ZOPROTEC 15 mg 28 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Hipertansiyon

  ZOPROTEC hafif ve orta derecede esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.

  Akut miyokard enfarktüsü

  ZOPROTEC hemodinamik olarak stabil ve trombolitik tedavi almamış kalp yetmezliği belirti ve semptomları olan ya da olmayan akut miyokard enfarktüslü hastaların ilk 24 saat içinde başlatılan tedavisinde endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    Yetişkinler

    Hipertansiyon

    Dozlama titrasyonuna gereksinim olup olmadığı, bir sonraki dozdan önce kan basıncının ölçülmesiyle saptanır. Doz dört haftalık bir aradan sonra artırılmalıdır.

    Hacim veya tuz deplesyonu olmayan hastalar:

    Tedaviye günde bir kez 15 mg ile başlanmalı ve optimal kan basıncı kontrolü sağlanıncaya kadar yukarıya doğru titre edilmelidir.

    Mutad etkin doz günde bir kez 30 mg’dır.

    Maksimum doz, bir veya ikiye bölünmüş dozlarda günde 60 mg’dır.

    Yetersiz cevap alınan olgularda, diüretikler gibi diğer antihipertansif ilaçlar tedaviye eklenebilir (Bkz.Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

    Hacim veya tuz deplesyonundan şüphelenilen hastalar:

    Yüksek risk taşıyan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) ilk doz hipotansiyonu oluşabilir. Tedaviye Angiotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleriyle başlamak tuz ve/veya hacim eksikliklerinin düzeltilmesini, ADE verilmesinden iki veya üç gün önce varsa diüretik tedavisinin kesilmesini ve günde 15 mg’lık bir dozla başlanmasını gerektirir. Bu mümkün değilse, başlangıç dozu 7.5 mg olmalıdır.

    Şiddetli akut hipotansiyon için yüksek risk taşıyan hastalar, ilk dozun uygulanmasından sonra maksimum etki elde edilinceye kadar ve ADE inhibitörü ve/veya diüretik dozunun arttırıldığı zamanlarda, tercihen hastanede yakından monitorize edilmelidir. Bu aynı zamanda, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olaylarla sonuçlanabilecek, angina pektorisli veya serebrovasküler hastalığı olanlar için de geçerlidir.

    Akut Miyokard enfarktüsü

    ZOPROTEC ile tedaviye, akut miyokard enfarktüsü semptomlarının başlamasından sonra 24 saat içerisinde başlanmalı ve altı hafta devam edilmelidir.

    Pozoloji aşağıdaki gibi olmalıdır:

    • 1. ve 2. gün: 12 saatte bir 7.5 mg

    • 3. ve 4. gün: 12 saatte bir 15 mg

    • 5. gün ve sonrası: 12 saatte bir 30 mg

    Düşük sistolik kan basıncı durumunda (< 120mmHg) tedavi başlangıcında veya ilk miyokard enfarktüsü takip eden ilk üç gün, günlük doz azaltılmalıdır. Hipotansiyon durumunda (< 100mmHg), tedaviye daha önce tolere edilen doz ile devam edilebilir. Şiddetli hipotansiyon durumunda (en az bir saat arayla yapılan iki arka arkaya yapılan ölçümde sistolik kan basıncının 90mmHg’den düşük olduğu durum), ZOPROTEC’e devam edilmemelidir.

    • 6 haftalık tedaviden sonra hastalar tekrar değerlendirilmelidir ve sol ventriküler disfonksiyonu veya kalp yetmezliği belirtileri olmayan hastalarda devam edilmemelidir. Eğer bu belirtiler varsa, tedaviye uzun süre devam edilmelidir.

    Hastalar, eğer gerekiyorsa, nitratlar, aspirin veya P-blokörler gibi standart bir tedaviyi de almalıdırlar.

    Uygulama şekli:

    ZOPROTEC yemeklerden önce, sonra veya yemeklerle birlikte alınabilir. Dozlama hastanın terapötik cevabına göre titre edilmelidir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği olan ve diyalize giren hipertansif hastalarda dozlama:

    Hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi > 45 ml/dak.) olan hipertansif hastalarda, normal böbrek fonksiyonları olan hastalarla aynı doz seviyesinde ve günde bir kez ZOPROTEC kullanılabilir.

    Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 45 ml/dak.) ZOPROTEC’in terapötik dozunun yarısı verilmelidir; günde bir kez dozlama rejimi değişiklik gerektirmez.

    Diyalize devam eden hipertansif hastalarda ZOPROTEC’in başlangıç dozu ve dozlam şekli normal böbrek fonksiyonlu hastalar için kullanılan dozun %’ü olmalıdır.

    Son klinik gözlemler, yüksek-akışlı diyaliz membranlı hemodiyaliz sırasında veya LDL aferezisi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yüksek anaflaktoid-benzeri reaksiyon insidansı olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

    Böbrek yetmezliği olan ve diyalize giren akut miyokard enfarktüslü hastalarda dozlama: Böbrek yetmezliği olan ve diyalizli miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC’in etkinliği ve güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle, ZOPROTEC bu hastalarda kullanılmamalıdır.

    Karaciğer yetmezliği:

    Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda, ZOPROTEC’in başlangıç dozu normal hepatik fonksiyonlu hastaların dozunun yarısıdır.

    Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hipertansif hastalarda ZOPROTEC kontrendikedir.

    Karaciğer bozukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC’in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, ZOPROTEC bu hastalarda kullanılmamalıdır.

    Pediyatrik popülasyon:

    Çocuklarda ve 18 yaş altı adolesanlarda ZOPROTEC’in güvenli veya etkin kullanımı saptanmamıştır. Dolayısıyla çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

    Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü):

    Normal kreatinin klerensine sahip hipertansif yaşlılarda dozlam ayarlamasına gerek yoktur.

    Kreatinin klerensi düşük (< 45 ml/dak.) olan hipertansif yaşlılarda günlük dozun yarısı önerilmektedir.

    Kreatinin klerensini aşağıdaki formüle göre hesaplamak mümkündür:

    Kreatinin Klerensi (140 - yaş) x ağırlık (kg) (ml/dak.) =    --------------------------

    Serum Kre. (mg/dl) x 72

    Yukarıdaki yöntem erkekler için kreatinin klerensini verir. Kadınlar için elde edilen değer 0.85 ile çarpılmalıdır.

    75 yaşından büyük miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC dikkatli kullanılmalıdır.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      • Zofenopril kalsiyum veya diğer ADE inhibitörlerine ya da Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

    • • Daha önce ADE inhibitörü tedavisine bağlı anjionörotik ödem hikayesi

    • • Sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar ZOPROTEC tedavisine başlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

    • • Kalıtımsal/idiyopatik anjiyonörotik ödem

    • • Şiddetli karaciğer yetmezliği

    • • Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

    • • Etkin olarak kontrasepsiyon uygulayanlar dışındaki doğurgan dönemdeki kadınlarda

    • • Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde unilateral renal arter stenozu

    • • ZOPROTEC ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Hipotansiyon:

      Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda ender görülmesine rağmen, diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, ZOPROTEC özellikle ilk dozdan sonra kan basıncında belirgin bir düşmeye sebep olabilir.

      Bu durumun diüretik tedavisi, diyetle tuz alımı kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma gibi nedenlerle hacim ve elektrolit kaybına uğramış hastalarda ya da şiddetli renin bağımlı hipertansiyon hastalarında meydana gelme olasılığı fazladır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Semptomatik hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Özellikle şiddetli derecede kalp yetmezliği sebebiyle yüksek dozda kıvrım diüretiği kullanan hastalarda, ya da hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Semptomatik hipotansiyon riski artan hastalarda, tedaviye tercihen hastane şartlarında, yakın tıbbi gözetim altında, düşük dozlarla ve doz ayarlamasını çok dikkatli yaparak başlanmalıdır.

      Mümkünse, ZOPROTEC tedavisine başlandığında diüretik tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Aynı durum, aşırı hipotansiyonun miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olayla sonuçlanabilecek angina pektoris veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.

      Hipotansiyon gelişirse, hasta sırtüstü yatırılmalıdır. İntravenöz normal serum fizyolojik ile hacim tamamlaması gerekebilir. İlk dozdan sonra hipotansiyonun oluşması, etkin müdahaleden sonra dikkatli doz ayarlaması gerekliliğini ortadan kaldırmaz.

      Normal ya da düşük kan basınçlı kalp yetmezliği olan bazı hastalarda ZOPROTEC ile sistemik kan basıncında ilave bir düşüş olabilir. Bu etki öngörülebilirdir ve genellikle tedavinin kesilmesini gerektirmez. Eğer hipotansiyon semptomatik hale gelirse, ZOPROTEC dozunun düşürülmesi ya da tedavinin kesilmesi gerekebilir.

      Akut miyokard enfarktüsünde hipotansiyon:

      Bir vasodilatör ile tedaviden sonra eğer ilave şiddetli hemodinamik depresyon riski varsa, akut miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC ile tedaviye başlanmamalıdır. Bunlar sistolik kan basıncı 100 mmgHg’nın altında ya da kardiyojenik şok olan hastalardır. Akut miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC tedavisi şiddetli hipotansiyona sebep olabilir. Devamlı hipotansiyon durumunda (1 saatten fazla bir süre sistolik kan basıncı <90 mmgHg) ZOPROTEC kesilmelidir. Akut miyokard enfarktüs sonrasında şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda ZOPROTEC sadece eğer hasta hemodinamik olarak stabil ise uygulanmalıdır.

      Karaciğer bozukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalar

      Hepatik bozuklukluğu olan miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC’in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, ZOPROTEC bu hastalarda kullanılmamalıdır.

      Yaşlılar:

      ZOPROTEC, 75 yaş ve üzeri miyokard enfarktüslü hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

      Renovasküler hipertansiyonlu hastalar:

      Renovasküler hipertansiyonlu ve önceden varolan bilateral renal arter stenozu veya tek böbreklilerde tek böbreğe giden arterde stenozu olan hastaların ADE inhibitörleriyle tedavisi sırasında şiddetli hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artma vardır. Diüretiklerle tedavi yardımcı bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile serum kreatininde hafif bir değişiklikle renal fonksiyon kaybı oluşabilir. Çok gerekli olduğu düşünülürse, ZOPROTEC ile tedaviye hastanede, yakın tıbbi gözetim altında, küçük dozlarla ve dikkatli doz titrasyonu ile başlamalıdır. ZOPROTEC ile tedaviye başlandığında diüretik tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve renal fonksiyonlar tedavinin ilk birkaç haftasında yakından izlenmelidir.

      Renal yetmezliği olan hastalar:

      Azaltılmış dozlara gereksinim duyduklarından renal yetmezliği olan hastalarda ZOPROTEC dikkatli kullanılmalıdır. Uygun görüldüğü sürece tedavi sırasında böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir. ADE inhibitörlerine bağlı renal yetmezlik başlıca şiddetli kalp yetmezliği veya renal arter stenozu dahil, altta yatan böbrek hastalığı bulunan hastalar için bildirilmiştir. Önceden belirgin bir böbrek hastalığı olmayan bazı hastalarda, özellikle birlikte diüretik uygulandığında, kan üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış olmuştur. ADE inhibitörünün dozunu azaltma ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekebilir. Tedavinin ilk birkaç haftasında renal fonksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir.

      Renal bozukluklu miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC’in etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Dolayısıyla renal bozukluk (serum kreatinin > 2.1 mg/dl ve proteinüri > 500 mg/gün) varlığında ZOPROTEC kullanılmamalıdır.

      Diyalize giren hastalar:

      Yüksek-akışlı (high-flux) poliakrilonitril membranlar (AN 69 gibi) kullanılarak diyaliz yapılan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, hemodiyaliz uygulamasının ilk bir iki dakikası içinde yüzde şişme, flushing, hipotansiyon ve dispne gibi anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir. Bu gibi hastalarda alternatif membranlar ve alternatif bir antihipertansif ilaç kullanılması önerilir.

      Hemodiyaliz uygulanan miyokard enfarktüslü hastalarda ZOPROTEC’in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır, bu sebeple bu hastalarda kullanılmamalıdır.

      LDL aferezisinde olan hastalar:

      Dekstran sülfatla LDL aferezisi uygulanan ve ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yüksek-akışlı (high-flux) membranlarla hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülenlere benzer anaflaktoid reaksiyonlar yaşanabilir (yukarıya bakınız). Bu hastalarda başka bir sınıf antihipertansif ilacın kullanılması önerilir.

      Desensitizasyon sırasında veya böcek sokmasından sonra anaflaktik reaksiyonlar:

      Nadiren, desensitizasyon sırasında (hymenoptera venom gibi) ya da böcek ısırıkları sonrasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda yaşamı tehdit edici boyutta anaflaktik reaksiyonlar yaşadıkları görülmüştür. Aynı hastalarda, bu reaksiyonlardan, her desensitizasyondan önce ADE inhibitörü tedavisini geçici olarak durdurmak suretiyle sakınılabilir, ancak ilaç dikkatsizce tekrar uygulandığı takdirde bu reaksiyonlar tekrar yaşanmıştır. Bu nedenle, bu tür desensitizasyon süreçleri uygulanan ve ADE inhibitörüyle tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır.

      Böbrek transplantasyonu:

      Yakın zamanda böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarda ZOPROTEC kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim yoktur.

      Primer aldosteronizm:

      Primer aldosteronizm hastaları genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ilaçlara cevap vermezler. Dolayısıyla ZOPROTEC kullanılması önerilmez.

      Hipersensitivite / Anjiyoödem:

      ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilk haftalarında görülmek üzere yüz, kollar-bacaklar, dudaklar, mukoz membranlar, dil, glotis ve/veya larinksde anjiyoödem oluşabilir. Bununla birlikte nadir vakalarda bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüyle uzun süre tedavi sonrasında ağır anjiyoödem gelişebilir. ADE inhibitörleriyle tedavi derhal kesilmeli ve başka bir sınıf antihipertansif ürünle değiştirilmelidir.

      Dil, glotis ve larinksi tutan bir anjiyoödem ölümcül olabilir. Hemen verilecek 1:1000’lik subkutan adrenalin çözeltisi (0.3-0.5 ml) ya da yavaş intravenöz adrenalin 1 mg/ml (tarif edildiği gibi seyreltilmeli), EKG ve kan basıncının sıkı takibi ve gerekirse daha fazlasından oluşan acil tedavi sağlanmalıdır. Hasta, hastaneye yatırılmalı, en az 12-24 saat takip edilmeli ve belirtiler tamamıyla kaybolana kadar taburcu edilmemelidir.

      Solunum sıkıntısı olmaksızın sadece dilde şişme olduğu durumlarda bile, antihistamin ve kortikosteroidler ile tedavi yeterli olmayabilir, bu nedenle hastaların takip edilmesi gerekir.

      ADE inhibitörleri siyah hastalarda beyazlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

      ADE inhibitörü tedavisiyle ilgisi olmayan, anjiyoödem hikayesi olan hastalarda bir ADE inhibitörü aldıklarında anjiyoödem riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

      ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırabileceğinden kontrendikedir. ZOPROTEC tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar ZOPROTEC tedavisine başlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

      ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskinin artmasına sebep olabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz. Bölüm 4.5). ADE inhibitörü kullanan hastalarda rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

      Öksürük:

      ZOPROTEC tedavisi sırasında, ZOPROTEC’in kesilmesiyle kaybolan, kuru ve üretken olmayan bir öksürük oluşabilir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, ayrı bir öksürük tanısı olarak dikkate alınmalıdır.

      Karaciğer yetmezliği:

      Nadiren, ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ve (bazen) ölüme giden bir sendroma yol açabilirler. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü almakta olan hastalarda sarılık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme olduğu zaman ADE inhibitörü kesilmeli ve uygun tıbbi takip yapılmalıdır.

      Serum potasyum:

      ADE inhibitörleri, aldosteron salınımını inhibe ettikleri için hiperkalemiye neden olabilir. Bu etki, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve/veya potasyum suplemanları (tuz katkıları dahil), potasyum tutucu diüretikler, heparin, trimetoprim veya ko-trimoksazol olarak da bilinen trimetoprim/sülfametoksazol ve özellikle aldosteron antogonistleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri alan hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri, ADE inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve serum potasyum ile böbrek fonksiyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

      ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

      Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

      Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

      Cerrahi girişim/Anestezi:

      ADE inhibitörleri, genel cerrahi girişimler veya anestezi sırasında hastalarda hipotansiyon veya hatta hipotansif şoka yol açabilirler. ADE inhibitörlerini kesmek mümkün değilse, intravasküler ve plazma hacimleri dikkatlice izlenmelidir.

      Aortik ve mitral valf stenozu/Hipertrofik kardiyomiyopati

      Mitral valf stenozu ve sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır.

      Nötropeni/Agranülositoz:

      ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Nötropeni riski doz ve tip bağımlı gibi gözükmektedir ve hastanın klinik durumuyla ilgilidir. Komplike olmayan hastalarda ender olarak görülür, fakat bir dereceye kadar renal bozukluğu olan hastalarda, özellikle kollajen damar hastalığı (örn. Sistemik lupus eritematosus, skleroderma) ve immünosupresif ajanlarla tedavi, allopurinol ya da prokainamidle tedavi veya bu komplike faktörlerin bileşimiyle birlikte görülebilir. Bu hastaların bir kısmında bazen yoğun antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir.

      Bu tip hastalarda zofenopril kullanılırsa, tedaviden önce, zofenopril tedavisinin ilk 3 ayı boyunca 2 haftada bir ve ondan sonra da periyodik olarak akyuvar sayımı yapılması önerilir. Lökosit sayımının yapılması gerektiğinde, tüm hastalara tedavi süresince herhangi bir enfeksiyon belirtisi gördüklerinde (örn. boğaz ağrısı, ateş) bildirmeleri söylenmelidir. Nötropeni (nötrofil sayısı 1000/mm³’ten az) tespit edilir ya da şüphelenilirse zofenopril ve eş zamanlı diğer ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.5) bırakılmalıdır. Nötropeni, ADE inhibitörünün kesilmesiyle düzelir.

      Sedef hastalığı:

      ADE inhibitörleri sedef hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

      Proteinüri:

      Proteinüri özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya nispeten yüksek dozda ADE inhibitörü kullanan hastalarda oluşabilmektedir. Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda tedaviden önce ve daha sonra da periyodik olarak idrarda protein ölçümü (sabah ilk idrarda dip-stick ile) yapılmalıdır.

      Diyabetik hastalar:

      Bir ADE inhibitörüyle tedavinin ilk ayı boyunca, daha önceden oral antidiyabetik ürünler ya da insülinle tedavi edilmiş olan diyabetik hastalarda glisemi düzeyleri yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

      Lityum:

      Lityum ve ZOPROTEC kombinasyonu genellikle önerilmez (Bkz.Bölüm 4.5).

      Etnik farklılıklar:

      Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, zofenopril siyah ırkta kan basıncını düşürmede, siyah olmayanlara göre daha az etkili olabilir.

      Anjiyotensin dönüştürücü enzim siyah hastalarda siyah olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme sebep olur.

      Gebelik:

      Gebelik sırasında ADE inhibitörlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımında kanıtlanmış bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve eğer uygun ise alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

      Diğer:

      Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar:

        ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artıracağından kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

        ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskinin artmasına neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

        Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen kombinasyonlar:

        Potasyum tutucu diüretikler, potasyum suplemanları, potasyum içeren tuz katkıları veya serum potasyumunu artıran diğer ajanlar: Serum potasyum genellikle normal sınırlar içerisinde kalmasına rağmen, zofenopril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalaemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren ya da amilorid gibi), potasyum suplemanları, ya da potasyum içeren tuz katkıları serum potasyumunda belirgin artışa yol açabilirler. Trimetropimin, amilorid gibi potasyum tutucu diüretik benzeri davrandığı bilindiğinden, Zofenopril, trimetoprim ve    ko-trimoksazol

        (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumu artıran diğer ajanları ile birlikte uygulanması durumunda ayrıca dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, zofenoprilin yukarıda belirtilen ilaçlar ile kombinasyonu tavsiye edilmez. Eş zamanlı kullanım endike ise, dikkatle ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.4).

        ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri veya aliskiren: Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

        Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler:

        Diüretikler (tiyazid ya da kıvrım diüretikleri): Zofenopril ile tedaviye başlanırken yüksek doz diüretiklerle önceden yapılan tedavi hacim kaybı ve hipotansiyon riski ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesiyle, hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla ya da tedaviye düşük dozda zofenopril ile başlanarak azaltılabilir.

        Lityum: Lityumun ADE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında reverzible artış ve toksisite rapor edilmiştir. Tiyazid diüretiklerinin eş zamanlı kullanımı lityum toksisitesi riskini arttırabilir ve ADE inhibitörleriyle zaten artmış olan lityum toksisitesi riski daha da artabilir.

        Bu nedenle, ZOPROTEC lityum ile birlikte önerilmez ve eğer birlikte kullanım mutlaka gerekliyse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır.

        Altın: Enjektabl altın (örneğin sodyum aurothiomalat) uygulamasını takiben nitritoid reaksiyonları (flushing, bulantı, sersemlik gibi vasodilatasyon semptomları ve çok şiddetli olabilen hipotansiyon) ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda daha sık rapor edilmiştir.

        Anestezik tıbbi ürünler: ADE inhibitörleri bazı anestezik tıbbi ürünlerin hipotansif etkilerini arttırabilir.

        Narkotik ilaçlar/Trisiklik   antidepresanlar/Antipsikotikler/Barbitüratlar:    Postural

        hipotansiyon oluşabilir.

        Diğer antihipertansif maddeler (ör. beta blokörler, alfa blokörler, kalsiyum antagonistleri): İlave hipotansif etki ya da hipotansif etkide güçlenme olabilir. Nitrogliserin veya diğer nitratlarla ya da diğer vazodilatörlerle tedavide dikkatli olunmalıdır.

        Simetidin: Hipotansif etki riskini arttırabilir.

        Siklosporin: Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri siklosporin ile birlikte kullanıldığında, hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun izlenmesi tavsiye edilir.

        Heparin: Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri heparin ile birlikte kullanıldığında, hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyumun izlenmesi tavsiye edilir.

        Allopurinol, sitostatik ya da immünosüpresif ajanlar, sistemik kortikosteroidler, prokainamid: Eş zamanlı olarak ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aşırı duyarlılık reaksiyonları riskinde artış olur. ADE inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım lökopeni riskinde artışa yol açabilir.

        Antidiyabetikler: Nadiren ADE inhibitörleri diyabetiklerde, insülin ve sülfonilüreler gibi oral antidiyabetiklerin glukoz düşürücü etkilerini güçlendirebilmektedirler. Böyle durumlarda ADE inhibitörleriyle tedavi süresince, antidiyabetiğin dozunu azaltmak gerekli olabilir.

        Yüksek-akışlı  diyaliz membranlarıyla hemodiyaliz: ADE inhibitörleri birlikte

        kullanıldığında, anaflaktoid reaksiyon riski artar.

        Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (ASA > 3 g/gün dahil): Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların kullanımı ADE inhibitörleri ve diüretiklerin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Ayrıca NSAİİ’ler ve ADE inhibitörlerinin, böbrek fonksiyonunu azaltabilirken, serum potasyumundaki artış üzerinde ek bir etki yaptıkları belirtilmiştir. Bu etkiler prensip olarak geri dönüşlüdür ve özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda ortaya çıkarlar. Nadiren, özellikle yaşlılar ve dehidrate olanlar gibi anormal böbrek fonksiyonları olan hastalarda akut böbrek yetmezliği gelişebilir.

        Antiasitler: ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımını azaltır.

        Sempatomimetikler: ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Arzu edilen etkinin sağlandığını kesinleştirmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.

        Yiyecekler: Zofenopril kalsiyumun emiliminin miktarını değil ama hızını azaltabilirler.

        İlave bilgiler: Zofenoprilin, CYP enzimleriyle metabolize olan diğer etkin maddelerle etkileşimine ait doğrudan klinik veri mevcut değildir. Bununla birlikte, Zofenopril ile yapılan in vitro metabolik çalışmalar, zofenoprilin CYP enzimleriyle metabolize olan aktif maddelerle potansiyel etkileşimi olmadığını göstermiştir.

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

        Pediyatrik popülasyon:

        Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Genel tavsiye:

          Gebelikte kontrendike olmakla birlikte,

          Gebelik kategorisi: Tüm trimesterler için D’dir.

          Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

          Gebelik planlandığı veya meydana geldiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmeli ve mümkün olduğunca hızlı bir şekilde alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

          Gebelik dönemi

          ADE inhibitörlerinin gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

          ADE inhibitörü tedavisi devamının gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

          Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde ADE inhibitörleriyle tedavinin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonu yetmezliği, oligohidramnios ve kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörleri alan bebekler hipotansiyon açısından yakın takibe alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

          Laktasyon dönemi

          Emzirme süresince ZOPROTEC kullanımı ile ilgili bilgi bulunmadığından, ZOPROTEC önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da preterm bebek emziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

          Üreme Yeteneği/ Fertilite

          ZOPROTEC’in üreme yeteneği/fertilite üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            ZOPROTEC’in araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkileri ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç ya da makine kullanırken duruma göre uyuklama, baş dönmesi ya da yorgunluk görülebileceği hatırlanmalıdır.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Aşağıdaki tablo, klinik araştırmalarda rapor edilen, ZOPROTEC ile tedavi edilen hastalarda görülen tüm istenmeyen etkileri gösterir. Bu yan etkiler, vücut sistemine göre sıralanmışlardır ve görülme sıklıkları şu kurala göre gruplandırılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle saptanamıyor)

              Sinir sistemi hastalıkları

              Yaygın: Baş dönmesi, başağrısı

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

              Yaygın: Öksürük

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın: Bulantı/kusma

              Deri ve derialtı doku hastalıkları

              Yaygın olmayan: Raş

              Seyrek: Anjiyoödem

              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Yaygın olmayan: Kas krampları

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Yaygın: Yorgunluk

              Yaygın olmayan: Asteni

              Aşağıdaki istenmeyen etkiler ADE inhibitörleri tedavisiyle ilgili olarak gözlenmiştir:

              Kan ve lenf sistemi hastalıkları

              Az sayıda hastada, agranülositoz ve pansitopeni olabilir.

              Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi bildirilmiştir.

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Çok seyrek: Hipoglisemi

              Endokrin hastalıkları:

              Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

              Psikiyatrik hastalıklar

              Seyrek: Depresyon, ruh hali değişiklikleri, uyku, konfüzyonel durum

              Sinir sistemi hastalıkları

              Nadiren parestezi, tat duyusunda değişiklikler, denge bozukluğu

              Göz hastalıkları

              Seyrek: Bulanık görme

              Kulak ve iç kulak hastalıkları

              Seyrek: Kulak çınlaması

              Kardiyak hastalıklar

              ADE inhibitörleri için, hipotansiyonla bağlantılı olarak taşikardi, palpitasyon, aritmi, angina pektoris, miyokard infarktüs vakaları bildirilmiştir.

              Vasküler hastalıklar

              Tedaviye başlanmasından ya da artırılmasından sonra ağır hipotansiyon görülmüştür. Bu özellikle belirli risk gruplarında olur (Bkz. Bölüm 4.4). Hipotansiyona bağlı olarak baş dönmesi, güçsüzlük hissi, görme bozukluğu gibi semptomlar nadiren bilinç kaybı (senkop) görülebilir.

              Seyrek: yüzde kızarma

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

              Seyrek: Dispne, sinüzit, rinit, glossit, bronşit ve bronkospazm bildirilmiştir. ADE inhibitörleri küçük sayıda hastada yüz ve orofarengeal dokuları kapsayan anjiyonörötik ödem. Münferit vakalarda üst solunum yollarını tutan anjiyonörotik ödem, ölümcül hava yolu obstrüksiyonlarına neden olmuştur.

              Gastrointestinal hastalıkları

              Nadiren abdominal ağrı, diyare, konstipasyon ve ağız kuruluğu görülebilir.

              ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak pankreatit ve ileus vakaları tanımlamıştır.

              Çok seyrek olarak ince bağırsak anjiyoödem

              Hepato-bilier hastalıklar

              ADE inhibitörleri ile bağlantılı olarak kolestatik sarılık ve hepatit vakaları tanımlamıştır.

              Deri ve deri altı doku hastalıkları

              Nadiren pruritus, ürtiker, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermik nekroliz, sedef benzeri bulgular, alopesi gibi alerjik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Bu duruma ateş, kas ağrısı, eklem ağrısı, eozinofili ve/veya artmış ANA titreleri eşlik edebilir.

              Seyrek: terlemede artış görülür.

              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Nadiren kas ağrısı görülebilir.

              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

              Böbrek yetmezliği oluşabilir ya da şiddetlenebilir. Akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

              Seyrek: Miksiyon bozuklukları görülür.

              Üreme sistemi ve meme hastalıkları

              Seyrek: Erektil fonksiyon bozukluğu

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Çok seyrek: Periferal ödem ve göğüs ağrısı

              Araştırmalar

              Özellikle böbrek yetmezliği, ağır kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon varlığında, ilacın kesilmesiyle reversible olan kan üre ve plazma kreatininde artışlar görülebilir. Birkaç hastada hemoglobin, hemotokrit, trombosit ve beyaz kan hücrelerinin sayısında düşüş rapor edilmiştir.

              Karaciğer enzimleri ve biluribinin serum düzeylerinin yükselmesi de bildirilmiştir.

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Aşırı doz semptomları şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğidir.

                Aşırı bir dozdan sonra, hastalar, tercihan yoğun bakım ünitesinde, yakın gözlem altında tutulmalıdır. Serum elektrolitleri ve kreatinini sık sık monitöre edilmelidir. Terapötik önlemler semptomların tabiatı ve şiddetine bağlıdır. Eğer ilaç yakında alınmışsa gastrik lavaj, adsorban ve sodyum sülfat uygulaması gibi emilimi engelleyecek olan önlemler uygulanabilir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmeli ve hacim arttırıcılarının dikkatli kullanımı ve/veya angiotensin II tedavisi düşünülmelidir. Bradikardi veya aşırı vagal reaksiyonlar atropin uygulamasıyla tedavi edilmelidir. Bir pace-maker kullanımı düşünülebilir. ADE inhibitörleri dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.    Yüksek-akışlı (high-flux) membranların kullanılmasından

                kaçınılmalıdır.

                • İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

                  Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.