ACTEMRA 80 mg/4 ml IV infüzyonluk çözelti konsantresi 4 flakon Klinik Özellikler
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.
[ 7 June 2012 ]
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.
[ 7 June 2012 ]
ACTEMRA'nın, orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha
fazla hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARDs) tedavisine karşı veya bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktif kalan veya bu tedavilere intoleransı olan hastalarda kullanımı endikedir. ACTEMRA tek başına veya metotreksatla (MTX) ve/veya diğer DMARD'larla kombinasyon halinde kullanılabilir.
ACTEMRA'nın, daha önce MTX tedavisine yeterli yanıt alınamayan 2 yaşındaki ve 2 yaşından daha büyük aktif poliartiküler juvenil idiopatik artritli çocuklarda, MTX ile kombinasyon şeklinde kullanımı endikedir. ACTEMRA, MTX'a intoleransı olan veya MTX kullanımı uygun olmayan vakalarda tek başına kullanılabilir.
ACTEMRA'nın, aktif sistemik juvenil idiopatik artriti bulunan, daha önce NSAİİ ve sistemik kortikosteroid tedavisine yeterli yanıt alınamayan, 2 yaşındaki ve 2 yaşından daha büyük çocuklarda kullanımı endikedir. Tocilizumab MTX intoleransı olan veya MTX tedavisinin uygun olmadığı vakalarda tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde kullanılabilir.
Tedavi, Romatoid Artrit, pJIA veya sJIA konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.
Romatoid Artrit (RA)
Yetişkin hastalar için önerilen tocilizumab dozu dört haftada bir i.v. infüzyon şeklinde verilen 8 mg/kg'dır.
Vücut ağırlığı 100 kg'ın üzerinde olan bireylerde, infüzyon başına 800 mg'ın geçilmemesi önerilmektedir. (bkz. Bölüm 5.2)
Tocilizumab tek başına veya MTX ve/veya diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde kullanılabilir.
RA için doz modifikasyon önerileri (bkz. Bölüm 4.4):
Karaciğer enzimi anormallikleri
Laboratuvar Değeri | Aksiyon |
>1 ila 3 x Normalin Üst Sınırı (NÜS) | Uygunsa, eşzamanlı DMARD'ların dozu modifiye edilir
Bu aralıktaki kalıcı artışlar için ACTEMRA dozu 4 mg/kg'ye düşürülür veya ALT/AST normale dönene kadar ACTEMRA'ya ara verilir
Klinik açıdan uygun olduğu şekilde, 4 mg/kg veya 8 mg/kg ile yeniden başlanır |
> 3 ila 5 x NÜS | < 3 x NÜS elde edene kadar ACTEMRA |
(tekrarlı testlerle doğrulanır, bkz. | dozlamasına ara verilir ve >1 ila 3x NÜS için yukarıda verilen önerilere uyulur |
Bölüm 4.4). |
|
| > 3 x NÜS'de kalıcı artışlarda ACTEMRA kesilir |
> 5 x NÜS | ACTEMRA kesilir |
Tocilizumab veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).
Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.
Tüm endikasyonlar:
Enfeksiyonlar
ACTEMRA dahil immünsupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonu olan hastalarda ACTEMRA tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tocilizumab uygulaması kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet ve interstisyel akciğer hastalığı) bulunan hastalarda tocilizumab kullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir.
Akut faz reaksiyonunun bastırılmasına bağlı olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, ACTEMRA gibi immünosupresif ajanlarla tedavi gören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunması önerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken, tocilizumabin C-reaktif protein, nötrofiller ve enfeksiyonun belirti ve semptomları üzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedavi yapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptom belirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda (semptomları hakkında bilgi vermeleri mümkün olmayan aktif sJIA veya pJIA hastalığı olan küçük çocuklar dahil olmak üzere) hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımını üstlenenler yönlendirilmelidir.
Tüberküloz
Romatoid artritte, pJIA veya sJIA'da kullanılan diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, tocilizumab tedavisine başlamadan önce hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara tocilizumab tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Hastalar, ACTEMRA ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşamaları durumunda doktorlarına danışmaları için uyarılmalıdır.
Viral reaktivasyon
Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar tocilizumab'ın klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir.
Divertikülit komplikasyonları
ACTEMRA ile tedavi edilen RA hastalarında divertikülit komplikasyonları olarak divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
ACTEMRA, önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji ve/veya ateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi
semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları
ACTEMRA infüzyonuyla ilişkili olarak ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Steroidler ve antihistaminikler ile premedikasyon almış olsalar bile, önceki infüzyonlar sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayan hastalarda bu tür reaksiyonlar daha şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül olabilir. ACTEMRA tedavisi sırasında anafilaktik reaksiyon ortaya çıkması durumunda hemen kullanılmak üzere hazırda uygun tedavi bulundurulmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, ACTEMRA uygulanması derhal durdurulmalı ve tocilizumab tamamen kesilmelidir.
Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği
Özellikle MTX ile eş zamanlı uygulandığında, ACTEMRA tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği olan hastaların ACTEMRA ile tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.8).
Hepatotoksisite
ACTEMRA tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. MTX) ACTEMRA ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, plazma bilirubin düzeyi de dahil olmak üzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir.
ACTEMRA ile akut karaciğer yetmezliği, hepatit ve sarılık gibi ilaç kaynaklı ciddi karaciğer hasarı gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA tedavisinin başlangıcından 2 hafta ila 5 yıl sonrasında ciddi karaciğer hasarı meydana gelmiştir. Karaciğer transplantasyonu ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Hepatik hasar belirtileri ve bulguları yaşayan hastalara hemen tıbbi yardım almaları önerilmelidir.
ALT veya AST > 1,5 x NÜS yüksek transaminazları olan hastalarda ACTEMRA tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST > 5 x NÜS yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez.
RA, pJIA ve sJIA hastalarında, ALT / AST tedavinin ilk 6 ayında her 4 ila 8 haftada bir ve ardından her 12 haftada bir izlenmelidir. Transaminaz seviyelerine bağlı olarak ACTEMRA'nın sonlandırılması dahil, önerilen doz modifikasyonları için bölüm 4.2'ye bakınız. ALT veya AST yükselmeleri >3-5 x NÜS, tekrar testiyle onaylandığında, ACTEMRA tedavisi kesilmelidir.
Hematolojik bozukluklar
MTX ile kombinasyon halinde 8 mg/kg ACTEMRA tedavisini takiben nötrofil ve trombosit sayılarında düşüşler meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8). Daha önce bir TNF antagonisti ile tedavi edilmiş hastalarda nötropeni riskinde artış olabilir.
Daha önce tocilizumab tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 10/l'den düşük olan hastalarda ACTEMRA tedavisine başlanması önerilmemektedir. Trombosit sayısı 100 x 10/mikrolitre altında olan hastalarda ACTEMRA tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. MNS<0,5 x 10/l veya trombosit sayısı<50 x 10/mikrolitre'nin altına düşen RA, sJIA ve pJIA hastalarında bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir.
Bugüne kadar ACTEMRA ile yapılan klinik çalışmalarda nötrofillerdeki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında açık bir ilişki olmamasına rağmen, şiddetli nötropeni, ciddi enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilebilir.
RA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil sayısına bakılmalıdır. MNS sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, bölüm 4.2'ye bakınız.
pJIA ve sJIA hastalarında; ikinci infüzyon sırasında ve sonrasında iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Lipid parametreleri
ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridler gibi lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğunda aterojenik belirteçlerde artış görülmemiş ve total kolesterol artışları lipid azaltıcı ajanların tedavisine cevap vermiştir.
Lipid parametrelerinin değerlendirmesi RA, pJIA ve sJIA hastalarında tocilizumab tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.
Nörolojik bozukluklar
Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. ACTEMRA ile oluşabilecek santral demiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir.
Malignensi
RA hastası kişilerde malignensi riski artmıştır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignensi riskini arttırabilir.
Aşılama
Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden ACTEMRA ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. ACTEMRA alan hastalara, canlı aşı ile aşılanan hastalardan sekonder enfeksiyon bulaşmasıyla ilgili herhangi bir veri yoktur.
Tüm hastalara ve özellikle pJIA veya sJIA hastalarına, mümkün olduğunda, ACTEMRA tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşılar yapılmalıdır. Canlı aşı ile aşılanma ve tocilizumab tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immünosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.
Randomize, açık etiketli bir çalışmada, tocilizumab ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakkarid ve tetanoz toksoid aşılarının her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir.
Kardiyovasküler risk
RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde düzenli olarak takip edilmelidir.
TNF antagonistleriyle kombinasyon
ACTEMRA'nın RA veya sJIA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. ACTEMRA'nın diğer biyolojik maddelerle birlikte kullanılması önerilmez.
Sodyum
ACTEMRA, ilacın maksimum dozu olan 1200 mg'da 1,17 mmol (veya 26,55 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 1025 mg'ın altındaki dozları, 1 mmol'den (23 mg) az sodyum içermektedir; yani esasında a€œsodyum içermediği kabul edilebilira€.
Pediyatrik popülasyon
sJIA hastaları
Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), sJIA'lı çocuk hastalarda gelişmesi muhtemel hayatı tehdit edici ciddi bir rahatsızlıktır. Klinik çalışmalarda, aktif MAS episodu sırasında tocilizumab kullanımı çalışılmamıştır.
Etkileşim çalışmaları erişkin hastalarda gerçekleştirilmiştir.
Popülasyon farmakokinetik analizleri ile, MTX, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya kortikosteroidlerin tocilizumab klerensi üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır.
Tek doz 10 mg/kg tocilizumabın haftada bir 10-25 mg/kg MTX ile eşzamanlı uygulanmasının MTX maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.
Tocilizumab, diğer biyolojik DMARD'larla kombinasyon halinde çalışılmamıştır.
Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, kronik inflamasyonu stimüle eden IL-6 gibi sitokinlerle baskılanmaktadır. Böylece, tocilizumab gibi bir potent sitokin inhibitörü yolu ile CYP450 ekspresyonu tersine çevrilebilir.
Kültürlenmiş insan hepatositleriyle yapılan in vitro çalışmalar IL-6'nın CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 enzim ekspresyonunda düşüşe neden olduğunu göstermiştir. Tocilizumab bu enzimlerin ekspresyonunu normale çevirir.
RA hastalarında, CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin ile yapılan in vivo çalışmada tek tocilizumab dozundan bir hafta sonra maruziyet düzeyinde %57 azalma görülmüştür. Bu düzey, sağlıklı gönüllülerde gözlenen maruziyet düzeyiyle aynıdır veya onun biraz üzerindedir.
Tocilizumab ile tedavi başlatılırken veya durdurulurken, CYP450 3A4, 1A2 veya 2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler (örn. atorvastatin, kalsiyum kanal blokörleri, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, siklosporin veya benzodiazepinler) alan hastalar, ne etki görüleceğini (örn.; varfarin) ya da ilaç konsantrasyonunun nasıl değişeceğini (örn.; siklosporin veya teofilin) saptamak için terapötik olarak izlenmelidir, zira bu ürünlerin terapötik etkilerinin korunması için dozlarının tek tek ayarlanması gerekebilir. Uzun eliminasyon yarılanma ömrü (t½) göz önüne alındığında, tocilizumabın CYP450 enziminin aktivitesi üzerine etkisi tedavi durdurulduktan sonra birkaç hafta sürebilir.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.
ACTEMRA'nın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Maymunlar üzerinde yürütülen bir çalışma dismorfojenik bir potansiyele işaret etmemiştir, fakat yüksek dozda fazla sayıda spontan düşük/embriyo-fetal ölüm meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
ACTEMRA tıbbi gereklilik açıkça ortaya konmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Tocilizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tocilizumab'ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ACTEMRA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ACTEMRA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Mevcut klinik dışı veriler, tocilizumab tedavisinin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir.
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, baş dönmesi yaygın olarak bildirildiğinden, bu yan etkiyi yaşayan hastalar yan etki geçene kadar araç ve makine kullanmamalıdır.
Güvenlilik profilinin özeti
En sık görülen advers ilaç reaksiyonları (monoterapi olarak veya DMARD'larla kombinasyon halinde tocilizumab alan hastaların ≥ 5%'inde görülen) üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir.
En ciddi advers ilaç reaksiyonları, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.
Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (a‰¥1/10), yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100), seyrek (a‰¥1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubunda ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
RA hastaları
Tocilizumab'ın güvenliliği 4 adet plasebo kontrollü çalışma (II, III, IV ve V numaralı çalışmalar), 1 adet MTX kontrollü çalışma (I numaralı çalışma) ve bunların uzatma periyotlarında çalışılmıştır (bkz. Bölüm 5.1).
Çalışmaların 4 tanesinde kontrol periyodu 6 ay, 1 tanesinde 2 yıldır. Bu çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg tocilizumab, 1870 hasta MTX/diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tocilizumab ve 288 hasta da 8 mg/kg tocilizumab monoterapisi almıştır.
Uzun dönem maruziyet popülasyonu, ya çift kör kontrol periyodunda ya da açık etiketli uzatma fazında en az bir doz tocilizumab almış olan tüm hastaları kapsamaktadır. Bu
popülasyondaki 4009 hastanın, 3577 tanesi en az 6 ay, 3296 tanesi en az bir yıl; 2806 tanesi en az 2 yıl ve 1222 tanesi 3 yıl süresince tedavi görmüştür.
Tablo 1: Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya MTX ya da diğer DMARD'larla kombinasyon halinde ACTEMRA tedavisi gören romatoid artritli hastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının listesi
MedDRA Sistem Organ Sınıflandırması | Sıklık Kategorileri | |||
Çok Yaygın | Yaygın | Yaygın olmayan | Seyrek | |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | Üst solunum yolu enfeksiyonlar ı | Selülit, pnömoni oral herpes simpleks, herpes zoster | Divertikülit |
|
Kan ve lenf sistemi hastalıkları |
| Lökopeni, nötropeni, hipofibrinojenemi |
|
|
İmmün sistem hastalıkları |
|
|
| Anafilaksi (fatal) |
Endokrin hastalıkları |
|
| Hipotiroidizm |
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Hiperkolester olemi* |
| Hipertrigliserid emi |
|
Sinir sistemi hastalıkları |
| Baş ağrısı, baş dönmesi |
|
|
Göz hastalıkları |
| Konjonktivit |
|
|
Vasküler hastalıklar |
| Hipertansiyon |
|
|
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar |
| Öksürük, dispne |
|
|
Gastrointestinal hastalıklar |
| Karın ağrısı, oral ülser, gastrit | Stomatit, gastrik ülser |
|
Hepato-biliyer hastalıklar |
|
|
| İlaç kaynaklı karaciğer hasarı, hepatit, sarılık Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği |
Deri ve deri altı doku hastalıkları |
| Döküntü, kaşıntı, ürtiker |
| Steve-Johnson sendromu |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları |
|
| Böbrek taşı (nefrolitiyazis) |
|
Genel bozukluklar ve |
| Periferik ödem, aşırı duyarlılık |
|
|
uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları |
| reaksiyonu |
|
|
Laboratuvar bulguları |
| Karaciğer transaminazlarınd a yükselme, kilo artışı, toplam bilirubinde yükselme* |
|
|
* Rutin laboratuvar gözlemlerinin bir parçası olarak toplanan elevasyonları da (yükselmeleri) içermektedir.
Bu yan etki pazarlama sonrası gözlem ile tespit edilmiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, klinik çalışmalarda TCZ'ye maruz kalan toplam hasta sayısına dayanarak hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı olarak belirlenmiştir.
Enfeksiyonlar
6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112'ye kıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyeti başına 108 olay olmuştur.
6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyet başına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı, tocilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100 hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur.
Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, intrapulmoner ve ekstrapulmoner hastalık ile beraber olabilen aktif tüberküloz, kandidiyaz, aspergilloz, koksidioidomikoz, pnömosistis jirovesi, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibi invazif pulmoner enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir.
İnterstisyel akciğer hastalığı
Bozulmuş akciğer fonksiyonu, enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Bazıları ölümcül sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığına (pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) dair pazarlama sonrası bildirimler olmuştur.
Gastrointestinal hastalıklar
Gastrointestinal perforasyon: Tocilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26
olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,28 olaydır. Tocilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistem perforasyonu, fistül ve apse şeklinde bildirilmiştir.
İnfüzyon reaksiyonları
6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tocilizumab + DMARD grubundaki hastaların %6,9'u, plasebo + DMARD grubundaki hastaların ise %5,1'i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarak hipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde rapor edilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylar tedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır.
Anafilaksi oranı (toplam 4009 hastanın 8 tanesinde meydana gelen, %0,2) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinik çalışmalar sırasında tocilizumab ile tedavi edilen 4009 hastanın 56'sında (%1,4) tocilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tocilizumabın ikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Tocilizumab tedavisi sırasında ruhsatlandırma sonrasında ölümcül anafilaksi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
İmmünojenisite
6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tocilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiş, bunların 6'sında ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir.
Hematolojik anormallikler:
Nötrofiller:
6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %3,4'ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1'ine kıyasla, nötrofil sayılarında 1x10/L'nin altında değerler görülmüştür. 1x10/L'nin altında görülen MNS değerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır. 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %0,3'ünde 0,5x10/L'nin altında değerler rapor edilmiştir.
Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir.
Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur.
Trombositler
6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7'sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1'ine kıyasla,
trombosit sayılarında 100x10/mikrolitre'nin altında değerler görülmüştür. Bu azalmalar, ilişkili kanama olayları olmadan meydana gelmiştir.
Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.
Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür. Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:
6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9'una kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab alan hastaların %2,1'inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5'ine kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %6,5'inde, ALT/AST'de
>3xNÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir.
Tocilizumab monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tocilizumab monoterapisi hastalarının %0,7'sinde ve tocilizumab + DMARD alan hastaların %1,4'ünde, ALT/AST'de >5xNÜS düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu ACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.4). Çift-kör kontrollü periyod süresince 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5,8'i, >1 ila 2xNÜS'lik indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0,4'lük bir bölümü >2xNÜS'lik indirekt bilirubin artışı yaşamıştır.
Tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST'deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.
Lipid parametreleri:
6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tocilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL, trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir.
Klinik çalışmalarda tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24'ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6,2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. % 15'inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, a‰¥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır.
Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir.
Tüm maruziyet popülasyonunda, lipid parametrelerindeki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.
Malignensiler:
Tocilizumab maruziyetini takiben potansiyel malignensi gelişimini değerlendirmek için klinik veriler yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.
Deri reaksiyonları:
Pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak Stevens-Johnson Sendromu vakaları bildirilmiştir.
sJIA ve pJIA hastaları
Pediyatrik popülasyonda tocilizumabın güvenlik profili, aşağıdaki pJIA ve sJIA bölümlerinde özetlenmiştir. Genel olarak, pJIA ve sJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları genelde RA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir (bkz. Bölüm 4.8).
Tocilizumab ile tedavi edilen pJIA ve sJIA hastalarında meydana gelen advers ilaç reaksiyonları Tablo 2'de listelenmiştir ve MedDRA sistem organ sınıflandırması tarafından sunulmuştur. Her bir advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi aşağıdaki kurala dayanmaktadır: çok yaygın (a‰¥ 1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10) veya yaygın değil (a‰¥ 1/1.000 ila <1/100).
Tablo 2: Monoterapi olarak veya MTX ile kombinasyon halinde ACTEMRA alan sJIA veya pJIA'lı klinik çalışma hastalarında meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının listesi
MedDRA Sistem Organ Sınıflandırması | Tercih edilen terim | Sıklık | ||
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | Çok Yaygın | Yaygın | Yaygın değil | |
| Üst solunum yolu enfeksiyonları, | pJIA, sJIA |
|
|
Nazofarenjit | pJIA, sJIA |
|
| |
Sinir sistemi hastalıkları |
|
|
| |
| Baş ağrısı | pJIA | sJIA |
|
Gastrointestinal hastalıklar |
|
|
| |
| Mide bulantısı |
| pJIA |
|
İshal |
| pJIA, sJIA |
| |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları |
|
|
| |
| İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar |
| pJIA, sJIA |
|
Laboratuvar bulguları |
|
|
| |
| Karaciğer transaminazlarında yükselme |
| pJIA |
|
Nötrofil sayısında düşüş | sJIA | pJIA |
| |
Trombosit sayısında düşüş |
| sJIA | pJIA | |
kolesterol artışı |
| sJIA | pJIA | |
pJIA Hastaları
Intravenöz ACTEMRA'nın pJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 188 hastada çalışılmıştır. Toplam hasta maruziyeti 184,4 hasta yılıdır. pJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonların sıklığı Tablo 2'de gösterilmiştir. pJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle benzerdir. Yetişkin RA popülasyonuyla karşılaştırıldığında, nazofarenjit, baş ağrısı, mide bulantısı ve nötrofil sayısında düşüş pJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır. pJIA popülasyonunda kolesterol artışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrek raporlanmıştır.
Enfeksiyonlar
Tocilizumab grubunda tüm enfeksiyonların oranı 163,7/100 hasta yılıdır. En sık görülen olaylar nazofarenjit ve üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. 30 kg'dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumab alan hastalarda (12,2/100 hasta yılı) ciddi enfeksiyonların oranı, 30 kg'dan ağır olup kg başına 8 mg tocilizumab alan hastalara (4,0/100 hasta yılı) göre rakamsal olarak daha yüksektir. Dozlamaya ara verilmesine yol açan enfeksiyonların görülme sıklığı da 30 kg'dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumab alan hastalarda (% 21,4), 30 kg'dan ağır olup kg başına 8 mg tocilizumab alan hastalara (% 7,6) göre daha yüksektir.
İnfüzyon reaksiyonları
pJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. Tocilizumab grubundaki 11 hasta (% 5,9) infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonları yaşamıştır, 38 hasta (%20,2) ise infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyon yaşamıştır. İnfüzyon sırasında en sık görülen olaylar, baş ağrısı, bulantı ve hipotansiyondur. İnfüzyonu takiben 24 saat içinde en sık görülen olaylar ise baş dönmesi ve hipotansiyondur. Genel olarak, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan advers ilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir.
Tocilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasını gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmemiştir.
İmmünojenisite
30 kg'dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumab alan gruptaki bir hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu görülmeden pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Dolayısıyla bu hasta çalışmadan çıkarılmıştır.
Nötrofiller
Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 3,7'sinde nötrofil sayısı 1×10/L altına düşmüştür. Nötrofil sayısının 1×10/L altına düşmesi ve ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır.
Trombositler
Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 1'inde trombosit sayısı 50 x 10/μL altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olayları olmamıştır.
Karaciğer enzimlerinde yükselmeler
Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 3,7'sinde ve
%1'den azında sırasıyla ALT veya AST a‰¥3xNÜS yükselmiştir. Lipid parametreleri
Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların %3,4'ünde ve
%10,4'ünde sırasıyla çalışma sırasında herhangi bir zamanda LDL a‰¥ 130 mg/dL'ye ve toplam kolesterol a‰¥ 200 mg/dL'ye yükselmiştir.
sJIA hastaları
Tocilizumabın sJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 112 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmanın 12 haftalık çift kör, kontrollü bölümünde, 75 hasta tocilizumab tedavisi almıştır (vücut ağırlığına göre 8 veya 12 mg/kg). 12 haftanın sonrasında veya tedavi kesildiğinde, hastalığın kötüleşmesine bağlı olarak, hastalar devam etmekte olan açık etiketli uzatma fazında tedavi görmüşlerdir (Bkz. Bölüm 4.8).
sJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları genelde RA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir. sJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonların sıklığı Tablo 2'de gösterilmiştir. Yetişkin RA popülasyonuyla karşılaştırıldığında, nazofarenjit, baş ağrısı, mide bulantısı ve nötrofil sayısında düşüş, hepatik transaminazlarda artış ve diyare sJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır. sJIA popülasyonunda kolesterol artışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrek raporlanmıştır.
Enfeksiyonlar
12 haftalık kontrollü çalışmada, tüm enfeksiyonların oranı tocilizumab grubunda 344,7/100 hasta yılı ve plasebo grubunda 287,0/100 hasta yılıdır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında (II. Kısım), enfeksiyonların genel oranı (306,6/100 hasta yılı) benzer kalmıştır.
12 haftalık kontrollü çalışmada ciddi enfeksiyonların oranı tocilizumab grubunda 11,5/100 hasta yılıdır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında, ciddi enfeksiyonların genel oranı stabil (11,3/100 hasta yılı) kalmıştır. Bildirilen ciddi enfeksiyonlar varisella ve otitis media ilavesiyle RA hastalarındakine benzerdir.
İnfüzyon reaksiyonları
sJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. 12 haftalık kontrollü çalışmada, tocilizumab grubundaki hastaların % 4'ü infüzyon sırasında reaksiyon yaşamıştır. Bunlardan birisi (anjiyoödem) ciddi ve yaşamı tehdit edici görülmüştür ve hastanın çalışma tedavisi sonlandırılmıştır.
12 haftalık kontrollü çalışmada, tocilizumab grubundaki hastaların % 16 ve plasebo grubundaki hastaların % 5,4 kadarı infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyon yaşamıştır. Tocilizumab grubundaki olaylar içinde deri döküntüsü, ürtiker, ishal, epigastrik rahatsızlık, artralji ve baş ağrısı vardır ancak tüm olaylar bunlarla sınırlı değildir. Bu olaylardan bir tanesi (ürtiker) ciddi olarak değerlendirilmiştir.
Tocilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasını gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları, klinik çalışmanın kontrollü ve açık etiketli kısımlarında tocilizumab kullanan 112 hastadan bir tanesinde bildirilmiştir (<%1).
İmmünojenisite
Başlangıçta 112 hastanın hepsi anti-tocilizumab antikorları için test edilmişlerdir. İki hastada pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Bu hastalardan birisinde ilacın bırakılmasına yol açan aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmiştir. Anti-tocilizumab antikor gelişiminin insidansı, tocilizumabın testle etkileşimi ve çocuklarda yetişkinlere kıyasla daha yüksek ilaç konsantrasyonu gözlenmesi nedeniyle olduğundan az tahmin edilebilir.
Nötrofiller
12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 7'sinde nötrofil sayısı 1×10/L altına düşmüştür. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.
Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların % 15 kadarında nötrofil sayısı 1×10/L altına düşmüştür.
Nötrofil sayısının 1×10/L altına düşmesi ve ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır.
Trombositler
12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 1'inde ve plasebo grubundaki hastaların %3'ünde trombosit sayısı ï‚£ 100 × 10/μL olmuştur.
Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların %3 kadarında trombosit sayısı 100 x 10/μL altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olayları olmamıştır.
Karaciğer enzimlerinde yükselmeler
12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların %5'inde ve %3'ünde sırasıyla ALT veya AST a‰¥3xNÜS yükselmiştir. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.
Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların %12 ve %4 kadarında sırasıyla ALT veya AST a‰¥ 3xNÜS yükselmiştir.
İmmunoglobulin G
IgG seviyeleri tedavi süresince düşmektedir. Çalışmanın belirli bir noktasında 15 hastada normal seviyenin alt limitine düşüş olmuştur.
Lipid parametreleri
12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların %13,4 ve %33,3 kadarında sırasıyla LDL a‰¥ 130 mg/dL'ye ve toplam kolesterol a‰¥ 200 mg/dL'ye yükselmiştir.
Açık etiketli uzatma çalışmasında, hastaların %13,2'si ve %27,7'sinde sırasıyla LDL a‰¥ 130 mg/dL'ye ve toplam kolesterol a‰¥ 200 mg/dL'ye yükselmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak
izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35
99).