3.   FARMASÖTİK FORMU

Yumuşak jelatin kapsül

Sarı / portakal renkli opak viskoz sıvı içeren, koyu kızıl kahve renkli, oblong yumuşak jelatin kapsüllerdir.

ZORETANİN tedavisine başlamadan önce, hekim, gebe kalma potansiyeli bulunan hastalara, alınacak önlemler, çok ağır fetal malformasyon riski ve ZORETANİN tedavisi sırasında veya tedavi kesildikten sonraki bir ay içinde gebe kalmanın muhtemel sonuçları hakkında sözlü ve yazılı bilgi vermelidir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZORETANİN, şiddetli akne formlarının (nodüler veya konglobat akne veya kalıcı yara izi bırakma riski olan akne) ve sistemik antibakteriyel ve topikal tedavi ile birlikte standart tedavilere yanıt vermeyen aknenin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Kullanıma İlişkin Uyarılar:

Tedaviye, bir sonraki normal adet döneminin ikinci veya üçüncü gününden önce başlanmamalıdır.

Aynı etkili ve kesintisiz gebelik önleyici tedbirler, araya giren süre ne kadar uzun olursa olsun, tedavinin tekrarlandığı her sefer alınmalı ve tedaviden sonra bir ay devam etmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ZORETANİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

ZORETANİN hamile veya emziren kadın hastalarda kontrendikedir (Bkz. Gebelik ve laktasyon).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Teratojenik etkiler

ZORETANİN, ağır ve yaşamı tehdit eden doğum kusurlarını yüksek sıklıkta tetikleyen güçlü bir insan teratojenidir.

ZORETANİN, aşağıdaki durumlarda kesinlikle kontrendikedir:

Gebe kadınlarda

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hipervitaminöz A gelişim riski nedeniyle hastalar ZORETANİN ve A vitaminini aynı anda kullanmamalıdır.

Ender vakalarda, bazıları tetrasiklinlerin birlikte kullanımı dahilinde olan, selim intrakranial hipertansiyona bağlı “psödotümör serebriâ€� bildirilmiştir. Dolayısıyla tetrasiklinlerle destekleyici tedaviden kaçınılmalıdır. (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Lokal tahriş artabileceğinden, ZORETANİN'in topikal keratolitik veya eksfolyatif akne karşıtı ajanlarla birlikte kullanılması engellenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

ZORETANİN'in 12 yaşından küçük pediyatrik hastalarda kullanımı çalışılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik, ZORETANİN ile tedavide mutlak kontrendikasyondur. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra en az 1 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Eğer bu uyarılara rağmen, ZORETANİN ile tedavi sırasında veya takip eden 1 ay içerisinde gebelik meydana gelirse, fetusun çok şiddetli ve ciddi malformasyon riski bulunmaktadır.

Oral yolla uygulanan retinoidler konjenital anormalliklerle ilişkilendirilmiştir.

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kısırlık geçmişi nedeniyle normalde kontraseptif önlem almayan kadın hastalar dahil tüm kadınlara aşağıdaki önerilere göre ZORETANİN tedavisi sırasında bu tip önlemler alması uyarısında bulunulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra en az 1 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

ZORETANİN gebelikte veya gebelik planlayan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm Kontrendikasyonlar).

Ürün gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı kullanırken gebe kalırsa tedavi kesilmelidir.

ZORETANİN tedavisiyle ilişkili olarak önemli fetal malformasyonlar bildirilmiştir: Merkezi sinir sistemi anormallikleri (Hidrosefali, serebellar malformasyonlar/anormallikler, mikrosefali), yüzde dismorfi, yarık dudak, dış kulakta anormallikler (dış kulak yokluğu, dış işitme kanallarının küçük olması veya yokluğu), göz anormallikleri (mikroftalmi), kardiyovasküler anormallikler (fallot tetralojisi, büyük damarların transpozisyonu, septal defekt gibi konotrunkal malformasyonlar), timus bezi anormallikleri ve paratiroid bezi anormallikleri. Ayrıca spontan düşük riski de büyüktür. ZORETANİN ile tedavi edilen bayan hastada gebelik meydana gelirse, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve tavsiye için teratolojide uzman veya deneyimli bir hekime yönlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

ZORETANİN yüksek derecede lipofilik olduğundan ilacın anne sütüne geçme olasılığı fazladır. Advers etki potansiyeli taşıdığından emziren annelerde ZORETANİN kullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Terapötik dozlarda izotretinoin kullanımı erkeklerde sperm sayısını, hareketliliğini ve morfolojisini etkilemez ve embriyonunun oluşumunu ve gelişimini tehlikeye atmaz.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZORETANİN'in, araç veya makine kullanımını üzerine potansiyel etkisi olabilir.

ZORETANİN tedavisi sırasında ve tedavi kesildikten sonra gece görüşünde azalma olmuştur. Bazı hastalarda bu durumun başlaması ani olduğundan, hastalar bu potansiyel problem hakkında bilgilendirilmeli ve gece araç sürerken veya herhangi bir aracı kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Çok seyrek olarak sersemlik, baş dönmesi ve görüş bozuklukları bildirilmiştir. Hastalar bu belirtileri yaşamaları durumunda araç ve makine kullanmamaları veya kendisini ya da başkalarını tehlikeye atacak aktivitelerde yer almamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ZORETANİN kullanımı ile ilişkilendirilen yan etkilerin bazıları doz orantılıdır. Yan etkiler, doz değiştirildikten veya tedavi kesildikten sonra genellikle geri dönüşlüdür, ancak bazıları tedavi durdurulduktan sonra da devam edebilir.

Aşağıdaki semptomlar ZORETANİN'ın en sık bildirilen istenmeyen yan etkileridir: Deride kuruma, mukozalarda kuruma örneğin dudaklar (keilitis), burun mukozası (epistaksis) ve gözler (konjunktivit).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

824 hastanın dahil olduğu klinik çalışma verilerinden ve pazarlama sonrası verilerden yararlanılarak hesaplanan advers reaksiyonların insidansı aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıflandırılması (SOC) ve görülme sıklığına göre listelenmiştir. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100); seyrek(≥1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: ZORETANİN ile tedavi edilen hastalarda görülen advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor *
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar				Gram pozitif mikroorganizma lara (mukokutanöz) bağlı lokal veya sistemik enfeksiyonlar.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombositopeni, anemi, trombositozis, kırmızı kan hücrelerinin sedimentasyon oranının yükselmesi	Nötropeni		Lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktik reaksiyonlar, aşırı duyarlılık, alerjik cilt reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme hastalıkları				Diyabet, hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıkları			Depresyon, şiddetlenmiş depresyon, agresif	İntihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik

			eğilimler, anksiyete, duyguduru değişiklikleri	bozukluk, anormal davranış
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı,		Selim intrakranial hipertansiyon, nöbetler, bitkinlik, baş dönmesi
Göz hastalıkları	Blefarit, konjuktivit, göz kuruluğu, göz iritasyonu			Papilla ödemi (selim intrakraniyal hipertansiyon semptomu olarak), katarakt, renk körlüğü, kontakt lens intoleransı, kornea opasitesi, gece görüşünün azalması, keratit, fotofobi, görme bozuklukları, bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları				İşitme bozukluğu
Vasküler hastalıkları				Vaskülit (örn; Wegener granülomatozu, alerjik vaskülit)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları		Nazofa- renjit, epistaksis, nazal kuruluk,		Bronkospazm (özellikle astım hastalarında), ses kısıklığı
Gastrointestinal hastalıkları				İnflamatuar bağırsak hastalığı, kolit, ileit, pankreatit, gastrointestinal hemoraji, hemorajik diyare, bulantı, boğaz kuruluğu (bkz Bölüm 4.4)
Hepato-bilier hastalıkları	Transaminaz değerlerinde artış (bkz. Bölüm 4.4)			Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları	Pruritus, döküntülü eritem, dermatit, keilitis, ciltte kuruluk, bölgesel eksfoliasyon, deri hassasiyeti (friksiyonel travma riski)		Alopesi	Akne fulminans, akne alevlenmesi, eritem (yüzde), ekzantem, saç bozuklukları, hirşutizm, tırnak distrofisi, paronişi, fotosensitivite, piyojenik granülom, hiperpigmentasy on, terlemede artış	Eritema multiform e, Stevens- Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz
Kas- iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji (eklem ağrısı), miyalji (kas ağrısı), sırt ağrısı (özellikle çocuklar ve adolesanlarda)			Artrit, (ligament ve tendonların kalsifikasyonu) epifiz, erken füzyon, hiperostozis, azalan kemik yoğunluğu, tendinit.	Rabdomi- yoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:				Glomerülonefrit
Üreme sistemi ve meme hastalıkları					Erektil disfonksi- yon ve azalmış libidoyu içeren seksüel bozukluk
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları				Granüllü doku oluşumunda artış, halsizlik
Araştırmalar	Serum trigliserid düzeyinde artış, HDL'de azalma,	Kolesterol düzeyinde artış, kan glikozunda artış, hematüri ve proteinüri		Serum kreatin fosfokinaz değerinde artış

* eldeki verilerden tahmin edilemiyor

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İzotretionoin, A vitamini türevidir. İzotretionoinin akut toksisitesi düşük olsa da, aşırı doz vakalarında A hipervitaminozu belirtileri görülebilir. Akut A vitamini toksisitesinin belirtileri şiddetli baş ağrısı, mide bulantısı veya kusma, bitkinlik, hırçınlık ve kaşıntıyı içerir. İzotretinoinin kazara veya kasıtlı doz aşımı belirtileri benzer olacaktır. Bu belirtilerin geri dönüşümlü olması ve tedavi gerektirmeden hafiflemesi beklenir.




Hasta, bu önlemlere rağmen, ZORETANİN tedavisi sırasında veya tedavi bırakıldıktan sonraki

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik akne tedavisi için retinoid ATC kodu: D10BA01

Etki mekanizması

ZORETANİN'in etken maddesi olan izotretinoin, all-trans pozisyonda olan retinoik asidin (tretinoin) bir stereoizomeridir. ZORETANİN'in kesin etki mekanizmasının ayrıntıları henüz bilinmemektedir ancak şiddetli aknenin klinik tablosunda gözlenen iyileşme, yağ bezi aktivitesinin baskılanması ve histolojik olarak yağ bezlerinde görülen küçülmeyle ilişkilidir. Ayrıca izotretinoinin dermal antienflamatuar etkisi de kanıtlanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pilosabase ünitenin epitel örtüsünün hiperkornifikasyonu kornisitlerin kanala dökülmesine, kanalın keratin ve sebum ile tıkanmasına yol açar. Bunu komedon oluşumu ve sonuç olarak da enflamatuar lezyon takip eder. ZORETANİN sebositlerin proliferasyonunu baskılar; aknede düzenli farklılaşma programını yeniden düzenleyici bir etki gösterdiği gözükmektedir. Sebum, propionibacterium acnes'in büyümesi için majör substrattır, dolayısıyla azalmış sebum üretimi kanalın bakteriyel kolonizasyonunu baskılar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İzotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi değişken ve terapötik aralık boyunca dozla orantılıdır. Mutlak biyoyararlanımı henüz bilinmemektedir çünkü bu madde insanlarda intravenöz olarak kullanıma uygun değildir. Bununla beraber köpeklerde yapılan çalışmaların ekstrapolasyonu sistemik biyoyararlanımın oldukça düşük ve değişken düzeyde olduğunu göstermektedir. İzotretinoin besinlerle alındığında biyoyararlanımı açlığa kıyasla iki kat daha fazladır.

Dağılım:

İzotretinoin plazma proteinlerine ve özellikle de albümine bağlanır ( %99,9 İzotretinoinin insanlardaki dağılım hacmi saptanamamıştır çünkü bu madde insanlarda intravenöz olarak kullanıma uygun değildir. İnsanlarda izotretinoinin dokulara dağılımıyla ilgili çok az bilgi vardır. Epidermisteki izotretinoin konsantrasyonu serumdakinin yarısı kadardır. İzotretinoinin plazmadaki konsantrasyonu, kırmızı kan hücrelerine zayıf penetrasyonu nedeniyle tüm kandaki konsantrasyonunun 1,7 katıdır.

Biyotransformasyon:

İzotretinoinin oral yolla alınmasından sonra plazmada 3 ana metabolit tanımlanmıştır: 4-okso- izotretinoin, tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) ve 4-okso-tretinoin. Bu metabolitler birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. 4-okso-izotretinoinin, izotretinoin aktivitesine anlamlı katkı (izotretinoin ve tretinoine plazma seviyelerine etkisi olmamasına rağmen sebum salgılanmasında azalma) sağladığı klinik olarak gösterilmiştir. Diğer minör metabolitlere glukuronid konjugatları dahildir. Ana metabolit, kararlı durumda esas bileşiğinkinden 2,5 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarındaki 4-okso-izotretinoindir.

İzotretinoin ve tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) geri dönüşümlü olarak metabolize olduğundan (birbirine dönüşebilir), tretinoin metabolizması izotretinoininki ile yakından ilişkilidir. İzotretinoin dozunun %20-30'unun izomerizasyon ile metabolize olduğu tahmin edilmektedir.

Enterohepatik dolaşım insanlarda izotretinoinin farmakokinetik özelliklerinde anlamlı rol oynayabilir. In vitro metabolizma çalışmaları, izotretinoinin 4-okso-izotretinoin ve tretinoine metabolizasyonunda birkaç CYP enzimlerinin yer aldığı göstermiştir. Tek bir izoformun predominant bir rolünün olduğu varsayılmamaktadır. ZORETANİN ve metabolitleri CYP aktivitesini anlamlı olarak etkilemez.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, idrar ve feçeste hemen hemen eşit miktarda ilaç saptanmıştır. İzotretinoinin oral yolla uygulandıktan sonra, akneli hastalarda değişikliğe uğramamış ilacın terminal eliminasyon yarı-ömrü ortalama olarak 19 saattir. 4-okso- izotretinoinin terminal eliminasyon yarı-ömrü daha uzundur ve ortalama olarak 29 saattir.

İzotretinoin fizyolojik bir retinoid olduğundan ZORETANİN tedavisi bittikten sonra yaklaşık iki hafta içinde endojen retinoid konsantrasyonlarına ulaşılır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği

ZORETANİN karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendike olduğundan bu hasta popülasyonlarında izotretinoinin kinetiğiyle ilgili bilgiler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek bozukluğu, izotretinoin veya 4-okso-izotretinoin plazma klerensini anlamlı derecede azaltmamaktadır

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

İzotretinoinin akut toksisitesi, çeşitli hayvan türlerinde belirlenmiştir. LDyaklaşık olarak, tavşanlarda 2000 mg/kg, farelerde 3000 mg/kg ve sıçanlarda 4000 mg/kg'ın üzerinde olmuştur.

Kronik toksisite

Sıçanlardaki 2 yılı aşkın uzun süreli çalışma (izotretinoin dozu 2,8 ve 32 mg/kg/gün), yüksek doz gruplarında kısmi saç kaybı kanıtları ve plazma trigliserid artışları göstermiştir. İzotretinoinin kemirgenlerdeki bu yan etki spektrumu, vitaminin A'nınkine benzemektedir, ancak sıçanlardaki vitamin A ile gözlenen yoğun doku ve organ kalsifikasyonlarını içermemektedir. Vitamin A ile gözlenen karaciğer hücre değişiklikleri, izotretinoin ile meydana gelmemiştir.

Hipervitaminöz A sendromunun tüm gözlenen yan etkileri, izotretinoinin kesilmesinin ardından spontane olarak geri dönüşümlü olmuştur. Genel olarak zayıf deney hayvanlarının bile büyük bölümü 1-2 hafta içerisinde kurtarılmıştır.

Teratojenisite

Diğer A vitamini türevleri gibi, izotretinoinin hayvan deneylerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.

İzotretinoinin teratojenik potansiyeline bağlı olarak, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalara uygulanmasının terapötik sonuçları bulunmaktadır (Bkz. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Gebelik ve laktasyon).

Mutajenisite

İzotretinoinin, sırasıyla in vitro veya in vivo hayvan testlerinde mutajenik ya da karsinojenik olduğu gösterilmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Soya yağı

DL-alfa-tokoferol Disodyum edetat Bütil hidroksianizol

Lipodan HP-100 (Grindsted PS 101 trigliserid)

Kısmen hidrojenize soya yağı, bırakılma noktası 42-44 C Balmumu, sarı

Granüle jelatin (sığır jelatini) Gliserol (%98-%101)

%70 sorbitol solüsyonu (kristalize olmayan)

Saf su

Ponceau 4R (cochineal kırmızı A) İndigo karmin

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 kapsüllük şeffaf PVC/PVDC Al. folyo blister ambalajlardadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
AKNETRENT	8699559190014
ROACCUTANE	8699505191270
ZORETANIN	8699517190100
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.
	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.
	Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.