5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antihipertansifler, Potasyum tutucu diüretikler, Aldosteron antagonistleri

ATC kodu: C03DA01

Etki mekanizması:

Spironolakton, aldosterononun spesifik farmakolojik antagonistidir. Böbrek tübülüslerinin distal bölümünde aldosteronla ilişkili reseptörlere birincil olarak bağlanarak sodyum- potasyum değişim alanında etkisini gösterir. Potasyumu tutarken, sodyum miktarını artırarak suyun dışarı atılmasını sağlar. Bu mekanizması ile spironolakton hem diüretik olarak hem de antihipertansif ilaç olarak etki gösterir. Tek başına ya da böbrek tübülüslerinde proksimal etki sağlamak için diğer diüretiklerle beraber kullanılır.

Spironolakton, kompetetif aldosteron antagonisti olarak, distal renal tübüllerde potasyum kaybını azaltırken sodyum atılımını arttırmaktadır. Kademeli ve uzatılmış bir etki göstermektedir.

Şiddetli kalp yetmezliği:

Randomize ALDACTONE® Değerlendirme Çalışması (Randomized Aldactone® Evoluation Study -RALES); randomizasyon sırasında % 35'in altında veya eşit ejeksiyon fraksiyonu, son 6 ay içinde NYHA (New York Heart Association) sınıf IV kalp yetersizliği ve sınıf III a€“ IV kalp yetersizliği bulunan 1663 hastada yapılan uluslar arası, çift-kör bir çalışmadır. Tüm hastalara bir loop diüretik, hastaların % 97'sine bir ADE inhibitörü ve hastaların % 78'ine digoksin verilmiştir (bu çalışmanın yapıldığı zamanda, β-blokörler kalp hastalığının tedavi edilmesinde yaygın olarak kullanılmamaktaydı, sadece hastaların % 15'i β-blokör kullanmıştır). Serum kreatinin sınır çizgisi > 2,5 mg/dl olan veya son zamanda % 25 artış gösteren ya da serum potasyum sınır çizgisi > 5 mEq/L olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalar günde bir kez 25 mg oral spironolaktona ya da eşdeğeri plaseboya 1'e 1 randomize edilmişlerdir. Günde bir kez 25 mg spironolaktonu tolere edebilen hastalarda doz, klinik olarak endikasyonu varsa günde 50 mg'a yükseltilmiştir. Günde 25 mg dozu tolere edemeyen hastalarda doz, iki günde bir 25 mg'a düşürülmüştür. RALES için birincil sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı ölüm zamanıdır.

RALES; ortalama 24 ay takip süresinden sonra, planlanan ara analiz sırasında belirgin mortalite yararı tespit edilmesi nedeniyle erken sonlandırılmıştır. Spironolakton ölüm riskini plaseboya göre % 30 azaltmıştır (p < 0,001; % 95 güven aralığı % 18 - % 40). Spironolakton, kalp rahatsızlıkları sebebiyle yatılı tedavi edilme riskini azalttığı gibi, ilerleyici kalp yetersizliğine bağlı ölümü ve ani ölüm riskini azaltmıştır. NYHA sınıfındaki değişiklikler

spironolakton grubunda daha iyi bulunmuştur. Spironolakton uygulanan erkek hastaların % 10'unda jinekomasti ve göğüs ağrısı raporlanmıştır, bu oran plasebo grubunda % 1 olmuştur (p < 0,001). Her iki grup hastada da ciddi hiperkalemi görülme sıklığı düşüktür.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda spironolakton ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen bilgi sınırlıdır. Bu durum birkaç faktörün sonucudur: Pediyatrik popülasyonda az sayıda çalışma olması, spironolaktonun diğer ajanlar ile kombine olarak kullanılması, her bir çalışmada değerlendirilen hasta sayısının az olması ve farklı endikasyonların incelenmiş olması. Pediyatrik grup için önerilen doz, klinik deneyim ve bilimsel literatürde dokümente edilen vaka çalışmalarına dayanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Spironolakton ağız yoluyla iyi emilir.

Dağılım: Günlük 100 mg spironolaktonun 15 gün süreyle tokluk koşullarında sağlıklı gönüllülerde uygulanmasını takiben, pik plazma konsatrasyon zamanı (t), pik plazma konsatrasyonu (C) ve eliminasyon yarılanma ömrü (t) spironolakton için sırasıyla ; 2,6 saat, 80 ng/ml ve ortalama 1,4 saat olmuştur. 7-alfa-(tiyometil) spironolakton ve kanrenon metabolitleri için sırasıyla; t3,2 saat ve 4,3 saat, C391 ng/ml ve 181 ng/ml, ve t13,8 saat ve 16,5 saat olmuştur.

Biyotransformasyon: Spironolakton genel olarak aktif metabolitlerine şu oranlarda

metabolize olmaktadır: Sülfür içeren metabolitler (% 80), ve kısmen kanrenon (% 20).

Eliminasyon: Spironolaktonun yarılanma ömrünün kısa (1,3 saat) olmasına rağmen aktif

metabolitlerinin yarılanma ömrü uzundur (2,8 ila 11,2 saat arasında değişmektedir). Metabolitlerin eliminasyonu öncelikli olarak idrarla, ikincil olarak da safra yoluyla feçes ile gerçekleşmektedir.

Spironolakton tek dozunun böbrekteki etkisi pik seviyesine 7 saat sonra ulaşmakta ve bu etki en az 24 saat sürmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda kullanım göz önüne alındığında, farmokokinetik veri mevcut değildir. Pediyatrik grup için önerilen doz, klinik deneyim ve bilimsel literatürde dokümente edilen vaka çalışmalarına dayanmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite: Sıçanlarda, uzun süre yüksek dozlarda uygulandığında spironolaktonun tümöre neden olduğu görülmüştür. Bu bulguların klinikteki kullanımına ilişkin önemi kesin değildir. Bununla birlikte spironolaktonun gençlerde uzun süreli kullanımı yarar risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra olmalıdır.

Spironolakton veya metabolitleri plasental bariyeri geçebilir. Erkek sıçan fetüslerinde spironolaktonla birlikte feminizasyon gözlemlenmiştir. ALDACTONE®'un hamilelikte kullanımı anne ve fetüs açısından yarar risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra olmalıdır.