5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar, kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar, Bifosfonatlar

ATC kodu: M05 BA08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olan yüksek bağlanma afinitesine ve kemik mineraline güçlü bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkinliği (PFT (Pivotal Fracture Trial [Ana kırık çalışması]):

Üç ardışık yıl boyunca yılda bir kez zoledronik asitin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu kemik mineral yoğunluğu (KMY)-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası post-menopozal kadında gösterilmiştir. Hastaların %85'i daha önce bifosfonat kullanmamıştır.Vertebra kırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Eşzamanlı osteoporoz tedavisi diğer bifosfonatlar hariç olmak üzere kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolonu içermektedir. Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit bir ya da daha fazla yeni vertebra kırığı insidansını üç yıl boyunca ve daha birinci yıl zaman noktasından itibaren anlamlı şekilde azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti

Sonuç	Zoledronik asit (% )	Plasebo (% )	Kırık insidansındaki mutlak azalma %'si (GA)	Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si (GA)
En az bir yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)	1.5	3.7	2.2 (1.4, 3.1)	60 (43, 72)
En az bir yeni vertebra kırığı (0-2 yıl)	2.2	7.7	5.5 (4.4,6.6)	71 (62, 78)
En az bir yeni vertebra kırığı (0-3 yıl)	3.3	10.9	7.6 (6.3, 9.0)	60 (62, 76)

75 yaş ve üstü ve zoledronik asit ile tedavi gören hastaların vertebra kırığı riskinde plasebo hastalarına göre %60'lık bir azalma görülmüştür (p<0.0001).

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskinde % 41 azalma sağlamıştır (% 95 GA, % 17 ila %

58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda %

2.49 olmuştur. Riskin azalma oranı bifosfonat ile daha önce tedavi görmemiş hastalarda %51 ve eşzamanlı osteoporoz terapisi almasına izin verilen hastalarda %42 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular Tablo 3'te özetlenmiştir.

Tablo 3 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, tedaviler arası Karşılaştırması

Sonuç

Zoledronik asit (N=3875) Olay oranı (% )

Plasebo (N=3861) Olay oranı (% )

Kırık olayı oranında mutlak azalma (%)

Kırık insidansında bağıl risk azalması (%)

Herhangi bir kırık	8.4	12.8	4.4 (3.0, 5.8)	33 (23, 42)
Vertebral kırık	0.5	2.6	2.1 (1.5,2.7)	77 (63, 86)
Vertebra dısı kırık	8.0	10.7	2.7 (1.4, 4.0)	25 (13, 36)

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001

(1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini, (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1 ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemik döngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda osteomalasi, ilik fibrozu veya örgülü kemik oluşumu tespit edilmemiştir. Tetrasiklin etiketi zoledronik asit alan hastalardan alınan 82 biyopsinin biri haricinde hepsinde görülmüştür. Mikrobilgisayarlı tomografi (μCT) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) tüm çalışma boyunca düzenli aralıklarla değerlendirilmiştir.5 mg'lık yıllık bir zoledronik asit dozu ile tedavi sonucunda 12 ayda başlangıca göre BSAP anlamlı şekilde %30 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %28 altında kalmıştır. P1NP 12. ayda başlangıca göre anlamlı şekilde %61 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %52 altında kalmıştır.Tüm bu süre boyunca kemik döngüsü (turnover) belirteçleri her yılın sonunda pre-menopozal aralıkta kalmıştır. B-CTx 12. ayda başlangıca göre anlamlı şekilde %61 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %55 altında kalmıştır. Tekrarlı dozlar kemik döngüsü (turnover) belirteçlerinde daha büyük bir düşüşe yol açmamıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ayakta dururken boy her yıl bir boy ölçer kullanılarak ölçülmüştür. Zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağrısına bağlı ortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla 17,9 gün ve 11,3 gün azaltmış ve kırıklara ortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla

2.9 gün ve 0.5 gün azalmıştır (tümü p<0.01).

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir.Hastaların yaklaşık %42'sinde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in altında iken yaklaşık %45'inde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in üstündedir. ZOLKA, çalışma popülasyonundaki en azından 211 hastada doğrulanmış klinik kırıklar olana dek, yılda bir kez uygulanmıştır. D vitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmese de hastaların çoğunluğuna infüzyondan 2 hafta önce bir D vitamini yükleme dozu (50,000 ila 125,000 IU oral veya kas içi yolla) verilmiştir. Tüm hastalar her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 800-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır Hastaların yüzde doksan beşine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından yaklaşık altı hafta sonra olmuştur Primer etkililik değişkeni çalışmanın süresi boyunca klinik kırıkların insidansıdır.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç	Zoledronik asit (N=1065) Olay oranı (% )	Plasebo (N=1062) Olay oranı (% )	Kırık olayı oranında mutlak azalma (%) (GA)	Kırık insidansında bağıl risk azalması (%) (GA)
Herhangi bir kırık	8.6	13.9	5.3 (2.3, 8.3)	35 (16, 50)
Vertebral kırık	1.7	3.8	2.1 (0.5,3.7)	46 (63, 86)

Vertebral dışı kırık

7.6

10.7

3.1 (0.3, 5.9)

27 (2, 45)

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01

parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirve düzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini asmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t½ 0.24 ve t½ 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takiben terminal yarılanma ömrü t½ 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çoklu

dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazların (yukarıdaki t½ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16'sı idrarda saptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04

± 2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi (Clcr) ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 mL/dakika (22 – 143 mL/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Clcr = 50– 80 mL /dakika) ve orta (Clcr = 30–50 mL/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ZOLKA kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi ≥ 35 mL olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir. Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur. Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0,6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 15 dakikalık infüzyonlar ile

0.6 mg/kg'a varan dozlarda toplam 6 kez uygulamada (insan terapötik maruziyetinin yaklaşık 6 katına karşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatif doz için) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 15 dakikada uygulanan 5 infüzyonda 0,25 mg/kg (insan terapötik maruziyetinin yaklaşık 7 katına karşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatif doz için) dozları köpekler iyi tolere etmiştir. İntravenöz bolus çalışmalarında, iyi tolere edilen dozlar artan çalışma süresi ile birlikte azalmıştır: Günlük 0,2 ve 0,02 mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpeklerde 4 hafta boyunca iyi tolere edilirken, 52 hafta boyunca uygulandığında sadece 0,01 mg/kg ve 0,005 mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpekler tarafından iyi tolere edilmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointeştinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkütan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. ≥0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavsanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg'da maternal toksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite teştleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.