ZOPROTEC 15 mg 28 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörü

ATC kodu: C09AA15

ZOPROTEC’in hipertansiyondaki ve miyokard enfarktüsündeki yararlı etkisi başlıca plazma renin-angiotensin aldosteron sisteminin baskılanmasının bir sonucudur. ADE’in inhibisyonu (zofenoprilatın arjinin tuzu için tavşan akciğerinde Ki 0.4 nM’dür) vazopresör aktivitenin azalması ve aldosteron salgılanmasının düşmesine yol açan plazma renin-anjiotensin II azalmasıyla sonuçlanır. Her ne kadar sonraki azalma küçük ise de sodyum ve sıvı kaybıyla birlikte serum potasyum konsantrasyonunda küçük artışlar oluşabilir. Anjiyotensin II’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif geri yüklemesinin kesilmesi plazma renin aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır. Plazma ADE aktivitesi zofenopril kalsiyumun 30 mg ve 60 mg tek oral dozlarından 24 saat sonra sırasıyla, % 53.4 ve % 74.4 azalmıştır.

ADE inhibisyonu, prostaglandin sistemini aktive ederek periferik vazodilatasyona katkıda bulunan, dolaşımdaki ve lokal kallikrein-kinin-sistemi aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır. Zofenopril kalsiyumun hipotansif etkisine bu mekanizmanın katkıda bulunması ve bazı yan etkilerinden sorumlu olması olasıdır.

Hipertansiyonlu hastalara ZOPROTEC uygulaması, kalp hızında kompensatuar bir artış olmadan yatar durumdaki veya ayaktaki kan basıncının yaklaşık aynı miktarda azalmasıyla sonuçlanır. ZOPROTEC uygulamasından sonra ortalama sistemik vasküler direnç azalma eğilimine girer.

Bazı hastalarda optimal kan basıncı azalmasına ulaşılması bir kaç haftayı gerektirebilir. Antihipertansif etkiler, uzun süreli tedaviyle sürdürülebilir.

Tedavinin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselmeye yol açmaz. Şu anda ZOPROTEC’in hipertansif hastalardaki morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri yoktur.

Her ne kadar çalışılan tüm ırklarda antihipertansif etki bulunmuşsa da siyah hipertansif hastalar (genellikle düşük-reninli hipertansif bir popülasyondur) ADE inhibitörü mono tedavisine siyah olmayan hastalara oranla daha küçük bir ortalama cevap vermektedir. Bir diüretik eklendiğinde bu fark ortadan kalkmaktadır.

Miyokard enfarktüsünü takiben ZOPROTEC ’ün erken kullanımından kaynaklanan klinik etki, angiotensin II’nin plazma düzeylerinin düşmesi (böylece infarkt hastasının prognozunu olumsuz olarak etkileyecek ventriküler remodelling prosesi sınırlanır) ve vazodilatör     bileşiklerin      (prostaglandinler-kinin      sistemi) plazma/doku

konsantrasyonlarında bir artış gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir.

Trombolitik tedavi görmemiş anterior miyokard enfarktüslü 1556 hastada Zofenopril’in randomize, plasebo-kontrollü klinik çalışması yapılmıştır. Tedavi 24 saat içerisinde başlamış ve 6 hafta sürmüştür. Zofenopril ile tedavi görmüş hastalarda (zofenopril %7.1, plasebo %10.6) primer kombine dönüm-noktası (6 haftadaki şiddetli kalp yetmezliği ve/veya ölüm) azalmıştır. Sağkalım oranı ZOPROTEC grubunda bir yıla kadar artmıştır.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır. Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler:

  Aktif inhibitör, tiyo-ester hidrolizinden sonuçlanan serbest sülfidril bileşiği zofenoprilat olduğundan zofenopril kalsiyum bir ön-ilaçtır.

  Emilim:

  Zofenopril kalsiyum oral yoldan hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen zofenoprilata dönüştürülür. Zofenoprilat, ZOPROTEC’in oral bir dozunu takiben 1.5 saat sonra pik kan düzeylerine ulaşır. Zofenopril kalsiyumun 10-80 mg doz aralığında tek doz kinetiği lineerdir ve 3 hafta boyunca 15-60 mg zofenopril kalsiyum uygulamasından sonra bir birikme oluşmamıştır. Gastrointestinal kanalda yiyecek bulunması absorpsiyon miktarını değil fakat hızı azaltır ve zofenoprilatın EAA’ları açlık ve tokluk durumlarında hemen hemen aynıdır.

  Dağılım:

  Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra ex-vivo olarak ölçülen dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık % 88’i plazma proteinlerine bağlıdır ve kararlı durum dağılım hacmi 96 litredir.

  Biyotransformasyon:

  Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra, insan idrarında idrar radyoaktivitesinin % 76’sına tekabül eden sekiz metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolit zofenoprilat (% 22)’dır. Zofenoprilat daha sonra, glukuronid konjugasyonu (% 17), siklizasyon ve glukuronid konjugasyonu (% 13), sistein konjugasyonu (% 9) ve tiyol gruplarının S-metilasyonu (% 8) dahil çeşitli yolaklarla metabolize edilir. Zofenoprilatın yarı-ömrü 5.5 saat ve zofenopril kalsiyumun oral bir dozundan sonra toplam vücut klerensi 1300 ml/dak’dır.

  Eliminasyon:

  İntravenöz uygulanan radyoişaretli zofenoprilat idrar (% 76) ve feçesle (% 16) elimine edilirken, radyoişaretli zofenoprilatın oral bir dozundan sonra idrar ve feçeste saptanan radyoaktivite sırasıyla, % 69 ve % 26 olması dual bir eliminasyon yolu (böbrek ve karaciğer) olduğunu göstermektedir.

  Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

  Zofenopril doğrusal farmakokinetik gösterir.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Yaşlılarda farmakokinetik:

  Yaşlılarda, renal fonksiyonlar normal ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

  Renal fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

  Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun oral uygulamasından sonra ölçülen zofenoprilatın anahtar farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırmasına dayanarak, hafif renal bozukluğu (kreatinin klerensi >45 ile <90 ml/dak) olan hastalar zofenoprili vücuttan normal bireyler (kreatinin klerensi >90 ml/dak) ile aynı hızda elimine etmektedir.

  Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği ( kreatinin klerensi 7-44 ml / dak) olan hastalarda eliminasyon hızı normallere göre % 50 azalmaktadır. Bu durum, bu hastalara ZOPROTEC’in mutad başlama dozunun yarısının verilmesi gerektiğini göstermektedir.

  Hemodiyaliz veya peritonal diyalizdeki böbrek hastalığının son evresindeki hastalarda eliminasyon hızı normalin % 25’ine düşmüştür. Bu durum, bu hastalara ZOPROTEC’in mutad başlama dozunun %’ünün verilmesi gerektiğini göstermektedir.

  Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

  Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun tek dozlarının verildiği hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalarda, zofenoprilat için Cmaks ve Tmaks değerleri normal bireylerdekilerle aynıdır. Ancak, sirozlu hastalarda EAA değerleri normal bireyler için elde edilenin iki katıdır. Bu durum, hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalar için ZOPROTEC’in başlama dozunun, normal hepatik fonksiyonlu hastalarınkinin yarısı olması gerektiğini göstermektedir.

  Şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zofenopril ve zofenoprilatın farmakokinetik verileri olmadığından zofenopril bu hastalarda kontrendikedir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Üç memeli türünde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında tedaviye bağlı etkilerin çoğu ADE inhibitörleri için genellikle bildirilen etkilerdir. Bu değişiklikler arasında, önerilen maksimum insan dozunun çok üstündeki doz düzeylerinde oluşan eritrositik parametrelerde düşme, serum üre azotunda artma, kalp ağırlığında azalma ve juksta-glomerüler hücrelerinin hiperplazisi bulunmaktadır. Köpekte yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, yüksek doz düzeylerinde türe-spesifik immünolojik kan diskrazileri oluşmuştur.

    Maymunlarda yapılan 1 yıllık tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında sitokrom P450 enzim aktivitesinde önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

    Üreme toksisitesi çalışmalarında, zofenopril doz bağımlı olarak yavrularda büyüme hızında azalma ve F1 jenerasyonda 90 ve 270 mg/kg doz düzeylerinde nefrotoksisite ve postnatal canlı kalmada da azalma oluşturmuştur. Gebelik sırasında zofenopril tedavisi sıçan yavrularında fötal ve gelişme toksisitesine ve tavşanda embriyo- ve feto-toksisiteye neden olmuştur.

    Genotoksisite çalışmaları zofenoprilin mutajenik veya klastojenik olmadığını göstermiştir.

    Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmaları karsinojenite ile ilgili bir kanıt elde edilmemiştir. Sadece fare çalışmalarında, klinik öneminin bilinmediği, testiküler atrofi insidansında bir artış oluşmuştur.

    Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

    Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.