5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06AX12

Etki mekanizması:

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri alımının selektif inhibitörüdür ve indolaminlerin (serotonin) geri alımı üzerine etkisi minimaldir; monoamin oksidazı inhibe etmez. Bupropiyonun hastanın sigara içmesini önlemesinin hangi mekanizma ile olduğu bilinmemektedir.

Buna karşın, etkiye noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmanın aracılık ettiği tahmin edilmektedir.

Klinik güvenlilik:

Uluslararası Gebelik Kayıtlarında, ilk trimesterde prenatal bupropiyon maruziyeti olan gebeliklerde prospektif gözlemlenen kardiyak doğum defekt oranı 9/675 (%1,3) olmuştur.

Retrospektif bir çalışmada, binden fazla birinci trimester maruziyetinde bupropiyonun konjenital malformasyon veya kardiyovasküler malformasyon oranı diğer antidepresanların kullanımıyla karşılaştırıldığında daha yüksek saptanmamıştır.

Ulusal Doğum Defektlerinin Engellemesi Çalışması'ndan elde edilen verilerin retrospektif analizinde yeni doğanlarda sol çıkım yolu kalp defekti ile gebeliğin ilk aylarında anne tarafından beyan edilmiş bupropiyon kullanımı arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki gözlenmiştir. Anne tarafından bupropiyon kullanımı ile diğer tip kardiyak defektler arasında veya diğer tüm kalp defekti kategorileri arasında ise bir ilişki gözlenmemiştir.

Slone Epidemiyoloji Merkezi Doğum Defektleri Çalışması'ndan elde edilen verilerin analiz sonuçlarına göre, anne tarafından bupropiyon kullanımı ile sol çıkım yolu kalp defektlerinde istatistiksel açıdan anlamlı belirgin bir artış bulunmamıştır. Buna karşın, ilk trimesterde tek başına bupropiyon kullanımı ile ventriküler septal defektler arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlemlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

Klinik çalışmalarda bupropiyon ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında yoksunluk semptomlarını azaltmış ve sigara içme isteğinde ve sigara içme dürtüsünde plaseboya kıyasla azalma kanıtı göstermiştir.

Üç çalışmada (Çalışma 403, 405 ve ZYB40017), sigarayı bırakmaya motive bir popülasyonda etkililik gösterilmiştir. Çalışma 403, bupropiyonun etkili olduğunu ve en etkili dozun 300 mg olduğunu gösteren bir doz aralığı çalışmasıdır. Çalışma 405, bupropiyon yavaş salınımlı tabletin (SR) bir nikotin transdermal sisteminden (NTS) daha etkili olduğunu ve bupropiyon SR ile NTS kombinasyonunun tek başına her iki tedaviden sayısal olarak daha yüksek bir etkililiğe yol açtığını göstermiştir. Çalışma ZYB40017 de sigara kullanan kişilerden oluşan büyük bir popülasyonda bupropiyon SR'nin etkililiğini doğrulamıştır. Bu çalışmaların her birinde birincil etkililik ölçütü dört haftalık bir periyotta (tedavi fazında hafta 4'ün başından hafta 7'nin sonuna kadar) sigaradan kesintisiz uzak durma olmuştur. Bu etkililik ölçütü, sigarayı bırakmaya yardımcı bir ürünün onaylanması için genellikle kabul gören uluslararası bir ruhsatlandırma kriteridir. Bupropiyon SR ile uzun süreli tedavinin sigaraya tekrar başlamayı önlediği gösterilmiştir. Çalışma 406, 52 haftaya kadar bupropiyon almak üzere randomize edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, sigaraya tekrar başlama medyan sürelerinin daha uzun olduğunu göstermiştir.

AK1A4013 ve ZYB40014 çalışmaları, KOAH ve stabil kardiyovasküler hastalığı olan sigara kullanıcılarından oluşan popülasyonlarda sigarayı bırakmaya yardımcı olarak bupropiyon SR'nin faydasını göstermiştir. Çalışma ZYB40014'teki hastalarda kontrollü hipertansiyonun eşlik ettiği veya etmediği şu hastalıklardan en az biri vardır: Miyokard infarktüsü öyküsü, müdahaleli kardiyak işlem öyküsü, stabil anjina, periferik vasküler hastalık veya sınıf I veya II konjestif kalp yetmezliği. Bu hastalar daha yaşlı, daha sağlıksız ve daha uzun süre sigara içmiş olmalarına rağmen, tıbbi açıdan risk altında olan bu hastalarda bupropiyon SR'nin etkililiği genel sigara içen popülasyonda bupropiyon SR ile gerçekleştirilmiş olan önceki çalışmalar ile büyük oranda benzer bulunmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında, bupropiyon SR tedavisindeki kardiyovasküler hastalığı olan olguların anlamlı derecede daha çoğu 4 ila 7 haftalık tedavi boyunca ve 12 aya kadar kesintisiz olarak sigaradan uzak durmuş, plaseboya kıyasla bupropiyon SR verilen yaklaşık 2 kat daha fazla KOAH'lı hasta tedavinin 4. ila 7. haftaları arasında ve 6 aylık takip nokrasına kadar sigaradan kesintisiz uzak durmuştur.

Akut kardiyovasküler hastalık ile hastaneye yatırılan erişkin sigara kullanıcılarında bupropiyon SR'nin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmasında bupropiyon SR, tek başına danışmanlık programı ile elde edilen sonuçlar ile karşılaştırıldığında kısa vadede sigara bırakma oranlarını artırmış, aynı etki uzun vadede sigara bırakma üzerinde görülmemiştir. Akut

kardiyovasküler hastalığı olan ve hastaneye yatırılmış hastalarda bupropiyon SR'nin tedavi süresince iyi tolere edildiği görülmüştür.

Bupropiyon SR, önceden nikotin replasman tedavisi (NRT) kullanmış hastalarda önceden NRT kullanmamış hastalara kıyasla eşit derecede etkili olmuştur ve önceki bir sigarayı bırakma denemesinde bupropiyon SR kullanmış olan hastalarda etkililik gösterilmiştir. Plasebo kontrollü bir çalışmanın geriye dönük analizi bupropiyonun önceden NRT kullanmış ve kullanmamış olan sigara kullanıcılarında eşdeğer etkililik gösterdiğini düşündürmektedir. İki çalışma (ZYB40003 ve ZYB40001), sigarayı bırakma amacıyla önceden bupropiyon kullanmış olan sigara kullanıcılarında bupropiyonun uzun vadeli etkililiğini ortaya koymuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere 150 mg bupropiyon hidroklorürün uzatılmış salımlı film kaplı tablet formunda uygulanmasının ardından, yaklaşık 2,5 ila 3 saat sonra 100 nanogram/ml düzeyindeki maksimum plazma konsantrasyonlarına (C) erişilmiştir. Bupropiyon ve aktif metabolitlerine (hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon) ait EAA ve Cdeğerleri tek dozu takiben 50-200 mg'lık doz aralığında ve kronik dozu takiben 300-450 mg/günlük doz aralığında alınan dozla oransal bir artış göstermektedir. Hidroksibupropiyonun Cve EAA değerleri, bupropiyonun Cve EAA değerlerinden sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 kat daha yüksektir. Treohidrobupropiyonun Cdeğeri bupropiyonun Cdeğerine benzerken, EAA değeri bupropiyon EAA düzeylerinden yaklaşık 5 kat daha yüksektir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyonun pik plazma düzeylerine tek doz bupropiyon uygulamasından yaklaşık 6 saat sonra erişilmektedir. Plazma eritrohidrobupropiyon düzeyleri (treohidrobupropiyonun aktif olan bir izomeri) tek doz bupropiyondan sonra ölçülebilir düzeylere erişmemektedir.

Günde iki kez 150 mg bupropiyonun sürekli kullanımını takiben, bupropiyonun Cdeğeri tek dozdan sonra bildirilen değerlerle benzerdir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon için Cdeğerleri tek dozdan sonraki değerlere kıyasla kararlı durumda daha yüksektir (sırasıyla yaklaşık 4 ve 7 kat). Eritrohidrobupropiyon plazma düzeyleri, bupropiyon kararlı durum plazma düzeylerine benzerdir. Bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 5-8 günde erişilmektedir. Bupropiyonun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir; buna karşılık idrarda atılım verileri bupropiyon dozunun en az %87'sinin emildiğini göstermektedir.

Sağlıklı gönüllülerde bupropiyon SR 150 mg tabletle yapılan iki çalışmada, ZYBAN tabletler yemekle birlikte alındığında bupropiyon maruziyetinin artabileceği öngörülmüştür. Yağ oranı yüksek bir kahvaltıdan sonra alındığında, bupropiyonun pik plazma düzeyleri (C) iki çalışmada %11 ve %35 artış gösterirken genel bupropiyon maruziyeti (EAA) %16 ve %19 artmıştır.

Dağılım:

Bupropiyonun dağılımı oldukça yüksektir ve görünür dağılım hacmi yaklaşık 2000 L'dir.

Bupropiyon, hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon plazma proteinlerine orta derecede bağlanır (sırasıyla %84, %77 ve %42). Treohidrobupropiyon metabolitinin proteine bağlanma derecesi bupropiyon ile görülenin yaklaşık yarısıdır.

Bupropiyon ve aktif metabolitleri anne sütü ile atılır. Hayvan çalışmaları, bupropiyon ve aktif metabolitlerinin kan-beyin bariyeri ve plasentadan geçtiğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Bupropiyon insanda büyük ölçüde karaciğerde metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir: Hidroksibupropiyon ve amino alkol izomeri olan treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon. Plazma konsantrasyonları bupropiyonunki kadar yüksek veya ondan daha yüksek olduğundan bunlar klinik önem taşıyabilir. Aktif metabolitler daha sonra inaktif metabolitlere dönüşerek (bazıları tam olarak karakterize olmamıştır fakat konjugatları içerebilir) idrarla atılır.

İn vitro çalışmalar, bupropiyonun temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir; CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ve 2E1 ise daha az dahil olurlar. Treohidrobupropiyonun oluşumunda ise karbonil indirgenmesi dahil olurken, sitokrom P450 enzimlerinin rolü yoktur (bkz. Bölüm 4.5).

Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun sitokrom P450'ye karşı inhibisyon potansiyeli çalışılmamıştır.

Bupropiyon ve hidroksibupropiyonun her ikisi de Kdeğerleri sırasıyla 21 ve 13,3 ï�­M olmak üzere CYP2D6 izoenziminin inhibitörüdürler (bkz. Bölüm 4.5).

Tek doz 150 mg bupropiyonun oral uygulanmasını takiben bupropiyonun veya majör metabolitlerinin C, yarılanma ömrü, T, EAA veya klirensinde sigara içenler ile içmeyenler arasında farklılık yoktur.

Bupropiyonun, hayvanlarda subkronik uygulamayı takiben kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Önerilen dozlarda 10 ila 45 gün süreli bupropiyon hidroklorür alan hasta ya da gönüllülerde bupropiyonun veya hidroksibupropiyonun enzim indüksiyonu yaptığına dair bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

İnsanlara 200 mg C-bupropiyonun oral uygulanmasını takiben radyoaktif dozun %87 ve

%10'u sırasıyla idrar ve feçeste saptanmıştır. Bupropiyon dozunun yalnızca %0,5'inin değişikliğe uğramaksızın vücuttan atılması bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiyle bağdaşan bir bulgudur. C-bupropiyon dozunun %10'undan daha azı idrarda aktif metabolit olarak saptanmıştır.

Bupropiyon hidroklorürün oral uygulamasını takiben ortalama görünür klirensi yaklaşık 200 L/saat'tir ve bupropiyonun ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir.

Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için eliminasyon yarılanma ömürleri daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33 saat).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Günde 150-300 mg arasında değişen dozlarda düzenli olarak kullanılan bupropiyon ve metabolitleri lineer kinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bupropiyonun ve aktif majör metabolitlerinin eliminasyonu renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalabilir. Son evre böbrek yetmezliği veya orta ila şiddetli renal fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki sınırlı veriler, bupropiyona ve/veya metabolitlerine maruziyetin arttığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Bupropiyon ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ila orta şiddetli sirozu olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemiştir, fakat bireysel farklılıklar vardır (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli hepatik sirozu olan hastalar için bupropiyonun Cve EAA değerleri önemli miktarda artar (ortalama değişiklik yaklaşık olarak sırasıyla %70 ve 3 kattır) ve sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle karşılaştırıldığında daha değişkendir; sağlıklı gönüllülerden ortalama yarılanma ömür daha uzundur (yaklaşık %40). Hidroksibupropiyon için, sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle karşılaştırıldığında, ortalama Cdeğerleri daha düşük (yaklaşık %70), ortalama EAA daha yüksek (yaklaşık %30), medyan Tdaha geç (yaklaşık 20 saat) ve ortalama yarılanma ömrü daha uzundur (yaklaşık 4 kat). Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için, sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle karşılaştırıldığında, ortalama Cdaha düşük (yaklaşık %30), ortalama EAA daha yüksek (yaklaşık %50), medyan Tdaha geç (yaklaşık 20 saat) ve ortalama yarılanma ömrü daha uzundur (yaklaşık 2 kat) (bkz. Bölüm 4.3).

Yaşlılar:

Yaşlılardaki farmakokinetik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Tek doz çalışması, yaşlılarda bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin genç erişkinlerden farklı olmadığını göstermiştir. Bir başka tek ve çok doz farmakokinetik çalışması, bupropiyon ve metabolitlerinin birikmesinin yaşlılarda daha geniş oranda görülebileceğini bildirmiştir. Klinik deneyim yaşlılar ve genç hastalar arasında tolerabilitede bir farklılık göstermemiştir, ancak daha yaşlı hastalarda daha yüksek duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon, diğerleri ile birlikte, dozla ilişkili şu semptomlara neden olmuştur: Sıçanlarda ataksi ve konvülsiyonlar; köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her iki türde de letalite artışı. Hayvanlarda görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonu sonucu hayvanlardaki sistemik maruziyet, önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlarda görülene yakın bulunmuştur.

Üreme toksikolojisi Fertilite

Sıçanlarda, mg/m olarak maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 7 katına kadar olan dozlarda fertilitenin zarar gördüğüne dair bir kanıt yoktur.

Gebelik

Sıçanlarda veya tavşanlarda mg/m olarak maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla yaklaşık 11 katına ve 7 katına kadar dozlarda teratojenisiteye dair bir kanıt yoktur (kararlı durumda EAA değerleri baz alındığında sıçan çalışmalarından birinde yüksek dozda maruziyet, 300

mg/kg/gün, insanlardakinin 1,7 olmuştur). Tavşanlarda, maksimum insan dozuna yaklaşık eşdeğer veya daha yüksek dozlarda iskelet değişikliklerinde (fazladan torasik kaburgalar oluşması gibi yaygın anatomik değişiklikler veya parmak kemiklerinin oluşumunun gecikmesi insidansında artış) hafif bir artış gözlenmiş ve anne için toksik dozlarda fetal ağırlık azalmıştır. Çiftleşme öncesi ve gebelik ve laktasyon süresince bupropiyon uygulanan sıçanların yavrularında, maksimum önerilen insan dozunun mg/m bazında yaklaşık 7 katına kadar olan maruziyetlerde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakoloji

Hayvan çalışmalarında karaciğer değişiklikleri görülmüştür, fakat bunlar bir karaciğer enzim indükleyicinin etkisini yansıtmıştır. İnsanda önerilen dozlarda bupropiyon kendi metabolizmasını indüklememektedir. Bu durum, laboratuvar hayvanlarındaki hepatik bulguların bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesi açısından sadece sınırlı öneme sahip olduğuna işaret etmektedir.

Karsinogenez/Mutagenez

Genotoksisite verileri, bupropiyonun zayıf bir bakteriyel mutajen olduğunu fakat memeli mutajeni olmadığını ve dolayısıyla insanda genotoksik ajan olarak bir endişe oluşturmadığını göstermektedir. Farelerde ve sıçanlardaki onkojenite çalışmaları, bu türlerde karsinojenite etkisinin olmadığını göstermektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.