ZOMEBON 4 mg/5ml IV inf. için kon.çözelti içeren kul.hazır şırınga Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Kemik hastalıkları tedavisinde kullanılan ilaçlar. Bifosfonatlar ATC kodu : M05BA08

Zoledronik asit (zoledronat olarak da bilinir) intravenöz yoldan uygulanan azotlu heterosiklik, üçüncü kuşak olarak kabul edilen bir bifosfonattır. Zoledronik asit bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörleinden biridir.

Zoledronik asitin kemik rezorpsiyonunu önleme mekanizması tam olarak açıklanmamıştır. Osteoklast aktivitesini değiştirerek ve normal endojen ve tümöre bağlı kemik degradasyon mediyatörlerini inhibe eder.

Hayvanlar üzerinde yapılan uzun süreli çalışmaları, zoledronik asitin kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeden inhibe ettiğini göstermiştir.

Zoledronik asit, kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmakla birlikte, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli antitümör özelliklerine de sahiptir. Yapılan preklinik çalışmalar aşağıdaki özellikleri ortaya koymuştur:

in vivo: Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun kemik iliğindeki mikroortamın tümör büyümesine daha az uygun hale getirecek şekilde inhibisyonu, anti-anjiyonik aktivite ve ağrıya karşı aktivite.

in vitro: Osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki, anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kanserli ve kemik metastazlı 64 hastada yapılan çalışmada tek veya çoklu dozda 28 günde bir 5 veya 15 dakikalık infüzyonlarla 2, 4, 8 veya 16 mg zoledronik asit uygulanmış ve takip eden farmakokinetik veriler ortaya konmuştur:

Emilim:

İnfüzyona başladıktan sonra ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodu sonunda doruk seviyelere ulaşmış ardından 4 saat sonra doruk seviyenin <%10 una ve 24 saat sonra <%1 ine inerek hızlı bir azalma göstermiştir. Takip eden süreçte 28. günde ikinci infüzyon başlatılıncaya kadar doruk seviyelerinin %0.1 ini aşmayan konsantrasyonlarda bulunmuştur.

Dağılım:

Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 22 dir ve zoledronik asit konsantrasyonuna bağımlı değildir.

Zoledronik asit in vitro olarak insan P450 enzimlerini inhibe etmez. Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmadan böbreklerden atılır. Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir. Terminal eliminasyon yarı ömrü 146 saattir. Uygulanan dozun %39 ± 16’sı ilk 24 saatte idrarda bulunur. Kalan bölüm ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş olarak sistemik dolaşıma geri salınır ve böbreklerden atılır. Toplam vücut klirensi 5.04 ± 2.5 L/saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

2-16 mg zoledronik asit için plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAAö_ 24saat) dozla orantılı bulunmuştur.

Her 28 günde bir ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinde farmakokinetik değerlendirmesi için klinik çalışma mevcut değildir. Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıldığında, hafif böbrek bozukluğu olan hastaların plazma EAA değerlerinde ortalama %15 lik artış belirlenmiştir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastaların plazma EAA değerlerinde ise ortalama %43 artış gözlenmiştir.

Ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi <30 mL/dak) zoledronik asit ile ilgili farmakokinetik veri azdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hastalarda farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Zoledronik asit halen klinikte kullanılmakta olan bir ajandır.

Daha önceden yapılmış olan preklinik çalışmalar aşağıdaki şekilde özetlenebilir:

Karsinojenez, mutajenez, fertilite üzerine etkiler:

Karsinojenez:

Fare ve sıçanlarda standart yaşam süresi karsinojenisite biyolojik deneyleri yapılmıştır. Farelere zoledronik asidin 0.1, 0.5 veya 2.0 mg/kg gün oral dozları verilmiştir. Tedavi gruplarının hepsinde dişi ve erkeklerin Harderian bezi adenomların insidansında artış olmuştur (relatif vücut alanı mukayesesine dayalı olarak 4 mg’lık i.v. insan dozundan >0.002 kat dozlarda). Sıçanlara zoledronik asidin 0.1, 0.5 veya 2.0 mg/kg/gün oral dozları verilmiştir. Tümörlerin insidansında artış gözlenmemiştir (relatif vücut alanı mukayesesine dayalı olarak 4 mg’lık i.v. insan dozundan <0.002 kat dozlarda).

Mutajenez:

Zoledronik asit Ames bakteriyel mutajenite testi, Chinese hamster ovaryum hücre testi veya Chinese hamster gen mutasyon testi ile metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz olarak genotoksik bulunmamıştır. Zoledronik asit in vivo sıçan mikronükleus deneyinde genotoksik bulunmamıştır.

Fertilite üzerine etkiler:

Dişi sıçanlara çiftleşmeden 15 gün önce başlayarak doğuma kadar devam ederek zoledronik asidin 0.01, 0.03 veya 0.1 mg/kg/gün subkütan dozları verilmiştir. Yüksek doz grubunda (EAA mukayesesine dayalı olarak 4 mg’lık i.v. insan dozunun sistemik değerinin 1.2 katındaki sistemik değerli) ovülasyonun inhibisyonunu ve gebe sıçan sayısındaki azalmayı kapsayan etkiler gözlenmiştir. Orta doz grubu (EAA mukayesesine dayalı olarak 4 mg’lık i.v. insan dozunun sistemik değerinin 0.2 katındaki sistemik değerli) ve yüksek doz grubunun her ikisinde pre-implantasyon kayıplarında artış ve implantasyonların ve yaşayan fetus sayısında düşüşü kapsayan etkiler gözlenmiştir.

Bifosfonatlar kemik matriksine dahil olurlar ve haftalar ve yılları kapsayan periyotlarda buradan kademeli olarak geri salınırlar. Yetişkin kemiğine bifosfonatın dahil olmasının ve buradan sistemik dolaşıma geri salınmasının kapsamı doğrudan kullanılan bifosfonatın toplam dozuna ve kullanım süresi ile ilişkilidir. İnsanlarda fetal risk hakkında veri olmamasına rağmen, bifosfonatlar hayvanlarda fetal hasara neden olurlar ve hayvanlardan elde edilen veri bifosfonatların fetal kemiğe alınmasının anne kemiğine alınmasından daha büyük olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, bir kadın bifosfonat tedavisinin tamamlanmasından sonra gebe kalırsa teorik olarak fetal hasar (iskelet ile ilgili veya diğer anormallikler) riski vardır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.