ZOMEBON 4 mg/5ml IV inf. için kon.çözelti içeren kul.hazır şırınga Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylar (patolojik kırıklar, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe cerrahi müdahale veya hiperkalsemi)’ın önlenmesi

• Multipl miyelomun osteolitik lezyonlarının tedavisinde

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği sürece aşağıdaki dozlarda uygulanır:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi ve Multipl miyelomun osteolitik lezyonlarının tedavisinde

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde ve

multipl miyelomun osteolitik lezyonlarının tedavisinde önerilen doz, 4 mg zolendronik asittir.

Konsantre çözelti, 100 ml % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve

her 3-4 haftada bir en az 15 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU vitamin D desteği

yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi
Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide önerilen doz (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu >12 mg/dL veya 3 mmol/L) 4 mg zolendronik asittir. Konsantre çözelti, 100 ml % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3-4 haftada bir en az 15 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Zoledronik asit uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

ZOMEBON sadece intravenöz uygulama içindir.

İnfüzyon için konsantre zoledronik asit içeren şırınga (4 mg zoledronik asit) 5 ml çözelti içerirler. Uygulamadan önce, bir şırıngadaki 5 ml çözelti, %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi ile 100 mL’ye seyreltilmelidir.

İnfüzyon çözeltisi ile seyreltilen çözelti kullanılmayacaksa, mikrobiyolojik olarak koruma için buzdolabında 2oC-8oC (36oF-46oF) arasında saklanmalıdır.

Buzdolabında saklanmış olan çözeltinin uygulamadan önce oda sıcaklığına gelmesi beklenmelidir. Seyreltme, buzdolabında saklanma ve uygulama arasındaki süre 24 saati geçmemelidir.

Zoledronik asit laktatlı ringer çözeltisi gibi kalsiyum içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Ayrı bir i.v. infüzyon şeklinde ve diğer ilaçlardan farklı bir damar yolundan verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Maligniteye bağlı hiperkalsemi ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZOMEBON tedavisi yalnızca bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi > 400 ^mol/L ya da > 4.5 mg/dL olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır. Maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (serum kreatini < 400 ^mol/L ya da < 4.5 mg/dL) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi ve multipl miyelomun osteolitik lezyonlarının tedavisinde

Multiple miyeloması ya da solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda ZOMEBON tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerens

ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan önce kreatinin klerensi < 30 ml/dak. olarak saptanmış ciddi böbrek yetmezliği olan hastalara ZOMEBON verilmesi önerilmemektedir. Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-60 mL/dak.) olan hastalarda aşağıdaki ZOMEBON dozlarının kullanılması önerilir:

Önerilen ZOMEBON dozu

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (mL/dak.)

> 60 50-60 40-49 30-39

4.0 mg 3.5 mg* 3.3 mg* 3.0 mg*

* Dozlar, hedef EAA değerinin 0.66 (mg.saat/L) (kreatinin klerensi 75 mL/dak.) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek yetmezliği olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 mL/dak. olan hastalardaki ile aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonları izlenmeli ve her ZOMEBON dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır.

Böbrek fonksiyonların kötüleşmesi aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:

- Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (< 1.4 mg/dL), > 0.5 mg/dL yükselme

- Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (> 1.4 mg/dL), > 1.0 mg/dL yükselme

Yapılan klinik çalışmalarda zoledronik asit tedavisine kreatinin düzeyi başlangıç değerinin %10 az veya fazlası arasındaki bir değere döndüğünde tekrar devam edilmiştir.

ZOMEBON tedavisine tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Düşük doz ZOMEBON dozlarının hazırlanması:

Gereken hacimde konsantre çözeltiyi çekin veya şırıngadan hacmi aseptik olarak steril bir kaba aktarın ve gereken hacmi ayırın.

4,4 ml 3.5 mg’lık doz için 4,1 ml 3.3 mg’lık doz için 3,8 ml 3.0 mg’lık doz için

Çekilen miktardaki konsantre çözelti, 100 ml steril % 0.9 sodyum klorür çözeltisi ya da % 5 glikoz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir. Doz, en az 15 dakika tek bir infüzyon şeklinde verilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği durumlarında zoledronik asit kullanımına ilişkin veri kısıtlıdır ve bu konuda güvenli yol göstermek için yeterli değildir.

Pediatrik popülasyon:

Zoledronik asidin pediyatrik hastalarda güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar, ZOMEBON uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidir.

Hiperkalsemi durumlarında standart olarak değerlendirilen serum kalsiyum, fosfat, magnezyum ve kreatinin düzeyi gibi metabolik parametreler, zoledronik asit tedavisinin başlangıcından itibaren izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi veya hipomagnezemi geliştiğinde kısa süreli destekleyici tedavi gerekebilir. Maligniteye bağlı hiperkalsemi durumlarında zoledronik asit tedavisinden önce mutlaka yeterli hidratasyon yapılmalıdır. Böbrek fonksiyonlarda klinik açıdan yetmezliğe ilerleyebilecek kötüleşme riski nedeniyle zoledronik asidin tek bir dozu 4 mg’ı geçmemeli ve infüzyon süresi 15 dakikanın altında olmamalıdır.

Zoledronik asit dahil olmak üzere bütün bifosfonatlarla böbrek fonksiyonda kötüleşme ve muhtemel böbrek yetmezliği sonucu böbrek toksisitesi ortaya çıkabilir. Klinik çalışmalarda 5 dakikalık infüzyon ile zoledronik asit uygulanan hastalarda renal kötüleşme (serum kreatininde artış) riskinin aynı dozu 15 dakikalık infüzyon alanlara göre anlamlı derecede arttığı belirlenmiştir. Ayrıca, 15 dakikalık infüzyonla uygulansa bile 8 mg zoledronik asit dozu uygulanan hastalarda böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve böbrek yetmezliği riskinde anlamlı artış olduğu gözlenmiştir. Başlangıçtaki kreatinin değerinin yüksek oluşu ve bifosfonatlarla çok sayıda tedavi siklusu uygulanmış olması da bu riskin artmasında rol oynayan faktörlerdir.

Zoledronik asit uygulanan hastalarda her uygulamadan önce serum kreatinin ölçümü yapılmalıdır. Maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan ve böbrek fonksiyonları kötüleşmiş hastalarda tedaviye devamın yarar /risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği ile birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük ZOMEBON dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüleşen hastalarda ZOMEBON tedavisine ancak serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla % 10 yüksek olması beklendikten sonra başlanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan bu hasta grubu için spesifik öneriler vermek mümkün değildir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır. Pediyatrik hastalarda zoledronik asitin etkinlik ve güvenilirliği gösterilmemiştir.

ZOMEBON dahil bifosfonat tedavisi alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ayrıca kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Bildirilen vakaların önemli kısmı diş çekimi gibi dental işlemlerle ilişkilendirilmiştir. Bir çok hastada osteomiyelit de dahil lokal infeksiyon semptomları görülmüştür. Risk faktörlerini bir arada taşıyan hastalarda (kanser, kemoterapi, kortikosteroidler, kötü ağız hijyeni gibi) uygun koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi, bifosfonat tedavisinden önce dikkate alınmalıdır.

Bu hastalar, tedavi süresince eğer mümkünse invaziv dental uygulamalardan uzak durmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda diş ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesi çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltsa da, bu konuda hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.

Bifosfonat tedavisi alan hastalarda, ciddi ve genellikle kemik, eklem ve /veya kas ağrısı bildirilmiştir. Ancak böyle raporlar seyrektir. Semptomların başlaması, tedaviye başlandıktan 1 gün ya da birkaç ay sonra olabilir. Hastaların çoğunda tedavinin kesilmesi ile semptomlarda düzelme görülür.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %56’dır, CYP450 enzimlerini inhibe etmez ve idrarla değişmeden atılır.

Bifosfonatlarla aminoglikozidler birlikte uzun süre uygulandıklarında serum kalsiyum düzeyinin azalması açısından aditif bir etki oluşabileceği ve buna bağlı olarak gerekenden daha düşük serum kalsiyum düzeyine yol açılabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunmalıdır.

Hipokalsemi riski artışından dolayı kıvrım diüretikleriyle birlikte kullanım sırasında dikkatli olunmalıdır.

Zoledronik asit, nefrotoksisite riski olan ilaçlarla birlikte kullanılırken de dikkatli olunmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Multipl miyeloma hastalarında, zoledronik asit ve talidomid birlikte kullanıldığında renal disfonksiyon riski artabilir.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZOMEBON’un gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda zolendronik asit kullanımı ile yeterli veri bulunmamaktadır. Zolendronik asit ile yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir. İnsanlardaki potansiyel riskleri bilinmemektedir. ZOMEBON gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Zoledronik asit tedavisi sırasında gebe kalan kadınlar fetusta oluşabilecek olası zarar konusunda bilgilendirilmelidir. Gebe kalma olasılığı olan kadınlar zoledronik asit tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalıdırlar.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Zoledronik asit uzun bir dönemde kemiğe bağlandığından emziren annelere uygulamaktan kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asit ile gözlenen istenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif ve geçici olup diğer bifosfonatlar ile görülenlere benzerdir ve çoğu vakada özel bir tedavi gerektirmeksizin 24-48 saat içerisinde düzelir.

İntravenöz uygulama ile en sık grip benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastaların yaklaşık % 9’unda kemik ağrısı, ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bu durum saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 3’ünde nadir artralji ve miyalji vakaları bildirilmiştir İntravenöz infüzyondan sonra bulantı ve kusma gibi sindirim sistemi reaksiyonları bildirilmiştir. Nadir olarak infüzyon bölgesinde kızarıklık veya şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar görülebilir.

Zolendronik asit ile tedavi edilen hastaların % 1.5’inde anoreksi bildirilmiştir.

Zoledronik asit tedavisinden sonra nadir olarak döküntü, kaşıntı ve göğüs ağrısı bildirilmiştir. Diğer bifosfonatlarda olduğu gibi konjonktivit ve hipomagnezemi gelişebildiği de bildirilmektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda serum kreatinin, kalsiyum, fosfor ve magnezyum seviyelerinde 3. ve 4. derece laboratuar anormallikleri bildirilmiştir.

Daha çok kronik zoledronik asit tedavisi uygulanan klinik çalışmalarda bildirilmiş olan istenmeyen ilaç reaksiyonları aşağıdadır.

Sıklık ölçeği : çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyonörotik ödem.

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfüzyon.

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Başağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, tat alma bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor.

Göz bozuklukları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olamayan: Bulanık görme

Çok seyrek: Üveit, episklerit

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Bradikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük.

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi

Yaygın olmayan: İshal, kabızlık, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.
Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı.

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağrı Yaygın olmayan: Kas krampları.

Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, huzursuzluk ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, irritasyon, şişme ve sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı.

Araştırmalar:

Çok yaygın: Hipofosfatemi

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut olarak doz aşımı ile ilgili bir deneyim yoktur. Klinik çalışmalarda 5 dakika içinde 32 mg zoledronik asit alan iki hastada klinik veya laboratuar toksisitesi görülmemiştir.

Doz aşımı klinik olarak anlamlı hipokalsemi, hipofosfatemi ve hipomagnezemiye neden olabilir. Bu durumlar sırasıyla kalsiyum glukonat, potasyum veya sodyum fosfat ve magnezyum sülfat ile düzeltilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.