ADMIRAZ 2 mg film kaplý tablet (98 tablet) Klinik Özellikler

Farmanova Sağlık Hizmetleri Ltd. Şti

[ 13 September  2022 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    ADMİRAZ, erişkinlerde, radyolojik veya klinik olarak aktif sekonder progresif multipl skleroz hastalarının tedavisi için endikedir.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Siponimod tedavisi, multipl skleroz tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

    Tedaviye başlamadan önce hastalar, CYP2C9 metabolizör durumlarını belirlemek için CYP2C9 için genotiplenmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

    CYP2C9*3*3 genotipi olan hastalarda siponimod kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

    CYP2C9*2*3 veya *1*3 genotipi olan hastalarda, önerilen idame dozu günde bir kez alınan 1 mg'dır (0,25 mg'lık dört tablet) (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

    Diğer tüm CYP2C9 genotip hastalarında önerilen siponimod idame dozu 2 mg'dır. ADMİRAZ, günde bir defa alınır.

    Pozoloji:

    Tedaviye başlama

    Tedaviye 5 gün süren titrasyon paketi ile başlanmalıdır. Tedavi, 1. ve 2. günlerde günde bir kez 0,25 mg ile başlar, ardından 3. günde bir kez 0,5 mg, 4. günde 0,75 mg ve 5. günde 1,25 mg dozlarıyla devam edilir, ardından 6. günde başlayarak hastanın reçete edilen siponimod idame dozuna ulaşılır (bakınız Tablo 1).

    Tedaviye başlandıktan sonraki ilk 6 günü boyunca, önerilen günlük doz günde bir kez sabah, aç veya tok karnına alınmalıdır.

    Tablo 1 İdame dozuna ulaşmak için doz titrasyon rejimi

    Titrasyon

    Titrasyon dozu

    Titrasyon rejimi

    Doz

    Gün 1

    0,25 mg

    1 x 0,25 mg

    Titrasyon

    Gün 2

    0,25 mg

    1 x 0,25 mg

    Gün 3

    0,5 mg

    2 x 0,25 mg

    Gün 4

    0,75 mg

    3 x 0,25 mg

    Gün 5

    1,25 mg

    5 x 0,25 mg

    Gün 6

    2 mg

    1 x 2 mg

    İdame

    Tedaviye başlama sırasında kaçırılan doz/dozlar

    Tedavinin ilk 6 günü boyunca, bir titrasyon dozunun bir gün için kaçırılması durumunda, tedavinin yeni bir titrasyon paketi ile yeniden başlatılması gerekir.

    6. günden sonra kaçırılan doz

    Bir doz kaçırılırsa, reçete edilen doz bir sonraki planlanan zamanda alınmalıdır; bir sonraki doz iki katına çıkarılmamalıdır.

    Tedaviye ara verildikten sonra idame tedavisinin yeniden başlatılması

    İdame tedavisine 4 veya daha fazla günlük doz süresiyle ara verilirse, siponimodun yeni bir titrasyon paketi ile yeniden başlatılması gerekir.

    Uygulama şekli:

    Ağız yolu ile alınır.

    Siponimod aç veya tok karına alınır. Film kaplı tabletler suyla birlikte bütün halde yutulmalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Klinik farmakoloji çalışmalarına dayanarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Siponimod, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmamakla birlikte, bu hastalarda tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    0 ila 18 yaş arası çocuklarda ve adölesanlarda siponimodun güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

    Geriyatrik popülasyon:

    Siponimod 65 yaş ve üstü hastalarda çalışılmamıştır. Klinik çalışmalar 61 yaşına kadar olan hastaları içermektedir. Siponimod, güvenlilik ve etkililik hakkında yeterli veri bulunmadığından yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

    4.3. Kontrendikasyonlar

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Enfeksiyonlar

    Enfeksiyon riski

    Siponimodun temel farmakodinamik etkisi, periferik lenfosit sayısını doza bağlı olarak başlangıç değerinin %20-30'una azaltmaktır. Bu, lenfoid dokulardaki lenfositlerin geri dönüşlü sekestrasyonundan kaynaklanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

    Siponimodun bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri enfeksiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.8).

    Tedaviye başlamadan önce, yeni bir tam kan sayımı (CBC) (yani son 6 ay içinde veya önceki tedavinin kesilmesinden sonra) mevcut olmalıdır. CBC değerlendirmeleri tedavi sırasında periyodik olarak da önerilir. Klinik çalışmalarda mutlak lenfosit sayısı <0,2 x 10/l olan hastalarda siponimod dozu azaltıldığından, mutlak lenfosit sayılarının <0,2 x 10/l olarak ölçülmesi halinde, siponimod dozu 1 mg'a düşürülmelidir. Halihazırda siponimod 1 mg alan bir hastada doğrulanmış mutlak lenfosit sayısı <0,2 x 10/l ise 0,6 x 10/l'ye ulaşıncaya kadar siponimod tedavisi kesilmelidir. Lenfosit sayısı bu değere ulaştığında tedaviye tekrar başlanması düşünülebilir.

    Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda tedavinin başlatılması, bu durum düzelene kadar ertelenmelidir. Periferik lenfosit sayısı üzerindeki azaltıcı etkiler gibi rezidüel farmakodinamik etkiler, ilaç kesildikten sonra 3 ila 4 haftaya kadar sürebileceğinden, bu süre zarfında enfeksiyon için dikkatli olmaya devam edilmelidir (bkz. Aşağıda a€œSiponimod tedavisinin durdurulmasıa€ bölümü).

    Hastalara enfeksiyon belirtilerini derhal doktorlarına bildirmeleri söylenmelidir. Tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanı ve tedavi stratejileri uygulanmalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, siponimod ile tedavinin askıya alınması düşünülmelidir.

    Siponimod için kriptokokal menenjit (CM) vakaları bildirilmiştir. CM ile uyumlu semptom ve bulguları olan hastalara derhal tanısal değerlendirme yapılmalıdır. CM ekarte edilene kadar siponimod tedavisi askıya alınmalıdır. CM teşhisi konulursa, uygun tedavi başlatılmalıdır.

    Geliştirme programında siponimod için progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakası bildirilmemiştir; bununla birlikte, başka bir S1P reseptör modülatörü için PML rapor edilmiştir. Doktorlar, PML'yi düşündürecek klinik semptomlar veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları konusunda dikkatli olmalıdır. PML'den şüpheleniliyorsa, PML ekarte edilinceye kadar siponimod tedavisi askıya alınmalıdır.

    Herpes viral enfeksiyonu

    Tedavi sırasında herhangi bir zamanda siponimod ile herpes viral enfeksiyonu vakaları (varicella zoster virüslerinin [VZV] neden olduğu menenjit veya meningoensefalit vakaları dahil) meydana gelmiştir. Herpes menenjit veya meningoensefalit meydana gelirse, siponimod kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır. Hekim tarafından onaylanmış suçiçeği öyküsü olmayan veya VZV'ye karşı tam bir aşılama süreci belgelenmemiş hastalar siponimod başlamadan önce VZV antikorları açısından test edilmelidir (aşağıda a€œAşılamaa€ bölümüne bakınız).

    Aşılama

    Siponimod ile tedaviye başlamadan önce antikor negatif hastalar için tam kür suçiçeği aşılaması önerilir; bunun ardından aşılamanın tam etkisinin ortaya çıkmasını beklemek üzere tedavinin başlatılması 1 ay ertelenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

    Hastalar siponimod alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra 4 hafta boyunca canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

    Siponimod tedavisi sırasında aşılar daha az etkili olabilir. Planlı aşılamadan 1 hafta önce başlayarak 4 hafta sonrasına kadar tedavinin kesilmesi önerilir. Siponimod tedavisini aşılama

    için durdururken, hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır

    (aşağıda a€œSiponimod tedavisinin durdurulmasıa€ bölümüne bakınız).

    Anti-neoplastik, immünomodülatör veya immünosüpresif tedavilerle birlikte tedavi

    Bu tür bir tedavi sırasında edinsel bağışıklık sistemi etkileri riski nedeniyle anti-neoplastik, immünomodülatör veya immünosüpresif tedaviler (kortikosteroidler dahil) bir arada dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

    Makula ödemi

    Faz III klinik çalışmada görme semptomlarının eşlik ettiği veya etmediği makula ödemi, siponimod tedavisinde (%1,8) plaseboya (%0,2) kıyasla daha sık bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Olguların çoğu tedavinin ilk 3-4 ayında meydana gelmiştir. Bu nedenle, tedavinin başlamasından 3-4 ay sonra oftalmolojik bir değerlendirme önerilir. Makula ödemi vakaları daha uzun süreli tedavide de meydana geldiğinden, hastalar siponimod tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek görme bozukluklarını bildirmelidir ve makula da dahil olmak üzere fundusun değerlendirilmesi önerilir.

    Makula ödemi olan hastalarda, bu durum düzelinceye kadar siponimod tedavisi başlatılmamalıdır.

    Siponimod, makula ödemi riskinde potansiyel bir artış nedeniyle diyabet, üveit veya altta yatan/birlikte var olan retina hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Makula ödemini tespit etmek için bu hastaların tedaviye başlamadan önce ve siponimod tedavisi sırasında düzenli olarak oftalmolojik bir değerlendirmeye tabi tutulması önerilir.

    Makula ödemi olan hastalarda siponimod tedavisinin devamı değerlendirilmemiştir. Bir hastada makula ödemi gelişirse siponimodun kesilmesi önerilir. Durumun düzelmesinin ardından siponimodun yeniden başlatılması gerekip gerekmediğine dair kararda, her hastadaki potansiyel faydalar ve riskler dikkate alınmalıdır.

    Bradiaritmi

    Kalp atım hızında azalma

    Siponimod tedavisinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalmaya neden olur (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1) ve bu nedenle tedavinin başlangıcında, 6. günde idame dozuna ulaşmak üzere, bir titrasyon şeması uygulanır (bakınız bölüm 4.2).

    İlk titrasyon dozundan sonra, kalp atım hızının azalması bir saat içinde başlar ve 1. gündeki düşüş yaklaşık 3 ila 4 saatte maksimum seviyeye ulaşmıştır. Artırmalı titrasyon devam ettikçe, sonraki günlerde kalp atım hızındaki düşüşlerin daha fazla olduğu görülür ve 1. gündeki (başlangıç) değerden maksimum düşüşe 5 ila 6. günde ulaşılır. Mutlak saatlik ortalama kalp atım hızında en yüksek günlük doz sonrası azalma 1. günde görülür, nabız dakikada ortalama 5- 6 vuruş (bpm) azalır. Sonraki günlerde doz sonrası düşüşler daha az belirgindir. Dozlara devam edildikçe kalp atım hızı 6. günden sonra artmaya başlar ve tedavinin başlamasından sonraki 10 gün içinde plasebo düzeylerine ulaşır.

    Dakikada 40 bpm'nin altındaki kalp atım hızları nadiren gözlenmiştir. Bradikardi yaşayan hastalar genellikle asemptomatik olmuştur. Birkaç hastada baş dönmesi ve kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil olmak üzere hafif ve orta şiddette semptomlar görülmüştür; bunlar müdahale olmadan 24 saat içinde düzelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Gerekirse, siponimodun neden olduğu kalp atım hızındaki azalma,parenteraldozlardaatropinveya izoprenalin ile tersine çevrilebilir.

    Atriyoventriküler iletim

    Siponimod tedavisinin başlatılması, doz titrasyonu sırasında kalp atım hızında gözlenen azalmaya benzer geçici bir patern izleyen geçici atriyoventriküler iletim gecikmeleri ile ilişkilendirilmiştir. Atriyoventriküler iletim gecikmeleri çoğu durumda birinci derece atriyoventriküler (AV) bloklar (elektrokardiyogramda uzamış PR aralığı) olarak kendini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, tedavinin başlaması sırasında hastaların %1,7'sinden azında, genellikle Mobitz tip I (Wenckebach) olmak üzere ikinci derece AV blokları gözlenmiştir. İletim anormallikleri tipik olarak geçici ve asemptomatik olmuş, 24 saat içinde düzelmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

    Önceden belirli kardiyak rahatsızlıkları olan hastalarda tedaviye başlama önerisi

    Önlem olarak, aşağıdaki kardiyak rahatsızlıkları olan hastalar, ilk siponimod dozundan sonra 6 saat boyunca bradikardi belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3):