX LA proteine zayıf olarak bağlanır.

Biyotransformasyon:

Hepatik yolla metabolize olur.

Eliminasyon:

Böbrek fonksiyonu normal kişilerde serum eliminasyon yarılanma ömrü 2 ile 4 saat arasındadır. Renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda yarılanma ömrü uzar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda yarılanma ömrü uzar. 12 haftada bir verilen 10.8 mg depo formülü için bu değişim herhangi bir birikmeye sebep olmaz. Bu nedenle böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda doz değişimine ihtiyaç duyulmaz.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ilacın farmakokinetiğinde herhangi önemli bir farklılık yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ZOLADEX LA'nın uzun dönemde tekrarlayan dozlarından sonra erkek farelerde iyi huylu hipofiz tümör oluşma sıklığında artma tespit edilmiştir. Bu bulgu cerrahi kastrasyondan sonra görülen bulgulara benzemekle birlikte, insanlarla herhangi bir ilişkisi saptanmamıştır.

Farelerde, insan dozunun katları ile uzun süreli tekrarlanan dozlama, sindirim sisteminin bazı bölgelerinde histolojik değişiklikler üretmiştir. Bu, pankreatik adacık hücresi hiperplazisi ve midenin pilorik bölgesinde iyi huylu bir proliferatif durum ile kendini gösterir ve bu türde spontan bir lezyon olarak da rapor edilir. Bu bulguların klinik geçerliliği bilinmemektedir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.