4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ACNEWELL, akne vulgarisin topikal tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Cildi nazikçe yıkayıp kuruladıktan sonra, akneden etkilenen alana ince bir katman halinde günde iki kez yaklaşık bezelye büyüklüğünde ACNEWELL uygulanır. ACNEWELL nazikçe ve tamamen sürülür. ACNEWELL gözle görülen etkin madde partikülleri nedeniyle pütürlüdür. ACNEWELL uyguladıktan sonra eller yıkanmalıdır.

12 hafta sonra iyileşme durumuna göre ACNEWELL ile tedavi tekrar değerlendirilmelidir. ACNEWELL'i göz, ağız bölgesinde ve mukoza zarlarında kullanmayınız.

Uygulama şekli:

Sadece topikal olarak uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik, klinik çalışmalarda dapson % 5 jel ile tedavi gören 12-17 yaş

grubundakine benzerdir. Güvenlilik ve etkililik 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda incelenmemiştir. Dolayısıyla ACNEWELL bu yaş grubunda kullanım için önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Dapson üzerindeki klinik çalışmalar, daha genç hastalardan farklı tepkiler verip vermediklerini belirlemeye yetecek sayıda 65 yaş ve üzeri hasta içermemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dapsona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Methemoglobinemi

Hastanede yatış ile sonuçlanan methemoglobinemi vakaları, Dapson % 5 Jel tedavisi ile ilişkili olarak pazarlama sonrası rapor edilmiştir. Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği ya da duyarlılığı ya da idiyopatik methemoglobinemisi olan hastalar ilaca bağlı methemoglobinemiye daha duyarlıdırlar. Doğuştan veya idiyopatik methemoglobinemisi olan hastalarda ACNEWELL % 5 jel kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Methemoglobinemi belirti ve semptomları maruziyetten birkaç saat sonrasına gecikebilir. İlk belirti ve semptomlar, bukkal mukoza zarı, dudaklar ve tırnaklarda görülen gri siyanoz ile karakterizedir siyanoz durumunda ACNEWELL % 5 jel kullanımının durdurulması ve derhal tıbbi yardım istenmesi hastalara önerilmelidir.

Dapson özellikle methemoglobini indükleyen maddeler ile ilişkili olarak, yüksek methemoglobin seviyelerine neden olabilir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Hematolojik etkiler

Oral dapson tedavisi, dozla ilişkili hemoliz ve hemolitik anemiye neden olmuştur. Glukoz- fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği olan kişiler bazı ilaçların kullanımıyla hemolize daha yatkındır. G6PD eksikliği en çok Afrika, Güney Asya, Orta Doğu ve Akdeniz popülasyonlarında yaygındır.

Dapson kullanan, G6PD eksikliği olan bazı hastalarda hafif hemolizi düşündüren laboratuvar değişiklikleri gelişmiştir. G6PD eksikliği olan hastalar dahil, dapson ile tedavi gören hastalarda klinik açıdan önemli hemoliz veya anemi kanıtı yoktur.

Hemolitik anemiyi düşündüren belirti ve semptomlar görülürse dapson kesilmelidir. Oral dapson veya antimalaryal ilaçları kullanan hastalarda hemolitik reaksiyon potansiyeli nedeniyle dapson kullanımından kaçınılmalıdır. Dapson ile trimetoprim/sülfametoksazol kombinasyonu G6PD eksikliği olan hastalarda hemoliz riskini artırabilir.

Periferal nöropati

Oral dapson tedavisi ile periferal nöropati (motor kaybı ve kas güçsüzlüğü) bildirilmiştir.

Topikal dapson tedavisi ile klinik çalışmalarda periferal nöropati olayı gözlenmemiştir.

Cilt

Oral dapson tedavisi ile cilt reaksiyonları (toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, morbilliform ve skarlatiniform reaksiyonlar, büllöz ve eksfoliatif dermatit, eritema nodozum ve ürtiker) bildirilmiştir. Topikal dapson tedavisi ile klinik çalışmalarda bu tipte cilt reaksiyonları gözlenmemiştir.

G6PD eksikliği

Dapson jel ve taşıyıcı, G6PD eksikliği ve akne vulgaris bulunan 64 hastada randomize, çift kör, çapraz geçişli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar Siyah (%88), Asyalı (%6), Hispanik (%2) veya başka bir etnik kökendendir (%5). Kan örnekleri taşıyıcı ve dapson jel tedavisi dönemlerinde başlangıçta, 2.haftada ve 12.haftada alınmıştır. 64 hastadan 56'sında

2.hafta kan örneği alınmış ve tedavi uygulamalarının en az %50'si gerçekleştirilmiştir. Tablo 1'de bu iki tedavi döneminde ilgili hematoloji parametrelerinin testindeki sonuçlar yer almaktadır. Dapson jel, iki haftalık tedaviden sonra hemoglobinde 0,32 g/dl düşüşle ilişkilendirilmiş olmakla birlikte hemoglobin düzeyleri 12.haftada başlangıç düzeylerine genelde geri dönmüştür.

Tablo 1: Dapson Jel/Taşıyıcı çapraz geçişli çalışmada G6PD eksikliği ve akne

bulunan hastalarda ortalama hemoglabin, bilirubin ve retikülosit düzeyleri

g/dL		Dapson %5 jel		Taşıyıcı
		N	Ortalama	N	Ortalama
Hemoglobin (g/dL)	Tedavi öncesi	53	13,44	56	13,36
	2 hafta	53	13,12	55	13,34
	12 hafta	50	13,42	50	13,37
Bilirubin (mg/dL)	Tedavi öncesi	54	0,58	56	0,55
	2 hafta	53	0,65	55	0,56
	12 hafta	50	0,61	50	0,62
Retikülosit (%)	Tedavi öncesi	53	1,30	55	1,34
	2 hafta	53	1,51	55	1,34
	12 hafta	50	1,48	50	1,41

Dapson jel veya taşıyıcı tedavisi sırasında 2.hafta veya 12.hafta zaman noktasında başlangıca göre haptoglobin veya laktat dehidrogenazda değişiklik yoktur.

Hemoglobinde ≥1 g/dL düşüşler yaşayan hastaların oranı dapson jel ve taşıyıcı uygulanan hastalar arasında benzerdir (dapson jel tedavisi sırasında bu düşüşler 58 hastadan 8'inde görülürken taşıyıcı verilen hastalarda 56'sından 7'sinde tedavi sırasında yapılan en az bir hemoglobin değerlendirmesinde bu düşüşler görülmüştür). Cinsiyet, ırk veya G6PD enzim aktivitesine göre alt gruplar, genel çalışma grubuna kıyasla laboratuvar sonuçlarında herhangi bir fark göstermemiştir. Bu çalışmada klinik açıdan önemli hemolitik anemi

kanıtına rastlanmamıştır. Bu hastaların bazılarında hemolizi düşündüren laboratuvar değişiklikleri gelişmiştir.

Bu tıbbi ürün 0,06 g metil p-hidroksibenzoat içermektedir. Alerjik reaksiyonlara

(muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Trimetoprim-Sülfametoksazol

İki kat yitilikte (160 mg / 800 mg) trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMX) ile kombinasyonda dapson kullanımının etkileri bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında değerlendirilmiştir. Birlikte uygulama sırasında TMP ve SMX sistemik düzeyleri temelde değişmeden kalmıştır. Ancak dapson ve metabolitlerinin düzeyleri TMP ve SMX varlığında artmıştır. Dapson ve N-asetil-dapson (NAD) sistemik maruziyeti (EAA), TMP ve SMX varlığında sırasıyla yaklaşık %40 ve %20 artmıştır. Dapson hidroksilamin (DHA) sistemik maruziyeti (EAA), TMP ve SMX varlığında belirgin şekilde iki kattan daha fazla artış göstermiştir.

Önerilen topikal dozdaki maruziyet, TMP ve SMX ile birlikte uygulandığında bile 100 mg oral dozun yaklaşık %1'idir.

Topikal benzoil peroksit

Akne vulgarisli hastalarda topikal yolla dapson kullanımını takiben benzoil peroksit uygulanmasında cilt ve yüzdeki tüylerde geçici lokal sarı veya turuncu renk (klinik çalışmada 95 hastadan 7'sinde bildirilmiş) meydana gelmiş ve 4 ila 57 günde kaybolmuştur.

Oral dapson ile ilaç etkileşimleri

Belirli ilaçların (rifampin, antikonvülzanlar, St. John's wort) eşzamanlı kullanımı, dapsonun hemoliz ile ilişkilendirilen bir metaboliti olan dapson hidroksilamin oluşumunu artırabilir. Oral dapson tedavisiyle pirimetamin gibi folik asit antagonistlerinin kullanımının hematolojik reaksiyon olasılığını artırdığı bildirilmiştir.

Methemoglobinemiyi indükleyen ilaçlarla birlikte kullanımı

Sülfonamidler, asetaminofen, asetanilit, anilin boyalar, benzokain, klorokin, dapson, naftalin, nitrat ve nitritler, nitrofurantoin, nitrogliserin, nitroprussid, pamakin, para- aminosalisilik asit, fenasetin, fenobarbital, fenitoin, primakin ve kinin gibi methemoglobinemiyi indükleyen ilaçlarla ACNEWELL %5 jel'in birlikte kullanımı, methemoglobinemi gelişme riskini arttırabilir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Dapsonun, oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşimi olduğuna dair veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Dapsonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Dapson jelin hamile kadınlarda kullanımında ilaçla ilişkili gelişimsel advers etkiyi belirten

yeterli veri bulunmamaktadır.

Majör doğum kusurlarının ve belirtilen popülasyondaki düşüklerin tahmini riskleri bilinmemektedir.

Dapson gebelikte yalnızca, beklenen yararın fetüse olan potansiyel zarardan fazla olması durumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Anne sütünde topikal uygulanan dapson varlığı, anne sütüyle beslenen bebek üzerindeki etkiler veya süt üretimine etkileri hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Oral olarak uygulanan dapson, anne sütünde görülür ve özellikle G6PD eksikliği olan bebeklerde hemolitik anemi ve hiperbilirubinemiyle sonuçlanabilir. ACNEWELL topikal yolla uygulandıktan sonra dapson sistemik emiliminin oral dapson uygulamasına göre minimal olmasına karşın dapsonun insanlarda anne sütüne geçtiği bilinmektedir. Oral dapsonun anne sütü alan bebeklerde ciddi advers reaksiyonlara yol açma potansiyeli nedeniyle, dapsonun anne açısından önemini de dikkate alarak ya emzirmeye ya da ilaca son vermeye karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında gebe sıçanlara ve tavşanlara uygulanan dapson oral dozları, dapson %5 jelin önerilen maksimum insan dozundaki sistemik maruziyetin 250 katından daha fazlasına maruz kalınmasına yol açarak, embriyoidal etkilere neden olmuştur. Dapson, organogenezin başlangıcından laktasyon döneminin sonuna kadar önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 400 katı doza sistemik olarak maruz kalınacak şekilde sıçanlara oral olarak uygulandığında, ölü doğumların artmasına ve yavru ağırlığının azalmasına sebebiyet vermiştir.

Dapsonun, dişi fare ve tavşanlarda, organogenez sırasında, günlük olarak sırasıyla 75 mg / kg / gün ve 150 mg / kg / gün dozlarında uygulandığında, embriyoidal etki gösterdiği belirtilmiştir. Bu dozlar, EAA karşılaştırmalarına dayanarak, dapson %5 jelin önerilen

(sıçan) ve 289 katı (tavşanlar) temsil eden sistemik maruziyetlerle sonuçlanmıştır. Bu

etkilerin muhtemelen maternal toksisiteyle bağlantılı olduğu düşünülmektedir.

Dapson, gebeliğin yedinci gününden başlanıp doğumdan sonraki yirmi yedinci güne kadar dişi sıçanlara oral yolla günlük olarak uygulandığı bir çalışmada; perinatal/postnatal yavru gelişiminde ve postnatal maternal davranış ve fonksiyondaki etkileri açısından değerlendirilmiştir. Maternal toksisite (azalan vücut ağırlığı ve yem tüketimi) ve gelişimsel etkiler (ölü doğan yavru sayısında artış ve azalan yavru ağırlığı) 30 mg/kg/gün dozunda dapson verildiğine görülmüştür (EAA karşılaştırmasına göre önerilen maksimum insan dozunun sonucu olarak gözlenen sistemik maruziyetin yaklaşık 382 katı). Hayatta kalan yavruların canlılığı, fiziksel gelişimi, davranışı, öğrenme yeteneği veya üreme fonksiyonunda etki gözlenmemiştir.

Dapsonun fertilite ve genel üreme performansındaki etkileri, oral (gavaj) dozlamdan sonra erkek ve dişi sıçanlarda değerlendirilmiştir. Dapson, çifleşmeden önceki 63 gün boyunca ve çiftleşme döneminde 3 mg/kg/gün veya üstündeki dozlarda verildiğinde sperm motilitesini azaltmıştır (EAA karşılaştırmasına göre dapson %5 jelin önerilen maksimum insan dozunun sonucu olarak gözlenen sistemik maruziyetin yaklaşık 15 katı). Fertilitede bozulmayı gösterecek şekilde, olasılıkla azalan sperm sayısı veya etkinliği nedeniyle, 12 mg/kg/gün veya üstündeki dozların (EAA karşılaştırmasına göre dapson %5 jelin önerilen maksimum insan dozunda gözlenen sistemik maruziyetin yaklaşık 127 katı) verildiği erkeklerle çiftleşen, ilaç uygulanmamış dişilerde embriyo implantasyonları ve canlı embriyoların ortalama sayısı azalmıştır. Dapson, dişi sıçanlara 75 mg/kg/gün dozunda (EAA karşılaştırmasına göre dapson %5 jelin önerilen maksimum insan dozunda gözlenen sistemik maruziyetin yaklaşık 956 katı) çiftleşmeden önceki 15 gün ve sonraki 17 gün süreyle uygulandığında dapson ortalama implantasyon sayısını azaltmış, ortalama erken rezorpsiyon oranını artırmış ve bir batında doğan ortalama yavru sayısını azaltmıştır. Bu etkiler muhtemelen maternal toksisiteye bağlıdır.

ACNEWELL'in insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardaki deneyim

Klinik deneyler, çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirildikleri için, bir ilacın klinik deneylerinde gözlenmiş olan advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik deneylerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamayacağı gibi uygulamada gözlenmiş oranları da yansıtamayabilir.

Klinik çalışmalarda toplam 4032 hastadan 12'sinde depresyon bildirilmiştir (taşıyıcı

verilen 1660 hastadan 3'ü ve Dapson topikal verilen 2372 hastadan 9'u). Psikoz, dapsonun topikal olarak verildiği 2372 hastadan 2'sinde ve taşıyıcı verilen 1660 hastadan 0'ında

253 sağlıklı gönüllüde dapsonun topikal uygulanması ile birleşik temas sensitizasyonu/iritasyon çalışmalarında en az 3 gönüllüde orta düzeyde eritem meydana gelmiştir. Dapson, insanlarda dermal güvenlilik çalışmalarında fototoksisite veya fotoalerjiye neden olmamıştır.

Dapson topikal 1819 hastada lokal kütanöz olaylar için dört kontrollü çalışmada 12 haftalık sürede değerlendirilmiştir. Bu çalışmalardan bildirilen en yaygın olaylar yağlı his/soyulma, kuruluk ve eritem içermektedir.

Klinik çalışmalarda dapson ile tedavi gören bir hastada yüzde şişme meydana gelmiş ve bu, ilacın kesilmesine neden olmuştur.

Ayrıca 12 aylık güvenlilik çalışmasında 486 hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaki advers olay profilinin, taşıyıcı kontrollü çalışmada gözlemlenen profille tutarlılık gösterdiği belirtilmiştir.

Klinik çalışmalardan elde edilen istenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıkları

Bilinmiyor: İntihar girişimi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Tonik klonik hareketler.

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, sinüzit, grip, farenjit, öksürük Bilinmiyor: Şiddetli farenjit

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Karın ağrısı, şiddetli kusma, pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Uygulama bölgesi reaksiyonları, uygulama bölgesinde kuruluk, uygulama

bölgesinde eritem, uygulama bölgesinde yağlı his/soyulma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Pireksi, eklem burkulması, uygulama bölgesinde yanma, uygulama bölgesinde prürit

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar dapson jel % 5 onay sonrası kullanımı sırasında rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilir, çünkü güvenilir bir şekilde frekans tahmin veya ilaca maruz kalma bir nedensel ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Methemoglobinemi, döküntü (eritematöz döküntü, uygulama bölgesinde döküntü dahil) ve yüzün şişmesi (dudak şişmesi, göz şişmesi dahil) dapson % 5 jel pazarlama sonrası kullanımı sırasında rapor edilmiştir.

Topikal dapson uygulanan klinik çalışmalarda gözlenmemesine rağmen, dapsonun oral kullanımı ile agranülositoz, hemolitik anemi, periferal nöropati (motor kaybı ve kas zayıflığı) ve cilt reaksiyonları (toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, morbilliform ve skarlatiniform reaksiyonlar, büllöz ve eksfolyatif dermatit, eritema nodozum ve ürtiker) dahil olmak üzere ciddi advers etkiler bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ACNEWELL sadece topikal kullanım içindir. Oral yolla alınması halinde tıbbi yardım alınmalıdır.