ADVATE 500 IU/5 ml IV enjeksiyon için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajik, kan koagülasyon faktör VIII ATC Kodu: B02BD02

Faktör VTTT/von Willebrand Faktör kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonları bulunan iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand Faktör) oluşmaktadır. ADVATE insan plazmasında bulunan faktör VIII glikoproteine biyolojik olarak denk bir glikoprotein olan rekombinant koagülasyon faktör VIII (oktokog alfa) içermektedir.

Oktokog alfa moleküler ağırlığı yaklaşık 280 kD olan 2332 amino asitten meydana gelen bir glikoproteindir. Hemofili hastasına uygulandığında oktokog alfa hasta dolaşımında endojen von Willebrand Faktörüne bağlanmaktadır. Aktive VIII, aktive Faktör IX için bir kofaktör görevi görür ve Faktör X’un aktive Faktör X’a dönüştürülmesini hızlandırır. Aktive Faktör X protrombini trombine dönüştürmektedir. Sonrasında trombin fıbrinojeni fibrine dönüştürmekte ve pıhtı oluşmaktadır. Hemofili A, X’e bağlı geçiş gösteren, faktör VIII seviyesinde azalma çıkmasına bağlı olarak kanın pıhtılaşmasında bozulma ortaya çıkan bir hastalıktır vespontan olarak veya kaza ya da cerrahi sonrası travmanın bir sonucu olarak eklemler, kaslar ve iç organlarda yoğun kanama ile sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisi ile Faktör VIII plazma seviyeleri artmakta, böylelikle faktör VIII eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğiliminin düzeltilmesini sağlanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

ADVATE’in gerçekleştirilen tüm farmakokinetik çalışmaları daha önce tedavi görmüş ağır ve orta hemofili A hastalarda gerçekleştirilmiştir (başlangı faktör VIII seviyesi < %2). Plazma örneklerinin analizi tek aşamalı pıhtılaşma analizi kullanılarak merkezi bir laboratuarda gerçekleştirilmiştir. Daha önce tedavi görmüş 10 yaş ve üzeri 100 hastada yapılan bir çapraz geçişli çalışmadan elde edilen farmakokinetik parametreler aşağıda Tablo 3’te listelenmektedir.

Tablo 3 100 Ağır ve orta-ağır hemofili A hastasındada ADVATE’in farmakokinetik parametrelerinin özeti
FK Parametre	Ortalama	Standart Sapma	Medyan	Çeyrek değerler genişliği
EAAo-oo (IU.h/dL)	1527*	528	1549	668
tl/2 (h)	11.8	3.1	11.1	2.8
Düzeltilmiş recovery (IU/dL/IU/kg)	2.38*	0.50	2.42	0.68
Cmaks(IU/dL)	120*	26	119	38
Klerens (dL/kg.h)	0.037	0.030	0.033	0.0147
MRT (h)	15.2	4.8	14.1	4.2
Vss (dL/kg)	0.52	0.39	0.48	0.13

*Geometrik ortalama

6 yaşından küçük 53 pediyatrik hastada ADVATE’in tek doz uygulamasından elde edilen veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Tablo 4 Ciddi ve kısmen ciddi hemofili A’lı 53 pediyatrik hastada ADVATE için farmakokinetik parametrelerin özeti
FK Parametre	Ortalama	Standart Sapma
EAAo-oo (IU.h/dL)	1195*	430
tl/2 (h)	9.7	1.9
Düzeltilmiş recovery (IU/dL/IU/kg)	1.84*	0.42
Cmaks(IU/dL)	93*	22
Klerens (dL/kg.h)	0.044	0.014
MRT (h)	12.2	3.1
Vss (dL/kg)	0.51	0.12

*Geometrik ortalama

Düzeltilmiş recovery ve terminal yarılanma ömrü (f/2) küçük çocuklarda (6 yaşından küçük), erişkinlere kıyasla yaklaşık %20 daha düşüktür, bu durum küçük yaştaki hastalarda vücut ağırlığına göre plazma hacminin daha yüksek olmasından kaynaklanıyor olabilir.

Daha önce tedavi almamış hastalarda ADVATE farmakokinetik verileri günümüzde mevcut değildir.

Emilim:

Bebek, çocuk, adölesan ve erişkinlerdeki düzeltilmiş in vivo elde edilen ilaç düzeyleri, EAA ve Vss değerlerinin bir özeti için Tablo 3 ve 4’e bakınız.

Dağılım:

ADVATE hemofili hastalarına uygulandığında, hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand Faktörüne bağlanır. Faktör VIII / von Willebrand Faktör kompleksi esas olarak intravasküler olarak dağılıma uğrar.

Bivotransformasvon:

Uygulanabilir değil.

Eliminasvon:

Günümüzde Faktör VIII klerensinin, aralarında düşük dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein (LPR) ve heparin sülfat proteoglikanlannın (HSPGs) bulunduğu vasküler reseptörlerce, tam olarak bilinmeyen bazı mekanizmalarca yönetildiğine inanılmaktadır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik hastalar:
Bu popülasyonda ADVATE’in güvenliliği ve hemostatik etkililiği, erişkinlerdekine benzer. Çocuklarda düzeltilmiş in vivo elde edilen miktarları ve yarı ömürleri, erişkinlerdekinden %20 kadar düşük bulunmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkili er):

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, akut toksikoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, lokal toksisite ve genotoksisite konusunda yapılan çalışmalara dayanarak, klinik dışı veriler insana yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir.