4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ADMİRAZ, erişkinlerde, radyolojik veya klinik olarak aktif sekonder progresif multipl skleroz hastalarının tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Siponimod tedavisi, multipl skleroz tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Tedaviye başlamadan önce hastalar, CYP2C9 metabolizör durumlarını belirlemek için CYP2C9 için genotiplenmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

CYP2C9*3*3 genotipi olan hastalarda siponimod kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

CYP2C9*2*3 veya *1*3 genotipi olan hastalarda, önerilen idame dozu günde bir kez alınan 1 mg'dır (0,25 mg'lık dört tablet) (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Diğer tüm CYP2C9 genotip hastalarında önerilen siponimod idame dozu 2 mg'dır. ADMİRAZ, günde bir defa alınır.

Pozoloji:

Tedaviye başlama

Tedaviye 5 gün süren titrasyon paketi ile başlanmalıdır. Tedavi, 1. ve 2. günlerde günde bir kez 0,25 mg ile başlar, ardından 3. günde bir kez 0,5 mg, 4. günde 0,75 mg ve 5. günde 1,25 mg dozlarıyla devam edilir, ardından 6. günde başlayarak hastanın reçete edilen siponimod idame dozuna ulaşılır (bakınız Tablo 1).

Tedaviye başlandıktan sonraki ilk 6 günü boyunca, önerilen günlük doz günde bir kez sabah, aç veya tok karnına alınmalıdır.

Tablo 1 İdame dozuna ulaşmak için doz titrasyon rejimi

Titrasyon	Titrasyon dozu	Titrasyon rejimi	Doz
Gün 1	0,25 mg	1 x 0,25 mg	Titrasyon
Gün 2	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Gün 3	0,5 mg	2 x 0,25 mg
Gün 4	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Gün 5	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Gün 6	2 mg	1 x 2 mg	İdame

Tedaviye başlama sırasında kaçırılan doz/dozlar

Tedavinin ilk 6 günü boyunca, bir titrasyon dozunun bir gün için kaçırılması durumunda, tedavinin yeni bir titrasyon paketi ile yeniden başlatılması gerekir.

6. günden sonra kaçırılan doz

Bir doz kaçırılırsa, reçete edilen doz bir sonraki planlanan zamanda alınmalıdır; bir sonraki doz iki katına çıkarılmamalıdır.

Tedaviye ara verildikten sonra idame tedavisinin yeniden başlatılması

İdame tedavisine 4 veya daha fazla günlük doz süresiyle ara verilirse, siponimodun yeni bir titrasyon paketi ile yeniden başlatılması gerekir.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile alınır.

Siponimod aç veya tok karına alınır. Film kaplı tabletler suyla birlikte bütün halde yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Klinik farmakoloji çalışmalarına dayanarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Siponimod, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmamakla birlikte, bu hastalarda tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arası çocuklarda ve adölesanlarda siponimodun güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Siponimod 65 yaş ve üstü hastalarda çalışılmamıştır. Klinik çalışmalar 61 yaşına kadar olan hastaları içermektedir. Siponimod, güvenlilik ve etkililik hakkında yeterli veri bulunmadığından yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

İmmün yetmezlik sendromu

Progresif multifokal lökoensefalopati veya kriptokokal menenjit öyküsü

Aktif maligniteler

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C)

Önceki 6 ayda miyokard enfarktüsü (MI), unstabil angina pektoris, inme/geçici iskemik atak (TIA), dekompanse kalp yetmezliği (yatarak tedavi gerektiren) veya New York Kalp Derneği (NYHA) sınıf III/IV kalp yetmezliği (bkz. bölüm 4.4) olan hastalar

Kalp pili kullanmıyorlarsa ikinci derece Mobitz tip II atriyoventriküler (AV) blok, üçüncü derece AV blok, sino-atriyal kalp bloğu veya hasta sinüs sendromu öyküsü olan hastalar (bkz. Bölüm 4.4)

CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) genotipi (zayıf metabolize edici) için homozigot olan hastalar

Gebelik sırasında ve etkili doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar

Enfeksiyon riski

Siponimodun temel farmakodinamik etkisi, periferik lenfosit sayısını doza bağlı olarak başlangıç değerinin %20-30'una azaltmaktır. Bu, lenfoid dokulardaki lenfositlerin geri dönüşlü sekestrasyonundan kaynaklanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Siponimodun bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri enfeksiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlamadan önce, yeni bir tam kan sayımı (CBC) (yani son 6 ay içinde veya önceki tedavinin kesilmesinden sonra) mevcut olmalıdır. CBC değerlendirmeleri tedavi sırasında periyodik olarak da önerilir. Klinik çalışmalarda mutlak lenfosit sayısı <0,2 x 10/l olan hastalarda siponimod dozu azaltıldığından, mutlak lenfosit sayılarının <0,2 x 10/l olarak ölçülmesi halinde, siponimod dozu 1 mg'a düşürülmelidir. Halihazırda siponimod 1 mg alan bir hastada doğrulanmış mutlak lenfosit sayısı <0,2 x 10/l ise 0,6 x 10/l'ye ulaşıncaya kadar siponimod tedavisi kesilmelidir. Lenfosit sayısı bu değere ulaştığında tedaviye tekrar başlanması düşünülebilir.

Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda tedavinin başlatılması, bu durum düzelene kadar ertelenmelidir. Periferik lenfosit sayısı üzerindeki azaltıcı etkiler gibi rezidüel farmakodinamik etkiler, ilaç kesildikten sonra 3 ila 4 haftaya kadar sürebileceğinden, bu süre zarfında enfeksiyon için dikkatli olmaya devam edilmelidir (bkz. Aşağıda a€œSiponimod tedavisinin durdurulmasıa€ bölümü).

Hastalara enfeksiyon belirtilerini derhal doktorlarına bildirmeleri söylenmelidir. Tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanı ve tedavi stratejileri uygulanmalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse, siponimod ile tedavinin askıya alınması düşünülmelidir.

Siponimod için kriptokokal menenjit (CM) vakaları bildirilmiştir. CM ile uyumlu semptom ve bulguları olan hastalara derhal tanısal değerlendirme yapılmalıdır. CM ekarte edilene kadar siponimod tedavisi askıya alınmalıdır. CM teşhisi konulursa, uygun tedavi başlatılmalıdır.

Geliştirme programında siponimod için progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakası bildirilmemiştir; bununla birlikte, başka bir S1P reseptör modülatörü için PML rapor edilmiştir. Doktorlar, PML'yi düşündürecek klinik semptomlar veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları konusunda dikkatli olmalıdır. PML'den şüpheleniliyorsa, PML ekarte edilinceye kadar siponimod tedavisi askıya alınmalıdır.

Herpes viral enfeksiyonu

Tedavi sırasında herhangi bir zamanda siponimod ile herpes viral enfeksiyonu vakaları (varicella zoster virüslerinin [VZV] neden olduğu menenjit veya meningoensefalit vakaları dahil) meydana gelmiştir. Herpes menenjit veya meningoensefalit meydana gelirse, siponimod kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır. Hekim tarafından onaylanmış suçiçeği öyküsü olmayan veya VZV'ye karşı tam bir aşılama süreci belgelenmemiş hastalar siponimod başlamadan önce VZV antikorları açısından test edilmelidir (aşağıda a€œAşılamaa€ bölümüne bakınız).

Aşılama

Siponimod ile tedaviye başlamadan önce antikor negatif hastalar için tam kür suçiçeği aşılaması önerilir; bunun ardından aşılamanın tam etkisinin ortaya çıkmasını beklemek üzere tedavinin başlatılması 1 ay ertelenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar siponimod alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra 4 hafta boyunca canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Siponimod tedavisi sırasında aşılar daha az etkili olabilir. Planlı aşılamadan 1 hafta önce başlayarak 4 hafta sonrasına kadar tedavinin kesilmesi önerilir. Siponimod tedavisini aşılama

için durdururken, hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır

(aşağıda a€œSiponimod tedavisinin durdurulmasıa€ bölümüne bakınız).

Anti-neoplastik, immünomodülatör veya immünosüpresif tedavilerle birlikte tedavi

Bu tür bir tedavi sırasında edinsel bağışıklık sistemi etkileri riski nedeniyle anti-neoplastik, immünomodülatör veya immünosüpresif tedaviler (kortikosteroidler dahil) bir arada dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Makula ödemi

Faz III klinik çalışmada görme semptomlarının eşlik ettiği veya etmediği makula ödemi, siponimod tedavisinde (%1,8) plaseboya (%0,2) kıyasla daha sık bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Olguların çoğu tedavinin ilk 3-4 ayında meydana gelmiştir. Bu nedenle, tedavinin başlamasından 3-4 ay sonra oftalmolojik bir değerlendirme önerilir. Makula ödemi vakaları daha uzun süreli tedavide de meydana geldiğinden, hastalar siponimod tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek görme bozukluklarını bildirmelidir ve makula da dahil olmak üzere fundusun değerlendirilmesi önerilir.

Makula ödemi olan hastalarda, bu durum düzelinceye kadar siponimod tedavisi başlatılmamalıdır.

Siponimod, makula ödemi riskinde potansiyel bir artış nedeniyle diyabet, üveit veya altta yatan/birlikte var olan retina hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Makula ödemini tespit etmek için bu hastaların tedaviye başlamadan önce ve siponimod tedavisi sırasında düzenli olarak oftalmolojik bir değerlendirmeye tabi tutulması önerilir.

Makula ödemi olan hastalarda siponimod tedavisinin devamı değerlendirilmemiştir. Bir hastada makula ödemi gelişirse siponimodun kesilmesi önerilir. Durumun düzelmesinin ardından siponimodun yeniden başlatılması gerekip gerekmediğine dair kararda, her hastadaki potansiyel faydalar ve riskler dikkate alınmalıdır.

Bradiaritmi

Kalp atım hızında azalma

Siponimod tedavisinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalmaya neden olur (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1) ve bu nedenle tedavinin başlangıcında, 6. günde idame dozuna ulaşmak üzere, bir titrasyon şeması uygulanır (bakınız bölüm 4.2).

İlk titrasyon dozundan sonra, kalp atım hızının azalması bir saat içinde başlar ve 1. gündeki düşüş yaklaşık 3 ila 4 saatte maksimum seviyeye ulaşmıştır. Artırmalı titrasyon devam ettikçe, sonraki günlerde kalp atım hızındaki düşüşlerin daha fazla olduğu görülür ve 1. gündeki (başlangıç) değerden maksimum düşüşe 5 ila 6. günde ulaşılır. Mutlak saatlik ortalama kalp atım hızında en yüksek günlük doz sonrası azalma 1. günde görülür, nabız dakikada ortalama 5- 6 vuruş (bpm) azalır. Sonraki günlerde doz sonrası düşüşler daha az belirgindir. Dozlara devam edildikçe kalp atım hızı 6. günden sonra artmaya başlar ve tedavinin başlamasından sonraki 10 gün içinde plasebo düzeylerine ulaşır.

Dakikada 40 bpm'nin altındaki kalp atım hızları nadiren gözlenmiştir. Bradikardi yaşayan hastalar genellikle asemptomatik olmuştur. Birkaç hastada baş dönmesi ve kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil olmak üzere hafif ve orta şiddette semptomlar görülmüştür; bunlar müdahale olmadan 24 saat içinde düzelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Gerekirse, siponimodun neden olduğu kalp atım hızındaki azalma,parenteraldozlardaatropinveya izoprenalin ile tersine çevrilebilir.

Atriyoventriküler iletim

Siponimod tedavisinin başlatılması, doz titrasyonu sırasında kalp atım hızında gözlenen azalmaya benzer geçici bir patern izleyen geçici atriyoventriküler iletim gecikmeleri ile ilişkilendirilmiştir. Atriyoventriküler iletim gecikmeleri çoğu durumda birinci derece atriyoventriküler (AV) bloklar (elektrokardiyogramda uzamış PR aralığı) olarak kendini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, tedavinin başlaması sırasında hastaların %1,7'sinden azında, genellikle Mobitz tip I (Wenckebach) olmak üzere ikinci derece AV blokları gözlenmiştir. İletim anormallikleri tipik olarak geçici ve asemptomatik olmuş, 24 saat içinde düzelmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Önceden belirli kardiyak rahatsızlıkları olan hastalarda tedaviye başlama önerisi

Önlem olarak, aşağıdaki kardiyak rahatsızlıkları olan hastalar, ilk siponimod dozundan sonra 6 saat boyunca bradikardi belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3):

sinüs bradikardisi (kalp atım hızı <55 bpm/dakika),

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antineoplastik, bağışıklık modüle edici veya immünosüpresif tedaviler

Siponimod; antineoplastik, immünomodülatör veya immünosüpresif tedavilerle kombinasyon halinde çalışılmamıştır. Bu tür bir tedavi sırasında ve bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin durdurulmasından sonraki haftalarda ek bağışıklık etkileri riski nedeniyle, birlikte uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Ürün bilgilerinde açıklanan alemtuzumab bağışıklık baskılayıcı etkilerinin özellikleri ve süresi nedeniyle, tedavinin yararları her bir hasta için risklerden açıkça daha ağır basmadıkça, alemtuzumab sonrası siponimod ile tedaviye başlanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Anti-aritmik tıbbi ürünler, QT uzatan tıbbi ürünler, kalp atım hızını düşürebilecek tıbbi ürünler Tedavi başlangıcında sınıf Ia (örn., kinidin, prokainamid) veya sınıf III (örn. amiodaron, sotalol) anti-aritmik tıbbi ürünler, bilinen aritmojenik özelliklere sahip QT uzatan tıbbi ürünler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokerleri (verapamil veya diltiazem gibi) veya kalp atım hızını azaltabilecek diğer maddeler (örn. ivabradin veya digoksin) kullanmakta olan hastalarda, kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilave etkiler nedeniyle, siponimod eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bu tıbbi ürünlerin siponimod ile birlikte kullanımı ile ilgili veri mevcut değildir. Tedaviye başlama sırasında bu maddelerin birlikte kullanılması ciddi bradikardi ve kalp bloğu ile ilişkili olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel katkı etkisi nedeniyle, siponimod tedavisi genellikle bu maddelerle eşzamanlı tedavi edilen hastalarda başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Siponimod ile tedavi düşünülürse, kalp atım hızını düşürmeyen tıbbi ürünlere geçiş veya tedavinin başlatılması için uygun izlem ile ilgili olarak bir kardiyologdan tavsiye alınmalıdır.

Beta blokerler

Beta bloker alan hastalarda kalp atım hızını düşürme üzerine ilave etkiler nedeniyle siponimod başlatıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Stabil dozlarda siponimod alan hastalarda beta-bloker tedavisi başlatılabilir.

Siponimod ve propranololün birlikte uygulanmasının olumsuz kronotropik etkisi, özel bir farmakodinamik/güvenlilik çalışmasında değerlendirilmiştir. Siponimod farmakokinetik/ farmakodinamik kararlı durum üzerine propranolol eklenmesi, propranolol farmakokinetik/farmakodinamik kararlı durumun üstüne siponimod eklenmesine kıyasla daha az belirgin negatif kronotropik etkilere (aditiften daha az) sahip olmuştur (aditif HR etkisi).

Aşılama

Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımı enfeksiyon riski taşıyabilir ve bu nedenle siponimod tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 4 haftaya kadar bunlar kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Siponimod ile tedavi sırasında ve tedaviden sonra 4 haftaya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Siponimod tedavisi aşılamadan 1 hafta öncesinden 4 hafta sonrasına kadar duraklatılırsa, aşılamanın etkililiğinin tehlikeye girmediği kabul edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Özel bir faz I sağlıklı gönüllü çalışmasında, grip aşılarıyla birlikte siponimod tedavisi veya daha kısa tedavi duraklaması (aşılamadan 10 gün ile 14 gün öncesi arası) plaseboya kıyasla daha düşük yanıt oranlarına (yaklaşık %15 ila %30 daha düşük) neden olmuş, diğer yandan bir PPV 23 aşısının etkililiği, eşzamanlı siponimod tedavisinden olumsuz etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Siponimod esas olarak sitokrom P450 2C9 (CYP2C9) (%79,3) ve daha az ölçüde sitokrom P450

3A4 (CYP3A4) (%18,5) tarafından metabolize edilir. CYP2C9 bir polimorfik enzimdir ve CYP3A veya CYP2C9 inhibitörlerinin veya indükleyicilerinin varlığında ilaç-ilaç etkileşimi (DDI) etkisinin CYP2C9 genotipine bağlı olduğu tahmin edilmektedir.

CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörleri

Siponimod ile orta derecede CYP2C9 ve orta veya güçlü CYP3A4 inhibisyonuna neden olan tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması siponimod maruziyetinde önemli bir artış nedeniyle önerilmez. Bu eşzamanlı ilaç rejimi, ayrı bir orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörü ile kombinasyon halinde orta derecede bir CYP2C9/CYP3A4 çift inhibitörünü (örn. flukonazol) veya orta bir CYP2C9 inhibitörünü içerebilir.

CYP2C9*1*1 genotipi olan sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda 200 mg/gün flukonazol (orta CYP2C9/güçlü CYP3A4 inhibitörü) ile tek doz siponimod 4 mg'ın birlikte uygulanması, siponimodun eğri altındaki alanında (EAA) 2 kat artışa neden olmuştur. Fizyolojik temelli farmakokinetik (PBPK) modelleme kullanılarak yapılan bir ilaç etkileşim potansiyeli değerlendirilmesine göre, CYP2C9*2*2 genotipi olan hastalar dışında tüm genotipler genelinde herhangi bir CYP3A4 ve CYP2C9 inhibitörü tipiyle siponimodun EAA'sında maksimum 2 kat artış öngörülmektedir. CYP2C9*2*2 hastalarında, orta CYP2C9/CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında siponimodun EAA'sında 2,7 kat artış beklenmektedir.

CYP2C9 ve CYP3A4 indükleyicileri

Siponimod, çoğu CYP2C9 ve CYP3A4 indükleyici tipi ile kombine edilebilir. Bununla birlikte, siponimod maruziyetinde beklenen bir azalma nedeniyle, siponimod kombine edildiğinde tedavinin uygunluğu ve olası yararı göz önünde bulundurulmalıdır:

genotipten bağımsız olarak tüm hastalarda güçlü CYP3A4/orta CYP2C9 ikili indükleyicileri (örn. karbamazepin) veya ayrı bir güçlü CYP3A4 indükleyicisi ile kombinasyon halinde orta derecede bir CYP2C9 indükleyicisi ile.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Siponimod, etkili doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi sonucu negatif çıkmalı ve fetüs için ciddi risk konusunda danışmanlık sağlanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında ve son siponimod dozunu takip eden en az on gün boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca Doktor Eğitim Paketinde özel önlemler de yer almaktadır. Siponimod kadın hastalara reçete edilmeden önce ve tedavi sırasında bu önlemler uygulanmalıdır.

Gebeliği planlamak için siponimod tedavisini durdururken, hastalık aktivitesinde olası bir geri dönüş göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda siponimod kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır ya da sınırlı veri mevcuttur. Hayvan çalışmaları, günlük 2 mg dozda insan maruziyeti ile karşılaştırılabilir maruziyet düzeylerinde embriyo-fetal ölümler ve iskelet veya visseral malformasyonlar dahil olmak üzere sıçanlarda ve tavşanlarda siponimod kaynaklı embriyotoksisite ve fetotoksisite ve sıçanlarda teratojenisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Ek olarak, başka bir sfingozin-1-fosfat reseptör modülatörü ile sahip olunan klinik deneyim, gebelik sırasında uygulandığında genel popülasyonda gözlenen orana kıyasla 2 kat daha fazla büyük konjenital malformasyon riski göstermiştir.

Sonuç olarak, siponimod gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Siponimod, gebelik planlanmadan en az 10 gün önce durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Bir kadın tedavi sırasında gebe kalırsa, siponimod kesilmelidir. Tedaviyle ilişkili fetüse zararlı etki riski konusunda tıbbi tavsiye verilmeli ve ultrasonografi muayeneleri yapılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Siponimod veya ana metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Siponimod ve metabolitleri sıçanların sütüne geçer. Siponimod emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Siponimodun insan fertilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Siponimodun sıçanlarda ve maymunlarda erkek üreme organları veya sıçanlarda fertilite parametreleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Siponimodun araç ve makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya etkileri göz ardı edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, siponimod ile tedaviye başlarken bazen baş dönmesi meydana gelebilir. Bu nedenle, hastalar, siponimod tedavisine başlanan ilk gün boyunca araç veya makine kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın advers ilaç reaksiyonları baş ağrısı (%15) ve hipertansiyondur (%12,6).

Advers ilaç reaksiyonlarının tablo halinde özeti

Her sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık reaksiyonlar önce olacak şekilde sıklığa göre sıralanmaktadır. Ek olarak, her advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi aşağıdaki sisteme dayanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila ≤1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila ≤1/100); seyrek (≥1/10.000 ila ≤1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın	Herpes zoster
Bilinmiyor	Kriptokokal menenjit
İyi huylu, habis ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın	Melanositik nevus Bazal hücreli karsinom
Yaygın olmayan	Skuamöz hücreli karsinom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın	Lenfopeni
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş ağrısı
Yaygın	Baş Dönmesi
	Nöbet
	Tremor
Göz hastalıkları
Yaygın	Makula ödemi
Kalp hastalıkları
Yaygın	Bradikardi
	Atriyoventriküler blok (birinci ve ikinci derece)
Vasküler hastalıkları
Çok yaygın	Hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın	Bulantı
	İshal
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın	Ekstremitede ağrı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın	Periferik ödem
	Asteni
Araştırmalar
	Karaciğerfonksiyontestindeartış 3Q3NRZ1AxZmxXYnUyZ1Ax
Yaygın	Solunum fonksiyon testinde azalma

Tablo 2 Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enfeksiyonlar

SPMS hastalarındaki Faz III klinik çalışmada, toplam enfeksiyon oranı, siponimod hastaları ile plasebo hastaları arasında karşılaştırılabilir olmuştur (sırasıyla %49,0'a karşılık %49,1). Bununla birlikte, plasebo (%0,7) ile karşılaştırıldığında siponimod (%2,5) tedavisinde herpes zoster enfeksiyonu oranında bir artış bildirilmiştir.

Tedavi sırasında herhangi bir zamanda siponimod ile varicella zoster virüslerinin neden olduğu menenjit veya meningoensefalit vakaları ortaya çıkmıştır. Siponimod için kriptokokal menenjit (CM) vakaları da bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Makula ödemi

Makula ödemi siponimod alan hastalarda (%1,8) plasebo verilenlerden (%0,2) daha sık bildirilmiştir. Olguların çoğunluğu siponimodun başlamasından sonraki 3 ila 4 ay içinde meydana gelmiş olmakla birlikte, siponimod ile tedavi edilen hastalarda 6 aydan daha uzun bir süreyle vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bazı hastalar bulanık görme veya görme keskinliğinde azalma ile başvururken, bazıları asemptomatik olmuş ve rutin oftalmolojik muayenesinde tanı konmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra genellikle makula ödeminde düzelme olmuş veya kendiliğinden kaybolmuştur. Yeniden tedavi ile birlikte tekrarlama riski değerlendirilmemiştir.

Bradiaritmi

Siponimod tedavisinin başlatılması, kalp atım hızında geçici bir düşüşe neden olur ve ayrıca atriyoventriküler iletim gecikmeleriyle de ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4). Siponimod ile tedavi edilen hastaların %6,2'sinde bradikardi bildirilirken bu oran plasebo ile %3,1 olmuştur; AV blok ise siponimod ile tedavi edilen hastaların %1,7'sinde ve plasebo uygulanan hastaların

%0,7'sinde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kalp atım hızındaki maksimum düşüş, dozdan sonraki ilk 6 saatte görülür.

İlk dozlama aşamasında geçici, doza bağlı bir düşüş gözlenmiştir ve ≥ 5 mg'lık dozlarda bu etki plato yapmıştır. Bradiaritmik olaylar (AV blokları ve sinüs duraklamaları) siponimod tedavisi altında plaseboya kıyasla daha yüksek bir insidansla tespit edilmiştir.

Çoğu AV bloğu ve sinüs duraklaması, 2 mg'lık terapötik dozun üzerinde meydana gelmiştir ve doz titrasyonu yapılmamış koşullar altında doz titrasyon koşullarına kıyasla önemli ölçüde daha yüksek insidans göstermiştir.

Siponimodun neden olduğu kalp atım hızındaki azalma, atropin veya izoprenalin ile tersine çevrilebilmektedir.

Karaciğer fonksiyon testleri

Siponimod ile tedavi edilen MS hastalarında hepatik enzimlerde artış (çoğunlukla ALT yüksekliği) bildirilmiştir. SPMS hastalarında yapılan faz III çalışmada, özellikle karaciğer transaminaz (ALT/AST) ve GGT yükselmelerine bağlı olarak, plasebo (%3,1) hastaları ile karşılaştırıldığında siponimod hastalarında (%11,3) daha sık karaciğer fonksiyon testi artışları gözlenmiştir. Yüksekliklerin çoğu tedaviye başladıktan sonraki 6 ay içinde meydana gelmiştir. Siponimod kesildikten sonra yaklaşık 1 ay içinde ALT düzeyleri normale dönmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Kan basıncı

SPMS hastalarındaki faz III klinik çalışmada hipertansiyon, plasebo uygulanan hastalar (%9,0) ile karşılaştırıldığında siponimod kullanan hastalarda (%12,6) daha sık bildirilmiştir. Siponimod ile tedavi, tedavinin başlamasından kısa bir sonra başlayarak sistolik ve diyastolik kan basıncında bir artışla sonuçlanmış, bu etki yaklaşık 6 aylık tedaviden sonra maksimum düzeye ulaşmış (sistolik 3 mmHg, diyastolik 1,2 mmHg) ve sonrasında stabil kalmıştır. Devam eden tedavi ile bu etki de devam etmiştir.

Nöbetler

SPMS hastalarındaki faz III klinik çalışmada plasebodaki %0,4'lük oran ile karşılaştırıldığında, siponimod ile tedavi edilen hastaların %1,7'sinde nöbetler bildirilmiştir.

Solunum etkileri

Siponimod tedavisi ile 1 saniyede zorlu ekspiratuvar hacimde (FEV) ve akciğerin karbon monoksit (DLCO) değerleri için difüzyon kapasitesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. SPMS hastalarındaki faz III klinik çalışmada tedavinin 3. ve 6. aylarında, siponimod grubunda FEV'de başlangıçtan ortalama değişiklikler, her bir zaman noktasında -0,1 L iken plasebo grubunda değişiklik olmamıştır. Bu gözlemler, siponimod ile tedavi edilen ve kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) veya astım gibi solunum bozuklukları olan hastalarda biraz daha yüksek olmuştur (FEV'de başlangıçtan yaklaşık 0,15 L ortalama değişiklik). Kronik tedavide bu azalma klinik olarak anlamlı advers olaylara dönüşmemiştir ve öksürük veya dispne raporlarındaki artışla ilişkili değildir (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı olgularda 75 mg'lık tek dozlardan sonra semptomatik bradikardi oluşumuna bağlı olarak maksimum tolere edilen tek dozun 25 mg olduğu belirlenmiştir. Birkaç olgu, 3 ila 4 gün boyunca kasıtsız olarak günde 200 mg'a kadar dozlar almıştır ve karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik hafif ila orta derecede geçici artışlar yaşamışlardır.

84 mg siponimod alan bir hastada (depresyon öyküsü olan) karaciğer transaminazlarında hafif bir yükselme görülmüştür.

Doz aşımı eğer siponimoda ilk maruziyet ise veya siponimodun doz titrasyon fazı sırasında meydana gelirse, gece boyunca gözlemi de içerebilecek şekilde bradikardinin belirti ve semptomlarını gözlemlemek önemlidir. Kalp atım hızı ve kan basıncının düzenli olarak ölçülmesi gerekir ve elektrokardiyogramlar çekilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Siponimod için spesifik bir antidot yoktur. Diyaliz ya da plazma değişimi siponimodun vücuttan anlamlı bir şekilde uzaklaştırılmasına neden olmaz.