5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri

ATC kodu: C09A A06

Etki Mekanizması:

Kinapril hidroklorür, kinaprilin hidroklorür tuzudur. Kinapril nonsülfhidril bir ADE inhibitörü olan kinaprilatın etil esteridir.

Kinapril çabuk şekilde deesterifikasyona uğrayarak, güçlü bir ADE inhibitörü olan kinaprilata (kinapril diasit, ana metabolit) dönüşür. ADE, anjiyotensin I'in, adrenal korteks tarafından aldosteron salgılanmasını uyarmak da dahil olmak üzere bir çok değişik mekanizmalar aracılığıyla vasküler kontrolde görev yapan vazokonstriktör anjiyotensin II'ye dönüştürülmesini katalize eden bir peptidil dipeptidazdır.

Kinaprilin insanlar ve hayvanlardaki etki mekanizması, dolaşımdaki ve dokulardaki ADE aktivitesini inhibe etmek ve böylelikle de vazopresör aktivitesini ve aldosteron salınımını azaltmaktır. Renin salgılanması üzerindeki anjiyotensin II negatif geri beslemesinin kaldırılması plazma renin aktivitesinin (PRA) artmasına yol açar.

Antihipertansif etkinin ana mekanizmasının renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi yoluyla olması düşünülürken, kinapril düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile antihipertansif etkilere yol açmaktadır. Kinapril monoterapisi incelenen bütün ırklarda etkili bir antihipertansif etkiye sahiptir. ADE, güçlü bir vazodilatör olan bradikinini degrade eden bir enzim olan kininaz II ile aynıdır; bradikinin yükselen seviyelerinin kinaprilin terapötik etkisi üzerinde bir rol oynayıp oynamadığı ise aydınlatılması gereken bir konudur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, kinaprilin antihipertansif etkisi dolaşımdaki ADE üzerindeki etkisinden daha uzun sürerken, dokudaki ADE inhibisyonu antihipertansif etkilerin süresi ile daha yakın bir ilişkiye sahiptir.

Kinapril de dahil olmak üzere ADE inhibitörleri insülin duyarlılığını artırabilir.

Kinaprilin büyüme, puberte ve genel olarak gelişim üzerindeki uzun vadeli etkileri araştırılmamıştır.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir

anjiyotensin II reseptörü blokörü tedavisine aliskirenin eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hipertansiyon: Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan hastalara verilen 10 ila 40 mg kinapril, nabız üzerinde minimal etkiyle birlikte sırt üstü, oturur vaziyette ve ayaktaki kan basıncında azalmaya yol açar. Antihipertansif etki bir saat içinde başlar ve pik etkiler genelde dozun alınmasından sonraki iki ila dört saat içinde elde edilir. Kan basıncını maksimum düzeyde düşürücü etkilerin elde edilmesi bazı hastalarda tedavinin ikinci haftasını bulur. Önerilen dozlarda, antihipertansif etkiler hastaların çoğunda 24 saatlik doz aralığı boyunca korunur ve uzun süreli tedavi sırasında sürdürülür.

Hipertansiyonu veya yüksek-normal kan basıncı olan 112 çocukta ve adölesanda, kinaprilin

2.5 mg, 5 mg, 10 mg ve 20 mg' lık hedef dozları uygulanan 8 haftalık randomize klinik çalışmada (2 hafta çift kör ve 6 hafta uzatma), iki hafta sonunda diyastolik kan basıncını düşürme birincil hedefine ulaşılamamıştır. Etkililiğin ikincil hedefi olan sistolik kan basıncı için ise, ikinci haftada sadece; günde bir kez (QD) 20 mg kinapril uygulanan ve plasebo tedavisi alan gruplar arasındaki anlamlı farklılıkları olan tedaviler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir lineer doz cevabı görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulama sonrası kinapril pik plazma konsantrasyonları 1 saat içinde gözlenir. Absorpsiyon oranı yaklaşık %60'tır ve besinlerden etkilenmez. Pik plazma kinaprilat konsantrasyonları oral kinapril dozu sonrası yaklaşık iki saat sonra gözlenir.

Dağılım:

Plazmada dolaşan gerek kinapril gerekse kinaprilatın yaklaşık %97'si proteinlere bağlanır. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar kinaprilin ve metabolitlerinin kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Emilimi takiben, kinapril majör aktif metaboliti olan kinaprilata (~oral dozun %38'i) dönüşür. Çoklu doz sonrası kinaprilatın etkin yarı ömrü 3 saattir.

Eliminasyon:

Kinaprilat primer olarak renal yolla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kinapril ve kinaprilatın farmakokinetiği, 5-80 mg tek doz ve 40-160 mg'lık çoklu doz aralığında lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, kinaprilatın görünen eliminasyon yarılanma ömrü kreatinin klerensi azaldıkça artış gösterir. İleri derecede böbrek yetmezliği olan ve kronik

hemodiyaliz veya sürekli ambulatuvar peritoneal diyalize bağlı hastalar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalar, diyalizin kinapril ve kinaprilatın eliminasyonu üzerindeki etkisinin küçük olduğunu göstermektedir. Plazma kinaprilat klerensi ve kreatinin klerensi arasında lineer bir korelasyon mevcuttur. Kinaprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda da (≥65 yaş) azalmaktadır ve böbrek fonksiyonlarıyla doğrudan bir ilişki kurmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalar kinaprilat için genç hastadakilerden daha yüksek eğri altı alanı (EAA) ve pik seviyeleri göstermiştir; bu da yaşın kendisinden çok renal fonksiyonlardaki düşme ile ilgili görünmüştür. Hastaların %21'inin 65 yaş veya üstü olduğu kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda yaşlı ve genç hastalar arasında etkinlik veya güvenlilik açısından herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Ne var ki, bazı yaşlı bireylerde daha yüksek bir hassasiyetin var olduğu da göz ardı edilemez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu:

Kinapril hidroklorür, fare ve sıçanlara 104 hafta boyunca 75 veya 100 mg/kg/gün'lük (maksimum günlük insan dozunun sırasıyla 50 ila 60 katı) dozlarda verildiğinde kanserojen bir etki göstermemiştir. Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan Ames bakteri deneyinde ne kinapril ne de kinaprilat mutajen etki göstermiştir. Kinapril ayrıca şu genetik toksikoloji çalışmalarında da negatif çıkmıştır: in vitro memeli hücre nokta mutasyonu, memeli hücre kültürlerinde kardeş kromatid değişimi, fareler üzerinde yapılan mikronükleus deneyi, V79 akciğer hücreleri ile in vitro kromozom aberasyonu ve sıçan kemik iliği ile yapılan in vivo sitogenetik çalışma. 100 mg/kg/gün'e (maksimum günlük insan dozunun 60 katı) kadar uygulanan dozlarda sıçanların fertilitesi veya üremesi üzerinde herhangi bir advers etki meydana gelmemiştir.

150 mg/kg/gün'de maternal toksisite meydana gelmesine rağmen 300 mg/kg/gün'e (maksimum günlük insan dozunun 180 katı) kadar dozlarda kinapril uygulanan sıçanlarda herhangi bir fetotoksik veya teratojen etki gözlenmemiştir. Gebeliğin geç safhalarında ve emzirme sırasında 25 mg/kg/gün veya daha yüksek dozlarda ilaç verilen sıçanlarda yavru vücut ağırlıklarında azalma meydana gelmiştir. Kinapril tavşanlarda da teratojen değildir; ancak, diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, 0.5 mg/kg/gün ve 1 mg/kg/gün dozlarında bazı tavşanlarda sırasıyla maternal toksisite ve embriyotoksisite görülmüştür.