4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esas olarak ilk ve tekrarlayan genital Herpes simplex enfeksiyonları dahil olmak üzere, derinin ve mukoz membranların Herpes simplex enfeksiyonlarının tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkinler:

Herpes simplex tedavisi: Günde 5 kez ZOVİRAX 200 mg (2,5 ml); ortalama 4 saatlik aralarla, gece dozu atlanarak alınmalıdır. Tedaviye 5 gün devam edilmelidir, ancak şiddetli başlayan enfeksiyonlarda sürenin uzatılması gerekebilir. Ağır bağışıklık yetersizliği olan olgularda

(örneğin, kemik iliği nakli sonrası) ya da bağırsaktan emilim bozukluğu olan hastalarda doz iki misline, 400 mg'a (5 ml), çıkarılabilir ya da alternatif olarak intravenöz uygulamaya geçilebilir. Tedaviye enfeksiyon başladıktan sonra en kısa zamanda başlamak gerekir. Tekrarlayan ataklar için bu dönem tercihen prodrom dönemi ya da lezyonların ilk ortaya çıktığı dönemdir.

Herpes simplex'in baskılanması (supresyonu): Bağışıklık sistemi normal hastalarda Herpes simplex enfeksiyonunun baskılanması için ZOVİRAX 200 mg (2,5 ml) yaklaşık 6 saatlik aralarla günde 4 kez alınmalıdır. Birçok hastada günde 2 kez, yaklaşık 12 saatte bir alınan 400 mg'lık (5 ml) dozlar yeterli olmuştur. Dozun azaltılarak, ZOVİRAX 200 mg (2,5 ml) dozun günde 3 kez 8 saatlik aralarla alınması hatta günde 2 kez 12 saatlik aralarla alınması da yeterli olabilir. Bazı hastalar günlük toplam 800 mg (10 ml) ZOVİRAX kullanımına rağmen enfeksiyonla karşılaşabilirler. Hastalığın doğal seyrindeki olası değişiklikleri gözleyebilmek amacı ile periyodik olarak 6-12 ayda bir tedaviye ara verilmelidir.

Herpes simplex profilaksisi: Bağışıklığı yetersiz hastalarda Herpes simplex enfeksiyonlarının profilaksisi için ZOVİRAX 200 mg (2,5 ml) günde 4 kez yaklaşık 6 saatte bir uygulanmalıdır. Ağır bağışıklık yetersizliği olan olgularda (örneğin, kemik iliği nakli sonrası) ya da bağırsaktan emilim bozukluğu olan hastalarda doz iki misline, 400 mg'a (5 ml), çıkarılabilir ya da alternatif olarak intravenöz uygulamaya geçilebilir. Profilaktik tedavinin süresi riskli dönemin süresine göre belirlenir.

Varicella ve Herpes zoster tedavisi: Varicella ve Herpes zoster için 800 mg (10 ml) ZOVİRAX günde 5 kez, yaklaşık 4 saat arayla, gece dozu atlanarak alınmalıdır. Tedavi 7 gün sürmelidir. Ağır bağışıklık yetersizliği olan olgularda (örneğin, kemik iliği nakli sonrası) ya da bağırsaktan emilim bozukluğu olan hastalarda intravenöz uygulama yapılabilir. Enfeksiyon başladığında tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalıdır. Döküntü ortaya çıkar çıkmaz başlanan tedavi çok daha iyi sonuçlar vermektedir.

Ağır bağışıklık yetersizliği olan hastalar: ZOVİRAX 800 mg (10 ml) günde 4 kez, yaklaşık olarak 6 saatlik aralıklarla alınmalıdır. Kemik iliği alıcılarında bu tedavi ZOVİRAX i.v. ile 1 aya kadar devam ettirilebilir. (ZOVİRAX i.v. KÜB'üne bakınız). Kemik iliği transplant hastalarında tedavi süresi 6 aydır (transplanttan sonra 1. aydan 7. aya kadar). İlerlemiş HIV hastalığı olanlarda tedavi 12 aydır ama bu hastalar tedavinin daha uzun sürmesinden fayda sağlayabilirler.

Uygulama şekli:

Oral olarak alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Asiklovir kullanılan hastalarda böbrek fonksiyonlarında bozulma olması durumunda doz ayarlaması yapılması ve hidrasyona dikkat edilmesi gerekir.

Böbrek işlevi bozuk hastalarda Herpes simplex enfeksiyonlarının tedavi ve profilaksisinde önerilen oral dozlar, asiklovirin intravenöz enfüzyon şeklinde verilmesi ile güvenli olduğu saptanmış dozların üzerinde birikmeye yol açmaz, ancak böbrek işlevi ciddi şekilde bozulmuş olan hastalarda (kreatinin klirensi dakikada 10 ml'nin altında), dozun günde 2 kez, yaklaşık 12 saatte bir 200 mg (2,5 ml) olarak ayarlanması önerilir.

Böbrek işlevi ciddi şekilde bozulmuş hastaların (kreatinin klirensi 10 ml/dak'dan az) Varicella ve Herpes zoster enfeksiyonlarının tedavisinde ve ağır immun yetmezliği olan hastaların tedavisinde dozun günde 2 defa, yaklaşık 12 saatte bir, 800 mg (10 ml) ve böbrek işlevi az

bozulmuş hastalarda (kreatinin klirensi 10 ml/dak-25 ml/dak arası) günde 3 defa, yaklaşık 8 saatte bir 800 mg (10 ml) olarak ayarlanması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Herpes simplex enfeksiyonlarının tedavisi için ve bağışıklığı yetersiz olanlarda Herpes simplex enfeksiyonlarının profilaksisi için; 2 yaşın üzerindeki çocuklara yetişkin dozu, 2 yaşın altındaki çocuklara ve infantlara yetişkin dozunun yarısı uygulanmalıdır. Oral süspansiyon formülasyonu seyreltilmemelidir. Neonatal herpes enfeksiyonları tedavisi için i.v. asiklovir kullanımı önerilmektedir.

Varicella (Suçiçeği) enfeksiyonlarının tedavisi: 6 yaşın üstündeki çocuklarda günde 4 kez 800 mg (10 ml) ve 2-6 yaş arasındaki çocuklarda ise günde 4 kez 400 mg ZOVİRAX verilmelidir. 2 yaş altındaki çocuklarda ve infantlarda günde 4 kez 200 mg (2,5 ml) ZOVİRAX verilebilir. Verilecek doz bu yaşta 20 mg/kg şeklinde (toplam doz günde 800 mg'ı (10 ml) geçmemek üzere) de hesaplanabilir. Tedavi 5 gün süre ile uygulanmalıdır. İmmun yetmezliği olmayan çocukların Herpes simplex veya Herpes zoster enfeksiyonlarının baskılanmasına yönelik spesifik bir veri bulunmamaktadır. 2 yaş üstündeki ağır immun yetmezliği olan çocuklarda sınırlı veri mevcuttur ve erişkin dozu verilebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda total asiklovir klirensi kreatinin klirensine paralel olarak düşer. Yüksek dozda oral ZOVİRAX kullanan yaşlı hastalarda yeterli hidrasyon mutlaka sağlanmalıdır. Böbrek işlevi bozuk yaşlı hastalarda dozun azaltılmasına özellikle dikkat edilmelidir (yukarıdaki “Böbrek/Karaciğer yetmezliğiâ€� başlığına bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Asiklovir veya valasiklovire ve Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Yaşlı hastalar ve böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım:

Asiklovir, renal klirens yoluyla elimine edilir ve bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması muhtemeldir. Bu nedenle, bu hasta grubunda doz ayarlama ihtiyacı dikkate alınmalıdır. Hem yaşlı hastalarda hem de böbrek yetmezliği olan hastalarda nörolojik yan etki gelişme riski yüksektir ve bu etkilerin varlığı yakından izlenmelidir. Rapor edilmiş vakalarda, bu reaksiyonlar genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Bağışıklık sistemi ciddi derecede zayıflamış kişilerde ZOVİRAX'ın uzun süreli veya tekrarlayan kullanımı, devam eden ZOVİRAX tedavisine yanıt vermeyebilen duyarlılığı azalmış virüs suşlarının oluşmasına yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Hidrasyon durumu:

Asikloviri yüksek dozda oral olarak alan hastaların yeterli hidrate edildiğine dikkat edilmelidir.

Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonları olduğunda, potansiyel olarak virüs bulaştırmalarının önlenmesi konusunda uyarılmalıdır.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artar.

Mevcut klinik çalışmalardan elde edilen veriler, bağışıklığı yeterli olan hastalarda ZOVİRAX süspansiyon ile tedavinin suçiçeği ile ilişkili komplikasyonların insidansını azalttığı sonucuna varmak için yeterli değildir.

Bu tıbbi ürün, yardımcı madde olarak sorbitol çözeltisi içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün içeriğinde metil parahidroksibenzoat ve propil parahidroksibenzoat bulunmaktadır. Alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir, aktif renal tübüler sekresyon ile değişmeden idrarla atılır. Bu mekanizma ile yarışan ve asiklovir ile birlikte verilen herhangi bir ilaç asiklovir plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Probenesid ve simetidin bu mekanizma ile asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanı artırır ve renal klirensini azaltır. Benzer artışlar asiklovir ve bağışıklığı baskılanmış transplant hastalarında kullanılan mikofenolat mofetil birlikte kullanıldığında, asiklovir ve mikofenolatın inaktif metabolitinin plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanlarında da gösterilmiştir. Bununla birlikte, asiklovirin geniş terapötik indeksi nedeniyle, doz ayarlaması gerekli değildir.

5 erkek denek üzerinde yapılan deneysel çalışma, ZOVİRAX ile eş zamanlı tedavinin toplam uygulanan teofilin EAA'sını yaklaşık %50 arttırdığını göstermektedir. ZOVİRAX ile eş zamanlı tedavi sırasında plazma konsantrasyonlarının ölçülmesi önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıdaki gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, asiklovirin gebelik üzerinde ya da fetüsun/yenidoğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Herhangi bir ZOVİRAX formülasyonuna maruz kalan kadınlardaki gebelik verileri, pazarlama sonrası ZOVİRAX gebelik kaydı ile dokümante edilmiştir. Kayıt bulguları, genel popülasyona kıyasla ZOVİRAX'a maruz kalan denekler arasında doğum kusurlarının sayısında bir artış

göstermemiştir ve ZOVİRAX'a maruz kalan denekler arasında tanımlanan herhangi bir doğum kusuru, ortak bir neden öne sürmek için daha önce rastlanmamış bir özellik veya tutarlı model göstermemiştir. Uluslararası kabul görmüş standart testlerde sistemik asiklovir uygulanması tavşanlarda, fare veya sıçanlarda embriyotoksik veya teratojenik etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda standart olmayan bir testte, fetal anomaliler gözlenmiştir ancak sadece yüksek subkutan dozlardan sonra maternal toksisite gözlenmiştir. Bu bulguların klinik ilişkisi bilinmemektedir.

Asiklovirin kullanımı yalnızca potansiyel yararların bilinmeyen muhtemel risklere ağır bastığı durumlarda düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

200 mg asiklovirin günde 5 kez oral uygulanmasını takiben, asiklovir anne sütünde bu dozda ulaşılan plazma düzeylerinin 0,6-4,1 katı konsantrasyonlarda saptanmıştır. Bu konsantrasyonlar anne sütü ile beslenen bebeklerin 0,3 mg/kg/gün'e kadar asiklovir dozuna maruz kalmaları ihtimalini gösterir. Bu nedenle, emziren anneye ZOVİRAX uygulanırken dikkatli olunması önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bölüm 5.3'e bakınız.

ZOVİRAX'ın kadın doğurganlığı üzerindeki etkisine ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Normal sperm sayısına sahip 20 erkek hasta ile yapılan çalışmada, 6 aya kadar günde 1 g'a kadar dozlarda uygulanan oral asiklovirin sperm sayısı, motilite ve morfolojisi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastaların klinik durumu ve asiklovirin advers etki profili göz önünde bulundurulmalıdır. Asiklovirin araç kullanma performansı veya makine kullanma yeteneği üzerine etkisi hakkında herhangi bir çalışma yoktur. Etkin maddenin farmakolojisinden yola çıkılarak bu gibi aktiviteler üzerinde olumsuz bir etki öngörülemez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers etkilerle ilgili sıklık kategorileri aşağıda verilmiştir. Çoğu etki için, insidansı hesaplamak için uygun veri yoktur. Ek olarak, advers etkiler endikasyona bağlı olarak insidanslarında farklılık gösterebilir.

Yan etkiler aşağıdaki sıklık kategorilerine göre sunulmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anemi, lökopeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Halüsinasyonlar, psikotik sendromlar, ajitasyon, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Çok seyrek: Tremor, ataksi, dizartri, konvülsiyonlar, somnolans, ensefalopati, koma

Yukarıdaki etkiler (psikiyatrik ve sinir sistemi hastalıkları) genellikle geri dönüşümlüdür ve özellikle renal yetmezliği olan veya diğer predispozan faktörlere sahip hastalarda rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Bilirubin ve karaciğer ile ilgili enzimlerde geri dönüşümlü yükselmeler Çok seyrek: Hepatit, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü (fotosensitivite dahil) Yaygın olmayan: Ürtiker, saç dökülmesinde hızlanma

Yaygın olmayan saç dökülmesinde hızlanma bildirilmiş ise de bu tip dökülme çok çeşitli hastalıklar ve ilaçlarla bağlantılı olabileceğinden asiklovir ile ilişkisi açık değildir.

Seyrek: Anjiyoödem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek: Kan üre ve kreatininde yükselme Çok seyrek: Akut renal yetmezlik, renal ağrı Renal ağrı, renal yetmezlikle ilgili olabilir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ateş

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)‘ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Asiklovir gastrointestinal sistemden yalnızca kısmen emilir. Genelde 20 g'a kadarlık bir dozun bir kerede alınmasının ciddi toksik etkilere yol açması beklenmez. Yanlışlıkla günlerce tekrar eden yüksek doz oral asiklovir alınması ile gastrointestinal etkiler (bulantı, kusma gibi) ve nörolojik etkiler (baş ağrısı, konfüzyon) görülebilir. İntravenöz olarak asiklovirin yüksek dozda alınması ile serum kreatinin ve kan üre düzeylerinde artma görülür ve bunun sonucunda böbrek

yetmezliği gelişebilir. İntravenöz asiklovirin yüksek dozda alınması ile konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon, nöbet ve koma gibi nörolojik etkiler ortaya çıkabilir.

Tedavi:

Hastalar, toksisite bulguları açısından yakın olarak izlenmelidir. Hemodiyaliz asiklovirin kandan atılmasını önemli ölçüde artırır ve semptomatik doz aşımı durumunda tedavi için göz önünde bulundurulmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.