AGRILOR 90 mg film kaplý tablet (56 tablet) Klinik Özellikler
Ali Raif İlaç San. A.Ş.
[ 11 May 2021 ]
Ali Raif İlaç San. A.Ş.
[ 11 May 2021 ]
Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte veya ilk 3 ay ASA ile birlikte kullanımı sonrası monoterapi olarak uygulanan AGRİLOR®, tıbbi gözetimdeki hastalar ve perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter bypass grefti (KABG) ile tedavi edilen hastalar da dahil olmak üzere, akut koroner sendromlu (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü [NSTEMI] veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü [STEMI] olan) hastalarda trombotik olayların (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme) önlenmesinde endikedir.
Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.
AGRİLOR® tedavisi, tek dozluk 180 mg yükleme dozu (iki tane 90 mg'lık tablet) ile başlatılır ve günde iki kez 90 mg ile devam edilir.
AGRİLOR® kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça, günde bir doz ASA kullanmalıdır. ASA'nın başlangıç dozunu takiben AGRİLOR®, ASA'nın 75-150 mg'lık idame dozu ile birlikte kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).
Tedavide kesintilerden kaçınılmalıdır. Bir doz AGRİLOR® almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet 90 mg tablet (bir sonraki doz) almalıdır.
Akut koroner sendrom (AKS) tanısı konmuş hastalarda ihtiyaç halinde klopidogrelden AGRİLOR®'a direkt geçiş yapılabilir (bkz. Bölüm 5.1). Prasugrelden AGRİLOR®'a geçiş araştırılmamıştır.
Klinik açıdan tedavinin kesilmesi gerekmediği sürece, en az 12 ay AGRİLOR® ile tedavi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.1).
AKS hastalarında, AGRİLOR® da dahil olmak üzere herhangi bir antitrombositik ile tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığından dolayı kardiyovasküler ölüm veya miyokard enfarktüsü risk artışı ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.
Oral kullanım içindir.
AGRİLOR® gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.
Tableti bir bütün olarak yutamayan hastalar için, AGRİLOR® tabletleri ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Dibinde ilaç kalmadığından emin olmak için, boş bardağı yarım bardak su ile daha çalkalayıp içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra nazogastrik tüp içerisinde ilaç kalmadığından emin olmak için su ile durulamak önemlidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).
Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelor dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).
Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).
Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).
Aktif patolojik kanama,
İntrakraniyal hemoraji öyküsü (bkz. Bölüm 4.8),
Ağır derecede karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).
Eşzamanlı uygulama tikagrelore maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir ve atazanavir) ile tikagrelorun birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.5).
Kanama riski:
Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğer klinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:
Kanama eğilimi olan hastalar (örn., yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon hastalıkları, aktif veya yeni gastrointestinal kanama) veya travma riski yüksek olan hastalar. Aktif patolojik kanaması olan hastalarda ve intrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecede karaciğer yetmezliği olanlarda tikagrelor kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Kanama riskini artıran ilaçları (örn., nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), oral antikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) tikagrelor dozundan sonra 24 saat içinde eşzamanlı kullanan hastalar.
Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombosit etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir. Tikagrelorun desmopressin ile eşzamanlı olarak uygulanması temel kanama süresini kısaltmadığından, desmopressinin klinik kanama olaylarının tedavisinde etkili olması beklenmez (bkz. Bölüm 4.5).
Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktan sonra tikagrelor tedavisi yeniden başlatılabilir.
Cerrahi:
Hastalar herhangi bir cerrahi girişim öncesinde ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, hekimlerini ve diş hekimlerini tikagrelor aldıkları ile ilgili bilgilendirmeleri konusunda eğitilmelidirler.
Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı geçiren PLATO çalışmasındaki hastalarda, ameliyattan 1 gün önce kesilen tikagrelor, klopidogrel ile karşılaştırıldığında, daha fazla kanama olmuş fakat ameliyattan 2 gün veya daha öncesinde tedavi kesildiğinde majör kanama oranları klopidogrel ile benzer bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Eğer hasta elektif cerrahi müdahale geçirecekse ve antitrombositik etki istenmiyorsa, tikagrelor ameliyattan 5 gün önce kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).
Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar:
Daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması).
PEGASUS çalışmasına daha önce iskemik inme geçirmiş Mİ öyküsü olan hastalar dahil edilmemiştir. Bu nedenle, veri yokluğu nedeniyle bu hastalarda bir yılı aşan tedavi önerilmemektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Tikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor ile deneyim sınırlı olduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).
Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalar:
Holter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir. Bradikardik olay riski artan hastalar (örn.; hasta sinus sendromu, 2. veya 3. derece AV blok veya bradikardiye bağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorun etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple, bu hastalardaki sınırlı klinik deneyimden dolayı, tedbirli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).
Ayrıca tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün eşzamanlı uygulamasının ardından (örn.; % 96 beta blokörler, % 33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve % 4 digoksin) klinik açıdan önemli advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5).
PLATO'daki Holter alt-çalışması sırasında AKS'nin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada ≥ 3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır. AKS'nin akut fazı sırasında, tikagrelor ile Holter tarafından saptanan ventriküler duraklamalardaki artış genel popülasyona kıyasla kronik kalp yetmezliği (KKY) bulunan hastalarda daha fazla olmuş, ancak bu durum tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ile karşılaştırıldığında gözlenmemiştir. Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar saptanmamıştır (senkop ya da pacemaker uygulaması dahil) (bkz. Bölüm 5.1).
Dispne:
Dispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafiften ortaya değişmiş ve sıklıkla tedavinin bırakılmasını gerektirmeden düzelmiştir. Astım/Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) bulunan hastalarda tikagrelor ile dispne olayının meydana gelmesindeki mutlak risk artmış olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Eğer bir hasta yeni, uzayan ya da kötüleşen bir dispne bildirirse bu durum ayrıntılı olarak incelenmeli ve tolere edilemezse tikagrelor tedavisi kesilmelidir. Daha fazla bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız.
Merkezi uyku apnesi
Tikagrelor alan hastalarda pazarlama sonrası ortamda Cheyne-Stokes solunumu dâhil merkezi uyku apnesi bildirilmiştir. Merkezi uyku apnesinden şüpheleniliyorsa, daha ileri klinik değerlendirme düşünülmelidir.
Kreatinin yükselmeleri:
Tikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Böbrek fonksiyonları rutin tıbbi uygulamalara göre kontrol edilmelidir. AKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir ay sonra da kontrol edilmesi, ≥ 75 yaş hastalarda, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve bir anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalarda özellikle dikkatli olunması önerilir.
Ürik asit artışı:
Tikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati önlem olarak ürik asit nefropatisi olan hastalarda tikagrelor kullanımı önerilmemektedir.
Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):
Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilen trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir. TTP, plazmaferez de dahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur.
Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferans:
HIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparin varlığında sağlıklı donörlerin trombositlerini aktive eder.
Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ancak bununla sınırlı olmayabilir) yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir. Bu durum, testin içerdiği sağlıklı donörlere ait trombositler üzerindeki P2Yreseptörünün hastanın serumundaki/plazmasındaki tikagrelor tarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HIT trombosit fonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor ile eşzamanlı tedavi hakkında bilgi sağlanması gereklidir.
HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT'nin protrombotik durumu, hem de eşzamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisinde artan kanama riski dikkate alınarak yapılmalıdır.
Diğer:
İdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindeki ASA'nın yüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1).
Tedavinin erken kesilmesi:
AGRİLOR® dahil herhangi bir antitrombositik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm, Mİ veya inme riskinde artışa neden olabilir. Bu nedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.
Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenle P-gp substratlarına maruziyeti artırabilir.
Tıbbi ve diğer ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisi
CYP3A4 inhibitörleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri- Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorun Cve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 kat ve 7,3 kat artırmış, aktif metabolitin Cve EAA değerlerini sırasıyla % 89 ve % 56 azaltmıştır. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki göstermesi beklenir ve bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tikagrelor ile eşzamanlı kullanılmaları kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri- Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorun Cdeğerini % 69, EAA değerini 2,7 kat artırmış ve aktif metabolitin Cdeğerini % 38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazem plazma düzeyleri üzerinde etkisi yoktur. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin de (örn., amprenavir, aprepitant, eritromisin ve flukonazol) benzer bir etki göstermesi beklenir ve bunlar tikagrelor ile aynı anda uygulanabilir.
Her gün yüksek miktarlarda (3x200 ml) greyfurt suyu tüketimlerinin ardından tikagrelor maruziyetinde 2 kat artış gözlenmiştir. Bu boyutta bir maruziyet artışının çoğu hastada klinik anlama sahip olması beklenmemektedir.
CYP3A4 indükleyicileri
Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cve EAA değerlerini sırasıyla % 73 ve % 86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cdeğeri değişmemiş ve EAA değeri
% 46 azalmıştır. Diğer CYP3A4 indükleyicilerinin (örn., fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital) tikagrelore maruziyeti azaltması beklenir. Tikagrelorun güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulanması, tikagrelor maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu nedenle tikagrelor ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez.
Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)
Tikagrelor ile eşzamanlı olarak siklosporin (600 mg) uygulanması, tikagrelorun Cve EAA değerlerini sırasıyla 2,3 ve 2,8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAA değeri % 32 artarken, C% 15 azalmıştır.
Tikagrelorun, güçlü P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerle eşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu ilişkiden kaçınılamıyorsa eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.
Diğerleri
Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelor ya da aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP'nin indüklediği trombosit agregasyonu üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde, hemostazı değiştiren tıbbi ürünler tikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatle kullanılmalıdır.
Morfinle tedavi uygulanan AKS'li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P2Yinhibitörlerine gecikmiş ve azalmış maruziyet gözlenmiştir (tikagrelor maruziyetinde % 35 azalma). Bu etkileşim azalmış gastrointestinal motiliteyle ilişkili olabilir ve diğer opioidler için de geçerli olabilir. Bu durumun klinik önemi bilinmemektedir fakat veriler tikagrelor ve morfinin eşzamanlı uygulandığı hastalarda tikagrelorun etkililiğinde azalma olması potansiyeline işaret etmiştir. Morfinin durdurulamayacağı ve hızlı P2Yinhibisyonunun gerekli görüldüğü AKS'li hastalarda parenteral bir P2Yinhibitörünün kullanılması düşünülebilir.
Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi
CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler
Simvastatin a€“ Tikagrelor ve simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatin Cdeğerini
% 81, EAA değerini % 56 artırmıştır ve bazı bireysel 2-3 kat artışlarla birlikte simvastatin asit Cdeğerini % 64 ve EAA değerini % 52 artırmıştır. Tikagrelorun günde 40 mg'ı aşan simvastatin dozlarıyla birlikte uygulanması, simvastatinin advers etkilerinin meydana gelmesine neden olabilir ve böyle uygulamalara potansiyel yararlarla karşılaştırma yapılarak karar verilmelidir. Simvastatinin tikagrelor plazma düzeyi üzerinde etkisi yoktur. Tikagrelor, lovastatin üzerinde de benzer etki gösterebilir. Tikagrelorun 40 mg'ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozlarıyla eşzamanlı olarak uygulanması tavsiye edilmemektedir.
Atorvastatin - Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asit Cdeğerini % 23 ve EAA değerini % 36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri için EAA ve C'ta benzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.
CYP3A4 ile metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki çıkması dışlanamaz. PLATO çalışmasında yer alan ve tikagrelor alan hastalar çeşitli statinler kullanmışlar, bu tıbbi ürünleri alan PLATO kohort grubunun % 93'ünde statin güvenliliği ile ilişkili bir endişe yaşanmamıştır.
Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (örn.; sisaprid ya da ergot alkaloidleri) eşzamanlı uygulaması önerilmez; çünkü tikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir.
P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil)
Eşzamanlı tikagrelor uygulaması digoksinin Cdeğerini % 75 ve EAA değerini % 28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulanmasıyla ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak % 30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığında tikagrelorun ve aktif metabolitinin Cve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu sebeple, digoksin gibi dar terapötik indeksli ve P-gp bağımlı ilaçlar tikagrelor ile aynı anda verildiğinde uygun klinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilir.
Tikagrelorun siklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.
CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler
Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibi CYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izlenimini vermiştir.
Oral kontraseptifler
Tikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık % 20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Levonorgestrel ve etinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin etkililiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etki beklenmemektedir.
Bradikardi oluşturduğu bilinen tıbbi ürünler
Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, tikagrelorun bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn., % 96 beta blokörler, % 33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve % 4 digoksin) eşzamanlı uygulanmasının ardından klinik açıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir.
Diğer eşlik eden tedavi
Klinik çalışmalarda birlikte uygulama koşulları için gerektiğinde tikagrelor, yaygın olarak ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte uzun dönemli olarak uygulanmış, ayrıca heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin ve intravenöz GpIIb/IIIa
inhibitörleri ile birlikte kısa sürelerle uygulanmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik olarak anlamlı advers etkileşimlere dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.
Tikagrelorun heparin, enoksaparin ya da desmopressin ile eşzamanlı uygulanmasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTz), aktive pıhtılaşma zamanı (APZ) veya faktör Xa miktar testleri üzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle, tikagrelorun hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulaması sırasında dikkatli olunmalıdır.
Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) (örn., paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğinden tikagrelor ile SSRI'lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.
Gebelik kategorisi C'dir.
Tikagrelor ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, gebe kalmamak için uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.
Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına dair veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Tikagrelorun gebelik süresince kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardı edilememektedir. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/bu tedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir.
Tikagrelorun deney hayvanlarında dişi veya erkek fertilitesi üzerinde etkisi yoktur (bkz. Bölüm 5.3).
Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu nedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.
Güvenlilik profili özeti
Tikagrelorun güvenlilik profili 39.000'in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).
PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (% 7,4'e karşın
% 5,4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir (tikagrelor 60 mg + ASA için % 16,1'e karşın tek başına ASA tedavisi için % 8,5). Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (bkz. Bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların tablolanmış özeti
Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.
Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Yaygın olmayan: Tümör kanamalarıa
Çok yaygın: Kan hastalığı kanamalarıb Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpurac
Yaygın olmayan: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarıc
Çok yaygın: Hiperürisemid Yaygın: Gut/Gut artriti
Yaygın olmayan: Konfüzyon
Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemorajim
Yaygın olmayan: Göz hemorajisie
Yaygın: Vertigo
Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi
Yaygın: Hipotansiyon
Çok yaygın: Dispne
Yaygın: Solunum sistemi kanamalarıf
Yaygın: Gastrointestinal hemorajig, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji
Yaygın: Deri altı veya deride kanamah, kaşıntı, döküntü
Yaygın olmayan: Kasta kanamalari
Yaygın: İdrar yolunda kanamaj
Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamalarık
Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artışd
Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar 1
a örn., mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama.
b örn., morarmaya, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.
c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim
d Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre
>%50 kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.
e örn., konjonktival, retinal, intraoküler kanama.
f örn., burun kanaması, hemoptizi.
g örn., dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi.
h örn., ekimoz, cilt hemorajisi, peteşi.
i örn., hemartroz, kas hemorajisi.
j örn., hematüri, hemorajik sistit.
k örn., vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji.
l örn., kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji.
m örn., spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji.
Seçilen advers reaksiyonların tanımı
Kanama
PLATO çalışmasındaki kanama bulguları
PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir.
| Günde iki kez Tikagrelor 90 mg N=9235 | Klopidogrel N=9186 |
p-değeri* |
PLATO Toplam Majör | 11,6 | 11,2 | 0.4336 |
PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici | 5,8 | 5,8 | 0.6988 |
KABG olmayan PLATO Majör | 4,5 | 3,8 | 0.0264 |
Prosedürel olmayan PLATO Majör | 3,1 | 2,3 | 0.0058 |
PLATO Toplam Majör + Minör | 16,1 | 14,6 | 0.0084 |
Prosedürel olmayan PLATO Majör + Minör | 5,9 | 4,3 | < 0.0001 |
TIMI tanımlı Majör | 7,9 | 7,7 | 0.5669 |
TIMI tanımlı Majör + Minör | 11,4 | 10,9 | 0.3272 |
Majör Ölümcül/Yaşamı Tehdit Edici Kanama: Hemoglobinde > 50 g/L azalma ya da ≥ 4 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya ölümcül; veya intrakraniyal; veya kardiyak tamponad ile intraperikardiyal; veya presörler ya da cerrahi gerektiren şiddetli hipotansiyon veya hipovolemik şok.
Majör Diğer: Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ya da 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya anlamlı derecede engelleyici.
Minör Kanama: Kanamanın durdurulması ya da tedavisi için tıbbi müdahale gerektiren. TIMI Majör Kanama: Hemoglobinde > 50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin veya intrakraniyal hemoraji.
*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan
p-değeri.
Tikagrelor ve klopidogrelde PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI majör kanama veya TIMI minör kanama (Tablo 1) oranları farklı değildir. Ancak toplam PLATO majör + minör kanama, klopidogrelle kıyaslandığında tikagrelorda daha yüksektir. PLATO'da az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur; tikagrelor için 20 (% 0,2) ve klopidogrel için 23 (% 0,3) (bkz. Bölüm 4.4).
Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı koşullar, eşzamanlı tedavi ve daha önceki bir inme ya da geçici iskemik atağı içeren tıbbi öykü faktörlerin hiçbiri genel ya da prosedür- dışı PLATO majör kanamayı öngörememiştir. Bu nedenle herhangi bir kanama alt grubu için özel bir risk grubu belirlenmemiştir.
KABG ilişkili kanama:
PLATO'da, koroner arter bypass graft (KABG) operasyonu geçiren 1584 hastanın (kohortun
% 12'si) % 42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül KABG kanaması her bir tedavi grubunda 6 kişide görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).
KABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:
Tikagrelor ve klopidogrel, KABG Dışı PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama açısından farklı bulunmamıştır; ama PLATO toplam majör, TIMI majör ve TIMI majör + minör kanama, tikagrelor ile daha sık görülmüştür. Benzer şekilde, prosedür ile ilgili kanamaların tümü çıkarıldığında, tikagrelor kullanımında meydana gelen kanama sayısının klopidogreldekinden daha fazla olduğu görülmektedir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedavinin kesildiği durumlar, tikagrelorda (% 2,9) klopidogrele (% 1,2; p<0,001) kıyasla daha sık görülmüştür.
İntrakraniyal kanama:
İntrakraniyal prosedür-dışı kanamalar, klopidogrele (n=14 kanama, % 0,2) kıyasla, tikagrelor ile (26 hastada n=27 kanama, % 0,3) daha fazla bulunmuş, tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama ölümcül olmuştur. Genel ölümcül kanamalar arasında fark olmamıştır.
PEGASUS çalışmasında kanama bulguları
PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.
| Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASA N=6958 | Tek başına ASA N=6996 |
p-değeri | |
Güvenlilik sonlanım noktaları | % KM | Tehlike oranı (% 95 GA) |
% KM | |
TIMI tanımlı kanama kategorileri | ||||
TIMI Majör | 2,3 | 2,32 (1,68, 3,21) | 1,1 | <0,0001 |
Ölümcül | 0,3 | 1 (0,44, 2,27) | 0,3 | 1 |
İntrakraniyal Kanama (İK) | 0,6 | 1,33 (0,77, 2,31) | 0,5 | 0,3130 |
Diğer TIMI majör | 1,6 | 3,61 (2,31, 5,65) | 0,5 | <0,0001 |
TIMI Majör veya Minör | 3,4 | 2,54 (1,93, 3,35) | 1,4 | <0,0001 |
| Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASA N=6958 | Tek başına ASA N=6996 |
| |
Güvenlilik sonlanım noktaları | %KM | Tehlike oranı (%95 GA) | %KM | p-değeri |
TIMI Majör veya Minör veya Tıbbi müdahale gerektiren | 16,6 | 2,64 (2,35; 2,97) | 7 | <0.0001 |
PLATO tanımlı kanama kategorileri | ||||
PLATO Majör | 3,5 | 2,57 (1,95; 3,37) | 1.4 | <0.0001 |
Ölümcül/Yaşamı tehdit edici | 2,4 | 2,38 (1,73; 3,26) | 1.1 | <0.0001 |
Diğer PLATO Majör | 1,1 | 3,37 (1,95; 5,83) | 0.3 | <0.0001 |
PLATO Majör veya Minör | 15,2 | 2,71 (2,40; 3,08) | 6.2 | <0.0001 |
>50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA ≥ 4 ünite eritrosit transfüzyonu.
PEGASUS çalışmasında, TIMI Majör kanamanın günde iki defa uygulanan tikagrelor 60 mg için tek başına ASA için olandan daha yüksek olduğu görülmüştür. Tek başına ASA tedavisiyle karşılaştırıldığında ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve sadece intrakraniyal hemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir. Tikagrelor 60 mg için 11 (% 0,3), tek başına ASA tedavisi içinse 12 (% 0,3) olmak üzere, az sayıda ölümcül kanama olayı ortaya çıkmıştır. Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan kaynaklanan Diğer TIMI Majör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.
TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (bkz. Tablo 2). Kanama nedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile daha yaygındır (sırasıyla % 6,2 ve % 1,5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması,
morarma ve hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak sınıflandırılmış) kanamalardır.
Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn., yaş, cinsiyet, kilo, ırk, coğrafik bölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlı bulunmuştur.
İntrakraniyal kanama:
Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, % 0,2). Travmatik ve prosedürle ilişkili intrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, % 0,1) kıyasla tikagrelor 60 mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, % 0,2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcül intrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur.
Dispne
Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, dinlenme sırasında dispne, efor dispnesi, paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), kombine edildiğinde, tikagrelor alan hastaların % 13,8'inde, klopidogrel alan hastaların % 7,8'inde rapor edilmiştir. Tikagrelor alan hastaların % 2,2'sinde ve klopidogrel alan hastaların % 0,6'sında araştırıcılar dispnenin PLATO çalışmasındaki tedaviyle nedensel olarak bağlantılı olduğunu düşünmüştür ve yalnızca birkaçı ciddi olarak değerlendirilmiştir (% 0,14 tikagrelor; % 0,02 klopidogrel) (bkz. Bölüm 4.4). Bildirilen dispne semptomlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu, tedaviye başlanmasından sonraki erken dönemle tek bir epizot olarak bildirilmiştir.
Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi- olmayan dispne (tikagrelor ile % 3,29'a karşın klopidogrel ile % 0,53) ve ciddi dispne (tikagrelor ile % 0,38'e karşın klopidogrel ile % 0) yaşama riski artabilir. Mutlak terimler açısından risk, genel PLATO popülasyonundan daha yüksek olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Epizotların yaklaşık % 30'u 7 gün içinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH ya da astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlıların dispne bildirme olasılıkları daha fazla olmuştur. Tikagrelor için hastaların % 0,9'u dispne nedeniyle çalışmayı bırakırken, klopidogrel alanlarda bu oran % 0,1 olmuştur. Tikagrelor ile ortaya çıkan daha yüksek dispne insidansı, yeni ya da kötüleşen kalp ya da akciğer hastalığı ile ilişkili değildir (bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor akciğer fonksiyonu testlerini etkilememektedir.
PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların % 14,2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların % 5,5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilen dispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar daha yaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olma eğilimindedir.
Araştırmalar
Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile % 13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların % 22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından daha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla % 9,1, % 8,8 ve % 5,5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ile yaklaşık % 7,5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık % 15 artmış ve tedavi durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık % 7'ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serum ürik asit düzeylerinde sırasıyla % 6,3 ve % 5,6'lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise % 1,5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için % 0,2'ye karşın klopidogrel için % 0,1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla % 1,6, % 1,5 ve % 1,1'dir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecek diğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventriküler bradikardiler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.8).
Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.
Henüz tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot yoktur ve tikagrelor diyalizle temizlenebilir değildir (bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbi tedbirler alınmalıdır. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki platelet inhibisyonuna bağlı olarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Platelet transfüzyonunun kanama bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.