ZOMIG RAPIMELT 2.5 mg 2 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Preklinik çalışmalarda zolmitriptanın, vasküler insan rekombinant 5HT1B ve 5HT1D reseptör alt- tiplerinin selektif agonisti olduğu gösterilmiştir. Zolmitriptan, yüksek affiniteli bir 5HT/1B/1D reseptör agonistidir ve ılımlı bir 5HT1A reseptör affinitesine sahiptir.Zolmitriptan’ın 5HT2-, 5HT3-, 5HT4-, alfa1-, alfa2-, veya betar, adrenerjik; H1-, H2-, histaminik; muskarinik; dopaminerjik1, veya dopaminerjik2 reseptörlerine belirgin bir afinitesi (radyoligand bağlanma analizleri ile ölçüldüğü gibi) veya farmakolojik aktivitesi yoktur. 5HTm reseptörü baskın olarak trigeminal sinirlerin hem periferik hem de merkezi sinapslarında presinaptik yerleşmiştir ve klinik öncesi çalışmalar zolmitriptanın her iki bölgeyi de etkileyebildiğini göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Zolmitriptan hızla ve iyi bir şekilde emilir. Asıl bileşiğin ortalama mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %40’tır.

Emilim :

Zomig konvensiyonel tabletlerin oral yolla alınmasını takiben, zolmitriptan hızla ve iyi bir şekilde (dozun en az %64’ü) emilir. Asıl bileşiğin ortalama mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %40’tır. Yine bir 5HT1B/1D agonisti olan ve hayvan modellerinde zolmitriptanın 2-6 katı daha güçlü olduğu gösterilen aktif bir metaboliti de vardır (183C91, N-desmetil metabolit).

Dağılım :

Sağlıklı kişilerde, tek doz olarak verildiğinde, zolmitriptan ve aktif metaboliti 183C91, 2.5 ila 50 mg doz aralığında dozla orantılı EAA ve Cmaks gösterir. Cmaks’ın %75’i ile absorpsiyon

hızlıdır ve 1 saat içinde ulaşılır, plazma konsantrasyonları 4 ila 6 saat devam eder. Zolmitriptan absorpsiyonu gıda varlığından etkilenmez. Zolmitriptanın çoklu dozlarında bile biriktiği gösterilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Zolmitriptan vücuttan daha çok, karaciğerde biyotransformasyon geçirerek oluşan

metabolitlerinin böbrekler yoluyla atılması şeklinde uzaklaştırılır. Zolmitriptanın başlıca 3 metaboliti vardır: İndol asetik asit (plazmadaki ve idrardaki ana metabolit). N-oksit ve N- desmetil analogları. Bunlardan N-desmetil metabolit (183C91) aktiftir, diğerleri değildir.
Plazmadaki 183C91 konsantrasyonları, asıl ilacın yaklaşık yarısı olduğundan bu metabolitin, ZOMİG RAPİMELT’in terapötik etkisine katkıda bulunması beklenir. Tek oral dozun %60’dan fazlası idrarla (esas olarak indol asetik asit metaboliti olarak) atılır ve %30’u değişmemiş ana bileşen olarak feçesle atılır.

Karaciğer hastalığının zolmitriptanın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan çalışmada, sağlıklı gönüllülerle orta veya ileri derecede karaciğer bozukluğu olan hastalar karşılaştırıldığında orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastaların EAA ve Cmax değerleri sırasıyla %94 ve %50 ve ileri derecede karaciğer bozukluğu olan hastaların ise %226 ve %47 arttığı gösterilmiştir. 183C91 metaboliti için, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA ve Cmax sırasıyla %33 ve %44 azalmış, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %82 ve %90 azalmıştır.

Eliminasyon :

Zolmitriptanın plazma yarı ömrü (t 1/2) sağlıklı gönüllülerde 4.7 saat, orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda 7.3 saat ve ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda ise 12 saattir.
183C91 metaboliti için ilgili t 1/2 değerleri sırasıyla 5.7 saat, 7.5 saat ve 7.8 saattir.

İntravenöz kullanımdan sonraki ortalama total plazma klirensi 10 ml/dakika/kg kadardır ve bunun üçte biri renal klirenstir. Renal klirensin glomerüler filtrasyon hızından fazla olması renal tübüler sekresyonu akla getirmektedir. İntravenöz dozdan sonraki dağılım hacmi, 2.4 litre/kg’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %25). Zolmitriptanın ortalama eliminasyon yarı-ömrü 2.5-3 saat kadardır. Metabolitlerinin yarı ömrünün de benzer olması, eliminasyonlarının oluşum hızı ile sınırlı olduğunu akla getirmektedir.

Zolmitriptanın ve metabolitlerinin renal klirensi, orta-ileri derecede böbrek bozukluğu vakalarında sağlıklı deneklere göre 7 ila 8 kat azalmıştır, ana bileşenin ve aktif metabolitin AUC değeri hafif artarken (sırasıyla %16 ve %35), yarı ömrü 1 saat artış ile 3 ila 3.5 saattir. Bu parametreler sağlıklı gönüllülerde gözlenen aralık dahilindedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Zolmitriptanın ileri yaşta, sağlıklı insanlardaki farmakokinetiği, sağlıklı genç gönüllülerdekine benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma azalmıştır. Bu sebeple orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 24 saatte önerilen maksimum doz 5 mg’dır.

Etkileşimler

Sağlıklı küçük bir gönüllü grubunda, zolmitriptan ergotaminle birlikte kullanıldığında farmakolojik etkileşim görülmemiştir. Zolmitriptanın ergotamin/kafein ile birlikte verilmesi, iyi tolere edilmiş ve yan etkilerde ya da kan basıncı değişikliklerinde, zolmitriptanın tek başına kullanılmasına kıyasla herhangi bir artışla sonuçlanmamıştır.

Rifampisin uygulanmasını takiben, zolmitriptan veya aktif metabolitlerinde klinik olarak ilişkili bir fark gözlenmemiştir.

Bir MAO-B inhibitörü olan selegilin, serotonin geri-alım inhibitörü (SSRI) olan fluoksetin, zolmitriptan farmakokinetik parametreleri üzerinde etkili olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Zolmitriptan kullanılarak oral teratojen etki çalışması yapılmıştır. Zolmitriptanın maksimum tolere edilebilen dozları 1200 mg/kg/gün (EAA 605^g/ml saat = insanda önerilen maksimum günlük dozdan 15 mg’a ait EAA’nın yaklaşık 3700 katı) ve 30 mg/kg/gün (EAA 4.9^g /ml. saat = insanda önerilen maksimum günlük dozdan 15 mg’a ait EAA’nın yaklaşık 30 katı) sıçan ve tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki görülmemiştir.

Beş genotoksisite çalışması yapılmış ve bunların sonucunda ZOMİG RAPİMELT ’in,

insanlarda herhangi bir genetik risk taşımadığına karar verilmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde uygulanabilen en yüksek dozlarla yapılan karsinojen etki çalışmaları, tümorojen etki izlenimi vermemiştir.

Erkek ve dişi sıçanlarda, toksisite tarafından sınırlanan dozlar kullanılarak yapılan üreme çalışmaları, fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.