ALDURAZYME 100 U/ml inf. için konsantre çözelti 5 ml Ruhsat Bilgileri
Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd.Şti
[ 21 September 2012 ]
Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd.Şti
[ 21 September 2012 ]
Genzyme Europe B.V. Hollanda lisansı ile Sanofi aventis İlaçları Ltd. Şti.
İlk ruhsatlandırma tarihi: 10.10.2007
Son yenileme tarihi:
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ALDURAZYME 100 U/ml IV infüzyon için konsantre çözelti
2. KALİTATİF Ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
1 ml 100 U (yaklaşık 0.58 mg) laronidaz içerir.
Her bir 5 ml’lik flakon 500 U laronidaz içerir.
Aktivite birimi (U), dakikada hidrolize olan bir mikromol substrat (4-MUI) olarak tanımlanmaktadır.
Laronidaz, insan a-L-iduronidaz’m rekombinant formudur ve memeli Çin Hamster Över (Mammalian Chinese Hamster Ovary/CHO) hücre kültürü kullanılarak rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmektedir.
Yardımcı Madde(ier):
Sodyum klorür 43.9 mg
Yardımcı maddeler için Bkz. Bölüm 6.1
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon için konsantre çözelti
Berrak/hafif opelasans ve renksiz/açık sarı renkli çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1, Terapötik endikasyonlar
ALDURAZYME, Mukopolisakkaridoz I (MPS I; a-L-iduronidaz eksikliği) tanısı konmuş hastalarda, hastalığın nörolojik olmayan bulgularını tedavi etmek amacıyla uzun süreli enzim replasman tedavisinde endikedir (Bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikleri). ’
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
ALDURAZYME’ın tavsiye edilen dozu vücut ağırlığına göre her hafta bir intravenöz infüzyon yoluyla verilen 100 U/kg’dır. Başlangıçtaki infüzyon hızı olan 2 U/kg/saat, hasta tarafından tolere ediliyorsa, her 15 dakikada artırılarak maksimum 43 U/kg/saat değerine kadar çıkabilir. Uygulanacak toplam hacim yaklaşık 3-4 saat içinde verilmelidir (Ön tedavi bilgisi için Bkz. 4.4. Özel Uyanlar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve kullanım bilgileri için Bkz. 6.6. Kullanma Talimatı).
Uygulama şekli:
ALDURAZYME tedavisi, MPS I veya diğer kalıtımsal metabolik hastalıkların tedavisinde deneyimli olan doktorlar tarafından takip edilmelidir. ALDURAZYME uygulaması, acil durumlarda kullanılmak üzere hayata döndürücü cihazların olduğu uygun klinik koşullarda yapılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği
Böbrek ve karaciğer yetersizliği olan hastalarda ALDURAZYME’ın güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla bu hastalarda herhangi bir doz rejimi tavsiyesi yapılamamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyonda doz ayarlaması gerekli değildir.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaşın üstündeki hastalarda ALDURAZYME’m güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Dolayısıyla bu hastalarda herhangi bir doz rejimi tavsiyesi yapılamamaktadır.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya formülasyonda yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı şiddetli aşırı duyarlılık (anaflaktik reaksiyon). (Bkz. 4.4. Özel Uyanlar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve 4.8. İstenmeyen Etkiler)
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalarda infüzyon sırasında veya infüzyon yapılan günün sonuna kadar olan sürede advers etki olarak tanımlanan infüzyona bağlı reaksiyonlar oluşabilir (Bkz. 4.8. İstenmeyen Etkiler). Bazı infüzyona bağlı reaksiyonlar şiddetli olabilir.
ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalar yakından takip edilmeli ve tüm infüzyona bağlı reaksiyonlar, gecikmiş reaksiyonlar ve olası immünolojik reaksiyonlar rapor edilmelidir. Antikor oluşum durumu da düzenli olarak takip edilmeli ve rapor edilmelidir.
Daha önceden altta yatan ciddi üst solunum yolu tutulumu olan hastalarda, İnfüzyon ile ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Bundan dolayı özellikle bu hastalar yakından takip edilmeli ve sadece acil tıbbi resusitasyon ekipmanının hazır bulunduğu, klinik donanımın uygun olduğu yerlerde ALDURAZYME infüzyonu almalıdırlar.
ALDURAZYME infüzyonu sırasında altta yatan akut bir hastalığı bulunanlar, daha büyük bir infüzyona bağlı advers etki riski taşırlar. ALDURAZYME tedavisi öncesinde bu hastalann klinik durumları daha dikkatli değerlendirilmelidir.
Faz 3 klinik çalışmalara göre, çoğunlukla tedavinin başlangıcından sonraki ilk 3 ay içerisinde hastaların tamamına yakınının laronidaza karşı IgG antikorları geliştirmesi beklenmektedir.
Antikor geliştiren veya infüzyona bağlı reaksiyon gözlenen hastalar laronidaz uygulanması sırasında dikkatle tedavi edilmelidir (Bkz. 4.3. Kontrendikasyonlar ve 4.8 İstenmeyen Etkiler)
Klinik çalışmalardaki infüzyona bağlı reaksiyonlar, infüzyon hızının düşürülmesi ve (ön)tedavi olarak uygulanan antihistaminiklerle ve/veya antipiretiklerle (parasetamol veya ibuprofen) kontrol altına alınabilir, böylece hastanın tedaviye devam etmesi sağlanabilir.
Tedaviye uzun süre ara verilmesinden sonra devam edilmesi konusunda deneyim az olduğundan, teorik olarak aşın duyarlılık reaksiyonlanndaki artmış risk açısından dikkatli olunmalıdır.
ALDURAZYME Tn ilk defa uygulanması veya tekrar uygulanması durumunda, oluşabilecek potansiyel infüzyona bağlı reaksiyonları en aza indirmek için, hastalann infüzyondan yaklaşık 60 dakika önce ön tedavi olarak antihistaminik ve/veya antipiretiklerle tedavi edilmesi önerilmektedir. Eğer klinik olarak endikasyonu varsa, daha sonra uygulanacak olan ALDURAZYME infüzyonlarında ön tedavi yapılması düşünülmelidir.
Hafif veya orta dereceli infüzyona bağlı reaksiyonlar gözlenmesi durumunda, antihistaminikler ve parasetamol/İbuprofen tedavisi ve/veya reaksiyon oluştuğu zamandaki infüzyon hızının yarıya düşürülmesi düşünülmelidir.
Tek başma şiddetli bir infüzyona bağlı reaksiyon gözlenmesi durumunda, infüzyon semptomlar düzelene kadar durdurulmalı ve antihistaminikler ve parasetamol/İbuprofen ile tedavi düşünülmelidir. İnfüzyona, reaksiyon oluştuğu zamandaki infüzyon hızı Vz ile % arasında düşürülerek tekrar başlatılabilir.
Orta derecede, tekrarlayan bir infüzyona bağlı reaksiyon veya tek başına şiddetli derecede infüzyona bağlı reaksiyon gözlenmesi durumunda, ön tedavi (antihistaminikler ve parasetamol/İbuprofen ve/veya kortikosteroidler) ve infüzyon hızının reaksiyon oluştuğu zamandaki infüzyon hızının V2 ile % arasına düşürülmesi düşünülmelidir.
Her bir intravenöz protein preparatında olduğu gibi, şiddetli derecede alerjik tipte aşın duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Bu reaksiyonların oluşması durumunda ALDURAZYME tedavisinin hemen kesilmesi önerilmektedir ve uygun medikal tedavi başlatılmalıdır. Acil tedavideki mevcut medikal standartlar gözden geçirilmelidir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir ve intravenöz % 0.9 Sodyum klorür ile uygulanır (Bkz bölüm
6.6). Bu, sodyum diyeti kontrolü altındaki hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Tıbbi ürünlerle ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Metabolizması nedeniyle laronidazın sitokrom P450’den kaynaklanan etkileşimler için uygun bir aday olduğu söylenemez.
ALDURAZYME, laronidazın hücreler tarafından alımında potansiyel etkileşim riski nedeni ile klorokin veya prokainle birlikte kullanılmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:
Veri yoktur.
4.6. Gebelik ve Laktasyon
Genel tavsiye: "
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Veri yoktur.
Gebelik dönemi:
ALDURAZYME açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
ALDURAZYME’ın gebe kadınlarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonal/fötal gelişim, üreme ve post natal gelişim üzerine direkt veya indirekt zararlı bir etki göstermemiştir (Bkz. 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
Laktasyon dönemi:
Laronidaz süte geçebilir. Yeni doğanların anne sütü yoluyla laronidaza maruz kalmasının neden olacağı etkiler İle ilgili yeterli veri olmadığından, ALDURAZYME kullanırken emzirmenin durdurulması tavsiye edilmektedir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
ALDURAZYME’m insanlarda üreme yeteneğine etkisi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makina kullanımı üzerine etkisi incelenmemiştir.
4.8. İstenmeyen Etkiler
Klinik çalışmalardaki istenmeyen etkilerin büyük bir kısmı [Faz 3 çalışmadaki (4 yıla kadar tedavi edilen) hastalann % 53’ünde ve 5 çalışmadaki (1 yıla kadar) hastaların % 35’inde] infüzyon ile ilişkili olay olarak sınıflandınlmıştır. İnfüzyona bağlı advers etkilerinin bazıları şiddetlidir. Zamanla birlikte bu reaksiyonlann sayıları azalır. En sık ilaç advers etkiler: baş ağnsı, bulantı, kann ağrısı, kaşıntı, artralji, sırt ağnsı, ekstremitelerde ağn, flushing, yüksek ateş, infüzyon bölgesinde reaksiyonlar, kan basıncı artışı, oksijen satürasyon düşüşü, taşikardi ve titremedir.
Faz 3 ve onun uzatma dönemi çalışması süresince, 4 yıla kadar tedavi edilen, 5 yaş ve üstü, 45 hastadaki ALDURAZYME’a karşı oluşan ilaca bağlı advers etkilerin sıklığın takip eden sınıflandırması kullanılarak aşağıda listelenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Az sayıda hasta popülasyonu nedeniyle tek bir hastada görülen advers etki yaygın olarak sınıflandırılmıştır.
Sinir sistemi hastalıklan Baş ağrısı Çok yaygm Parestezi, baş dönmesi Yaygm Kardiyak hastalıklar Taşikardi Yaygın | Vasküler hastalıklar Flushing Çok yaygm Hipotansiyon, solgunluk, periferik soğukluk Yaygm Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Solunum sıkıntısı, dispne, öksürük Yaygm | Gastrointestinal hastalıklar Bulantı, karın ağrısı Çok yaygın Kusma, ishal Yaygm | Deri ve deri altı doku hastalıklan Kaşıntı Çok yaygm Anjionörotik ödem, yüzde şişme, ürtiker, pruritus, soğuk terleme, alopesia, hiperhidrosis Yaygm | Kas iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Artropati, artralji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağn Çok yaygm Kas iskelet ağrısı Yaygm | Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine İlişkin hastalıklar Yüksek ateş, infüzyon bölgesinde reaksiyon Çok yaygm Titreme, sıcak hissetme, soğuk hissetme, yorgunluk, grip benzeri hastalık Yaygm Araştırmalar Vücut ısısı artışı, oksijen satürasyon azalışı Yaygın |
Önceden solunum yolu tutulumu olan bir hastada, infuzyonun başlamasından üç saat sonra (tedavinin 62’nci haftası), ürtiker ve trakeostomi gerektiren hava yolu obstrüksiyonundan oluşan ciddi bir reaksiyon gelişmiştir. Bu hastada IgE pozitif test edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, aralarında bazıları ciddi olan yüksek ateş, titreme, kusma, taşipne, eritem ve siyanoz gibi infüzyonla ilişki reaksiyonlar bildirilmiştir. Ayrıca daha önceden MPS I ile ilişkili üst solunum yolu ve pulmoner tutulumu hikayesi olan birkaç hastada, bronkospazm, solunum arresti ve yüz ödemi görülmüştür (Bkz bölüm 4.4)
ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalarda ekstravazasyon rapor edilmiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler.:
Pediyatrik popülasyon 5 yaş altı ve özellikle şiddetli fenotipi olan toplam 20 hastalık bir faz 2 çalışması boyunca tedavi alanlarda, ALDURAZYME’a karşı rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir. Advers etkiler şiddete göre hafiften ağıra doğrudur.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yüksek ateş Çok yaygın Titreme Çok yaygın | Araştırmalar Kan basımcında yükselme Çok yaygm Oksijen satürasyonunda düşüş Çok yaygm |
33 MPS 1 hastasımn bir faz 4 çalışmadaki, 4 dozdan l’ini aldığı doz rejimleri; haftalık 100 U/Kg İV (önerilen), haftalık 200 U/Kg İV, 2 haftada bir 200 U/Kg İV veya 2 haftada bir 300 U/Kg İV. Önerilen doz grubu, ilaç ve infüzyon advers etkisinin en az görüldüğü hasta sayısına sahiptir. İnfüzyona bağlı advers etkilerin tipleri diğer klinik çalışmadakilere benzerdir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı vakası bildirilmemiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup : Enzimler ATC kodu: A16AB05
Mukopolisakkarid depolama bozuklukları glikosaminoglikanların (GAGs) katabolizmaları için gerekli olan spesifik lizozomal enzimlerin eksikliği ile oluşurlar, MPS I, dermatan sülfat ve heparan sülfatın terminal a-L-iduronik artıklarının hidrolizini katalize eden lizozomal hidrolaz olan a-L-iduronidazın eksikliği ile karakterize, heterojen ve multisistemik bir bozukluktur, a- L- İduronidaz aktivitesinin azalması veya eksikliği sonucunda birçok hücre tipi ve dokusunda glikozaminoglikanlann (GAGs), dermatan sülfat ve heparan sülfatın birikmesine neden olmaktadır.
Enzim replasman tedavisinin amacı, birikmiş olan substratın hidrolize olması için yeterli enzim aktivitesini sağlamak ve daha fazla birikmeyi önlemektir. İntravenöz İnfüzyondan sonra, laronidaz sistem tarafından hızlıca taşınır ve muhtemelen mannose -6 fosfat reseptörleri yoluyla hücrelerdeki lizozomlara alınır.
Saflaştırılmış laronidaz molekül ağırlığı yaklaşık 83 kD olan bir glikoproteindir. Laronidaz, N-termİnusun parçalanmasıyla 628 aminoasitten oluşmuştur. Molekül oligosakkarid modifikasyon bölgelerine bağlanmış 6 azot içermektedir.
ALDURAZYME ile yapılan iki klinik çalışma esas olarak MPS Fin hepatomegali, eklem katılığı, kısıtlayıcı akciğer hastalığı, üst solunum yolu tıkanıklığı ve göz hastalığı gibi sistemik yerleşimlerini değerlendirmek üzere odaklanmıştır. Bugüne kadar hastalığın nörolojik yerleşimleri üzerindeki faydasını gösteren bir klinik veri mevcut değildir.
ALDURAZYME’ın etkinliği ve güvenliliğini belirleyebilmek için üç klinik çalışma yürütülmüştür. Klinik çalışmalardan biri ALDURAZYME’ın MPS Fin kötü dayanıklılık, restriktif akciğer hastalığı, üst solunum yolu obstrüksiyonu, azalmış eklem hareket açısı, hepatomegali ve görme bozukluğu gibi sistemik tutulumları üzerine olan etkilerine odaklanmıştır. Bir çalışma ALDURAZYME’ın 5 yaşmdan küçük hastalardaki güvenliliği ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir, ancak bazı etkinlik değerlendirilmeleri de dahil edilmiştir. Üçüncü çalışma ALDURAZYME’m farklı doz rejimlerinin güvenliliğini değerlendirmek İçin yürütülmüştür.
Bugüne kadar hastalığın nörolojik tutulumlanna karşı yararı kanıtlayan herhangi bir klinik veri gösterilememiştir.
ALDURAZYME’m güvenilirliği ve etkinliği; yaşlan 6-43 arasında değişen 45 hastayı kapsayan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Her ne kadar çalışmaya hastalığın tüm özelliklerini taşıyan hastalar alınmışsa da, sadece şiddetli derecede fenotip olan bir hasta dışında hastalann büyük çoğunluğu orta derecede fenotiptir. Çalışmaya alınan hastalar, FVC’si (Zorlu Vital Kapasite) % 80’den az, 6 dakika ayakta kalabilen ve 5 metre yürüyebilen hastalardır.
Hastalara 26 hafta boyunca her hafta 100 U/kg ALDURAZYME veya plasebo uygulanmıştır. Etkinlik değerlendirmesi için primer etkinlik sonlanım noktası, tahmin edilen normal FVC yüzdesinde değişik ve 6 dakikalık yürüme testinde katedilen gerçek mesafedir. Tüm hastalar daha sonra her hafta 100 U/kg ALDURAZYME’m uygulandığı 3.5 yıl süren (182 hafta) açık uzantı çalışmasına alınmıştır.
26 haftalık tedavi sonrasında, aşağıda gösterildiği gibi plasebo ile karşılaştırıldığında ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalar solunum fonksiyonu ve yürüme kabiliyetinde belirgin iyileşme göstermişlerdir.
Faz 3,26 haftalık tedavide plasebo karşılaştırmalı çalışma p değeri Güven Aralığı (95%) | FVC’de öngörülen yüzde (yüzde puan) ortalama 5.6 - median 3.0 0.009 0.9-8.6 | 6 Metre Yürüme Testi (metre) ortalama 38.1 - median 38.5 0.066 -2.0 - 79.0 |
Açık uçlu uzatma çalışmasının, 208 haftalık ALDURAZYME/ALDURAZYME grubunda ve 182 haftalık Plasebo/ALDURAZYME grubundaki etkinlikte iyileşme ve/veya beklentileri aşağıda gösterilmiştir.
’Bu süre içinde FVC’deki yüzde azalma klinik olarak anlamlı değil, ve mutlak akciğer hacmi pediatrik hastalardaki büyümedeki değişklik ile orantılı olarak artmaya devam edecektir.
2Her iki grup, minimal klinik önemlilik farkını aştı.
Tedavi öncesi karaciğer hacmi bazal seviyede anormal olan 26 hastadan 22’si (% 85), çalışmanın sonunda normal bir karaciğer büyüklüğüne ulaşmıştır. İlk 4 hafta içerisinde üriner GAG (mikrogram/mg kreatinin) salınımında hızlı bir azalma vardı ki bu çalışmanın sonuna kadar devam etmiştir.
Üriner GAG seviyeleri respektif olarak % 77 İle % 66 olarak plasebo/ALDURAZYME grubu ile ALDURAZYME/ALDURAZYME gruplarında azalmıştır; hastaların 3’te l’i (45 hastadan 15’i) çalışma sonunda normal üriner GAG seviyelerine ulaşmışlardır.
Hastalar arasındaki hastalık görünme heterojenitesini belirlemek İçin, beş etkinlik değişkenleri (FVC’de öngörülen normal yüzde, 6 metre yürüme testi mesafesi, omuz hareket eklem açısı, AHİ ve görmede keskinlik) arasındaki klinik olarak anlamlı değişikliklerin özetlendiği birleşik sonuç noktası kullanılmıştır. Genel cevaplar 26 hastada (% 58) iyileşme, 10 hastada (% 22) değişklik yok ve 9 hastada (% 20) kötüleşme şeklindedir.
ALDURAZYME Tn dahil edilme tarihinde 5 yaşından küçük, 20 hastadaki güvenlilik ve farmakokinetİğİnİn başlıca ortaya koyulduğu faz 2, açık uçlu, 1 yıl çalışması yürütülmüştür (16 hasta şiddetli fenotip ve 4 hasta orta fenotip). Hastalar toplam 52 hafta boyunca haftalık 100 U/kg ALDURAZYME almışlardır. 4 Hasta, 22 haftadaki yükselen üriner GAG seviyeleri nedeniyle son 26 hafta boyunca 200 U/kg’a kadar artan bir doz almışlardır.
18 hasta çalışmayı tamamlamıştır. ALDURAZYME her iki dozda iyi tolere edilmiştir. Ortalama üriner GAG seviyesi 13. haftada % 50 imiş ve çalışmanın sonunda % 61 azalmıştır. Çalışma tamamlandığında, tüm hastalann karaciğer boyutunda küçülme görülmüştür ve % 50’si (9/18) normal karaciğer boyutuna sahipti. Hafif ventriküler hipertrofısi olan hastalann oranı % 53’ten (10/19), % 17’ye (3/18) düşmüş, ve ortalama sol ventrikül kitlesi normale dönmüştü. Bazı hastalar yaş Z skorunda, boy (n=7) ve kilo (n=3)’da artış göstermişlerdir. Şiddetli fenotipli daha genç hastalar (<2.5 yaş) ve orta fenotipli 4 hasta, mental gelişimde normal bir oran sergilemişlerdir, halbuki şiddetli fenotipli yaşlı hastalardaki biliş sınırlı ya da kazanç mümkün değildir.
ALDURAZYME’ın farklı doz rejimlerinin üriner GAG, karaciğer hacmi ve 6 metre yürüme testi üzerine olan farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bir faz 4 çalışması yürütülmüştür. Bu 26 haftalık açık uçlu çalışmada, 33 MPS 1 hastası şu 4 doz rejiminden 1 ’ini almışlardır: her hafta 100 U/Kg İV (önerilen), her hafta 200 U/Kg İV, 2 haftada bir 200 U/Kg İV veya 2 haftada bir 300 U/Kg İV. Yüksek dozun, önerilen doz’a olan belirgin bir üstünlüğü gösterilememiştir. 2 haftada bir 200 U/Kg İV infüzyon, haftalık infüzyonda güçlük çekenler için alternatif rejim olarak kabul edilebilir; ancak bu iki farklı doz rejiminin uzun dönemde ekivalant olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.
Bu tıbbi ürün, “istisnai koşullar” altında ruhsatlandırılmıştır.
Hastalık seyrek görüldüğünden, bu tıbbi ürünle ilgili tüm bilgilerin elde edilmesi mümkün görünmemektedir.
Sağlık Bakanlığı, her yıl elde edildikçe yeni bilgileri yayınlayacak ve bunlar KÜB’lerde zorunlu olarak yenilenecektir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Geçerli değildir.
Dağılım:
Laronidaz’ın 100 U/kg olarak 240 dakikada intravenöz infüzyon yoluyla uygulanması sonrasında, farmakokinetik özellikler 1., 12. ve 26. haftada ölçülmüştür.
Cmaks zamanla artış göstermiştir. Muhtemelen antikor oluşumu ve/veya karaciğer volümünün azalmasına bağlı olarak, devam eden tedavi İle dağılım hacmi azalmıştır.
5 yaşmdan küçük hastalardaki farmakokinetik profil, daha yaşlı ve daha az şiddetli etkilenmiş hastalara yakındı.
Biyotransformasyon:
Laronidaz bir proteindir ve peptid hidrolizi ile metabolik olarak bozunması beklenmektedir. Dolayısıyla, karaciğer fonksiyon bozukluğunun klinik olarak anlamlı ölçüde laronidazın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.
Eliminasyon:
Laronidaz’m renal eliminasyonu ise, atılım için minör bir yol olarak gözükmektedir (Bkz. bölüm 4.2.).
Preklinik veriler, güvenilirlik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, tekrarlayan doz toksisitesi ve üreme toksisitesi üzerine insanlara yönelik özel bir zararlı etki göstermemiştir. Genotoksik veya karsinojenik potansiyeli beklenmemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi
Sodyum klorür
Sodyum fosfat monobazik, monohidrat Sodyum fosfat dibazik, heptahidrat Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından, ALDURAZYME Bölüm 6.6’da belirtilenlerden başka diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü Raf Ömrü : 36 ay
Seyreltme sonrası raf ömrü : Mikrobiyolojik güvenlik açısından, seyreltilmiş ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, seyreltme işleminin kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmış olması şartı ile 24 saatten fazla olmamak şartı ile 2 °C - 8 °C’de saklanabilir.
6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar
2 °C — 8°C’de (buzdolabında) saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
5 ml’lik, Tip I, cam flakon Silikonize klorobütil tıpa Al mühür / polipropilen flip-off kapişon 1 flakonluk ambalajlarda
6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir ifadesi ilave edilmelidir.
Her bir ALDURAZYME flakonu tek kullanımlıktır. İnfüzyon için konsantre çözelti, aseptik teknik kullanılarak % 0.9 NaCl (i.v.) çözeltisi ile seyreltilmelidir. Seyreltilen ALDURAZYME çözeltisinin 0.2 mikrometre’lik iç filtresi olan bir infüzyon seti ile uygulanması tavsiye edilmektedir.
ALDURAZYME İnfüzyonunun Hazırlanması (Aseptik Teknik Kullanınız)
• Hastanın vücut ağırlığına göre seyreltilecek flakon sayısı belirlenir. Belirlenen miktardaki flakon uygulamadan yaklaşık 20 dakika önce oda sıcaklığına gelmesi için buzdolabından çıkarılır.
• Seyreltme öncesi her bir flakon yabancı madde ve renklenme açısından göz ile kontrol edilir. Berrak/hafif bulamk ve renksiz/açık sarı renkli çözelti herhangi bir gözle görülebilir partikül içermemelidir. Yabancı madde içeren veya renklenme görülen flakonlar kullanılmamalıdır.
• Hastamn vücut ağırlığına göre toplam infüzyon hacmi belirlenir. Vucüt ağırlığı 20 kg’dan az veya eşit ise 100 ml’ye, vucüt ağırlığı 20 kg’dan fazla ise 250 ml’ye % 0.9 NaCl (i.v.) ile seyreltilir.
• Gerekli miktarda % 0.9 NaCl (i.v.) çözeltisi alınarak infüzyon setine alınır.
• ALDURAZYME çözeltisi flakonlardan alınarak, gerekli miktarda çözelti birleştirilir.
• ALDURAZYME çözeltileri infüzyon setindeki % 0.9 NaCl (i.v.) çözeltisine eklenir.
• infüzyonluk çözelti yavaşça karıştırılır.
• Kullamm öncesi çözelti yabancı madde açısından göz ile kontrol edilir. Sadece berrak, renksiz ve herhangi bir gözle görülebilir partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Genzyme Europe B.V. Hollanda lisansı ile Sanofi aventis İlaçlan Ltd. Şti.
Büyükdere Cad. No: 193 Levent-İstanbul
123/17
İlk ruhsatlandırma tarihi: 10.10.2007
Son yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN REVİZYON TARİHİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ALDURAZYME 100 U/ml IV infüzyon için konsantre çözelti
2. KALİTATİF Ve KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
1 ml 100 U (yaklaşık 0.58 mg) laronidaz içerir.
Her bir 5 ml’lik flakon 500 U laronidaz içerir.
Aktivite birimi (U), dakikada hidrolize olan bir mikromol substrat (4-MUI) olarak tanımlanmaktadır.
Laronidaz, insan a-L-iduronidaz’ın rekombinant formudur ve memeli Çin Hamster Över (Mammalİan Chinese Hamster Ovary/CHO) hücre kültürü kullanılarak rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmektedir.
Yardımcı Madde(ler):
Sodyum klorür 43.9 mg
Yardımcı maddeler için Bkz. Bölüm 6.1
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon için konsantre çözelti
Berrak/hafif opelasans ve renksiz/açık sarı renkli çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ALDURAZYME, Mukopolisakkaridoz I (MPS I; a-L-iduronidaz eksikliği) tanısı konmuş hastalarda, hastalığın nörolojik olmayan bulgularını tedavi etmek amacıyla uzun süreli enzim replasman tedavisinde endikedir (Bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikleri).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
ALDURAZYME’m tavsiye edilen dozu vücut ağırlığına göre her hafta bir intravenöz infüzyon yoluyla verilen 100 U/kg’dır. Başlangıçtaki infüzyon hızı olan 2 U/kg/saat, hasta tarafından tolere ediliyorsa, her 15 dakikada artırılarak maksimum 43 U/kg/saat değerine kadar çıkabilir. Uygulanacak toplam hacim yaklaşık 3-4 saat içinde verilmelidir (Ön tedavi bilgisi için Bkz. 4.4. Özel Uyanlar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve kullanım bilgileri için Bkz. 6.6. Kullanma Talimatı).
Uygulama şekli:
ALDURAZYME tedavisi, MPS I veya diğer kalıtımsal metabolik hastalıkların tedavisinde deneyimli olan doktorlar tarafından takip edilmelidir. ALDURAZYME uygulaması, acil durumlarda kullanılmak üzere hayata döndürücü cihazların olduğu uygun klinik koşullarda yapılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği
Böbrek ve karaciğer yetersizliği olan hastalarda ALDURAZYME’ın güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla bu hastalarda herhangi bir doz rejimi tavsiyesi yapılamamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyonda doz ayarlaması gerekli değildir.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaşm üstündeki hastalarda ALDURAZYME’ın güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Dolayısıyla bu hastalarda herhangi bir doz rejimi tavsiyesi yapılamamaktadır.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya formülasyonda yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı şiddetli aşırı duyarlılık (anaflaktik reaksiyon). (Bkz. 4.4. Özel Uyanlar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve 4.8. İstenmeyen Etkiler)
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalarda infüzyon sırasında veya infüzyon yapılan günün sonuna kadar olan sürede advers etki olarak tanımlanan infüzyona bağlı reaksiyonlar oluşabilir (Bkz. 4.8. İstenmeyen Etkiler). Bazı infüzyona bağlı reaksiyonlar şiddetli olabilir.
ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalar yakından takip edilmeli ve tüm infüzyona bağlı reaksiyonlar, gecikmiş reaksiyonlar ve olası immünolojik reaksiyonlar rapor edilmelidir. Antikor oluşum durumu da düzenli olarak takip edilmeli ve rapor edilmelidir.
Daha önceden altta yatan ciddi üst solunum yolu tutulumu olan hastalarda, infüzyon ile ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Bundan dolayı özellikle bu hastalar yakından takip edilmeli ve sadece acil tıbbi resusitasyon ekipmanının hazır bulunduğu, klinik donanımın uygun olduğu yerlerde ALDURAZYME infüzyonu almalıdırlar.
ALDURAZYME infüzyonu sırasında altta yatan akut bir hastalığı bulunanlar, daha büyük bir infüzyona bağlı advers etki riski taşırlar. ALDURAZYME tedavisi öncesinde bu hastaların klinik durumları daha dikkatli değerlendirilmelidir.
Faz 3 klinik çalışmalara göre, çoğunlukla tedavinin başlangıcından sonraki ilk 3 ay içerisinde hastaların tamamına yakınının laronidaza karşı IgG antikorları geliştirmesi beklenmektedir.
Antikor geliştiren veya infüzyona bağlı reaksiyon gözlenen hastalar laronidaz uygulanması sırasında dikkatle tedavi edilmelidir (Bkz. 4.3. Kontrendikasyonlar ve 4.8 İstenmeyen Etkiler)
Klinik çalışmalardaki infüzyona bağlı reaksiyonlar, infüzyon hızının düşürülmesi ve (ön)tedavi olarak uygulanan antihistaminiklerle ve/veya antipiretiklerle (parasetamol veya ibuprofen) kontrol altına alınabilir, böylece hastanın tedaviye devam etmesi sağlanabilir.
Tedaviye uzun süre ara verilmesinden sonra devam edilmesi konusunda deneyim az olduğundan, teorik olarak aşırı duyarlılık reaksiyonlarındaki artmış risk açısından dikkatli olunmalıdır.
ALDURAZYMETn ilk defa uygulanması veya tekrar uygulanması durumunda, oluşabilecek potansiyel infüzyona bağlı reaksiyonlan en aza indirmek için, hastaların infüzyondan yaklaşık 60 dakika Önce ön tedavi olarak antihistaminik ve/veya antipiretiklerle tedavi edilmesi önerilmektedir. Eğer klinik olarak endikasyonu varsa, daha sonra uygulanacak olan ALDURAZYME infüzyonlarında ön tedavi yapılması düşünülmelidir.
Hafif veya orta dereceli infüzyona bağlı reaksiyonlar gözlenmesi durumunda, antihistaminikler ve parasetamol/İbuprofen tedavisi ve/veya reaksiyon oluştuğu zamandaki infüzyon hızının yanya düşürülmesi düşünülmelidir.
Tek başına şiddetli bir infüzyona bağlı reaksiyon gözlenmesi durumunda, infüzyon semptomlar düzelene kadar durdurulmalı ve antihistaminikler ve parasetamol/İbuprofen ile tedavi düşünülmelidir. İnfüzyona, reaksiyon oluştuğu zamandaki İnfüzyon hızı Vı ile lA arasmda düşürülerek tekrar başlatılabilir.
Orta derecede, tekrarlayan bir infüzyona bağlı reaksiyon veya tek başına şiddetli derecede infüzyona bağlı reaksiyon gözlenmesi durumunda, ön tedavi (antihistaminikler ve parasetamol/İbuprofen ve/veya kortikosteroidler) ve infüzyon hızının reaksiyon oluştuğu zamandaki infüzyon hızının lA ile ’A arasına düşürülmesi düşünülmelidir.
Her bir intravenöz protein preparatında olduğu gibi, şiddetli derecede aleıjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Bu reaksiyonların oluşması durumunda ALDURAZYME tedavisinin hemen kesilmesi önerilmektedir ve uygun medikal tedavi başlatılmalıdır. Acil tedavideki mevcut medikal standartlar gözden geçirilmelidir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir ve intravenöz % 0.9 Sodyum klorür ile uygulanır (Bkz bölüm
6.6). Bu, sodyum diyeti kontrolü altındaki hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Tıbbi ürünlerle İlgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Metabolizması nedeniyle laronidazın sitokrom P450’den kaynaklanan etkileşimler İçin uygun bir aday olduğu söylenemez.
ALDURAZYME, laronidazın hücreler tarafından alımında potansiyel etkileşim riski nedeni ile klorokin veya prokaİnle birlikte kullanılmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:
Veri yoktur. .
4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Veri yoktur.
Gebelik dönemi:
ALDURAZYME açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
ALDURAZYME’m gebe kadınlarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonal/fötal gelişim, üreme ve post natal gelişim üzerine direkt veya indirekt zararlı bir etki göstermemiştir (Bkz. 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
Laktasyon dönemi:
Laronidaz süte geçebilir. Yeni doğanların anne sütü yoluyla laronidaza maruz kalmasının neden olacağı etkiler ile ilgili yeterli veri olmadığından, ALDURAZYME kullamrken emzirmenin durdurulması tavsiye edilmektedir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
ALDURAZYME’m İnsanlarda üreme yeteneğine etkisi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makina kullammı üzerine etkisi incelenmemiştir.
4.8. İstenmeyen Etkiler
Klinik çalışmalardaki istenmeyen etkilerin büyük bir kısmı [Faz 3 çalışmadaki (4 yıla kadar tedavi edilen) hastalann % 53’ünde ve 5 çalışmadaki (1 yıla kadar) hastalann % 35’inde] infüzyon ile ilişkili olay olarak sınıflandırılmıştır. İnfüzyona bağlı advers etkilerinin bazılan şiddetlidir. Zamanla birlikte bu reaksiyonların sayılan azalır. En sık ilaç advers etkiler: baş ağnsı, bulantı, kann ağnsı, kaşıntı, artralji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağn, flushing, yüksek ateş, infüzyon bölgesinde reaksiyonlar, kan basıncı artışı, oksijen satürasyon düşüşü, taşikardi ve titremedir.
Faz 3 ve onun uzatma dönemi çalışması süresince, 4 yıla kadar tedavi edilen, 5 yaş ve üstü, 45 hastadaki ALDURAZYME’a karşı oluşan ilaca bağlı advers etkilerin sıklığın takip eden sınıflandırması kullanılarak aşağıda listelenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Az sayıda hasta popülasyonu nedeniyle tek bir hastada görülen advers etki yaygm olarak sınıflandırılmıştır.
Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Çok yaygın Parestezi, baş dönmesi Yaygın Kardiyak hastalıklar Taşikardi Yaygm | Vasküler hastalıklar Flushing Çok yaygın Hipotansiyon, solgunluk, periferik soğukluk Yaygm Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar Solunum sıkıntısı, dispne, öksürük Yaygın | Gastrointestinal hastalıklar Bulantı, karın ağnsı Çok yaygm Kusma, ishal Yaygm | Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı Çok yaygm Anjionörotik ödem, yüzde şişme, ürtiker, pruritus, soğuk terleme, alopesia, hiperhidrosis Yaygm | Kas iskelet ve bağ dokusu hastalıklan Artropati, artralji, sırt ağnsı, ekstremitelerde ağn Çok yaygın Kas iskelet ağrısı Yaygm | Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yüksek ateş, infüzyon bölgesinde reaksiyon Çok yaygm Titreme, sıcak hissetme, soğuk hissetme, yorgunluk, grip benzeri hastalık Yaygın Araştırmalar Vücut ısısı artışı, oksijen satürasyon azalışı Yaygm |
Önceden solunum yolu tutulumu olan bir hastada, infuzyonun başlamasından üç saat sonra (tedavinin 62’nci haftası), ürtiker ve trakeostomi gerektiren hava yolu obstrüksiyonundan oluşan ciddi bir reaksiyon gelişmiştir. Bu hastada IgE pozitif test edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, aralarında bazıları ciddi olan yüksek ateş, titreme, kusma, taşipne, eritem ve siyanoz gibi infüzyonla ilişki reaksiyonlar bildirilmiştir. Ayrıca daha önceden MPS I ile ilişkili üst solunum yolu ve pulmoner tutulumu hikayesi olan birkaç hastada, bronkospazm, solunum arresti ve yüz ödemi görülmüştür (Bkz bölüm 4,4)
ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalarda ekstravazasyon rapor edilmiştir.
Özel popıılasvonlara ilişkin ek bilgiler.:
Pediyatrik popülasyon 5 yaş altı ve özellikle şiddetli fenotipi olan toplam 20 hastalık bir faz 2 çalışması boyunca tedavi alanlarda, ALDURAZYME’a karşı rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir. Advers etkiler şiddete göre hafiften ağıra doğrudur.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yüksek ateş Çok yaygın Titreme Çok yaygın | Araştırmalar Kan basımcında yükselme Çok yaygın Oksijen satürasyonunda düşüş Çok yaygın |
33 MPS 1 hastasının bir faz 4 çalışmadaki, 4 dozdan l’ini aldığı doz rejimleri: haftalık 100 U/Kg İV (önerilen), haftalık 200 U/Kg İV, 2 haftada bir 200 U/Kg İV veya 2 haftada bir 300 U/Kg İV. Önerilen doz grubu, ilaç ve infıizyon advers etkisinin en az görüldüğü hasta sayısına sahiptir. İnfüzyona bağlı advers etkilerin tipleri diğer klinik çalışmadakilere benzerdir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı vakası bildirilmemiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup : Enzimler ATC kodu : A16AB05
Mukopolisakkarid depolama bozukluklan glikosaminoglikanların (GAGs) katabolizmaları için gerekli olan spesifik lizozomal enzimlerin eksikliği ile oluşurlar. MPS I, dermatan sülfat ve heparan sülfatın terminal a-L-iduronik artıklarının hidrolizini katalize eden lizozomal hidrolaz olan a-L-iduronidazın eksikliği ile karakterize, heterojen ve multisistemik bir bozukluktur, a- L- iduronİdaz aktİvİtesİnİn azalması veya eksikliği sonucunda birçok hücre tipi ve dokusunda glikozaminoglikanlann (GAGs), dermatan sülfat ve heparan sülfatın birikmesine neden olmaktadır.
Enzim replasman tedavisinin amacı, birikmiş olan substratın hidrolize olması için yeterli enzim aktivitesini sağlamak ve daha fazla birikmeyi önlemektir. İntravenöz infüzyondan sonra, laronidaz sistem tarafından hızlıca taşınır ve muhtemelen mannose -6 fosfat reseptörleri yoluyla hücrelerdeki lizozomlara alınır.
Saflaştırılmış laronidaz molekül ağırlığı yaklaşık 83 kD olan bir glikoproteİndir. Laronidaz, N-terminusun parçalanmasıyla 628 aminoasitten oluşmuştur. Molekül oligosakkairid modifikasyon bölgelerine bağlanmış 6 azot içermektedir.
ALDURAZYME ile yapılan iki klinik çalışma esas olarak MPS Fin hepatomegali, eklem katılığı, kısıtlayıcı akciğer hastalığı, üst solunum yolu tıkanıklığı ve göz hastalığı gibi sistemik yerleşimlerini değerlendirmek üzere odaklanmıştır. Bugüne kadar hastalığın nörolojik yerleşimleri üzerindeki faydasını gösteren bir klinik veri mevcut değildir.
ALDURAZYME’m etkinliği ve güvenliliğini belirleyebilmek İçin üç klinik çalışma yürütülmüştür. Klinik çalışmalardan biri ALDURAZYME’ın MPS Fin kötü dayanıklılık, restrİktif akciğer hastalığı, üst solunum yolu obstrüksiyonu, azalmış eklem hareket açısı, hepatomegali ve görme bozukluğu gibi sistemik tutulumları üzerine olan etkilerine odaklanmıştır. Bir çalışma ALDURAZYME’ın 5 yaşından küçük hastalardaki güvenliliği ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir, ancak bazı etkinlik değerlendirilmeleri de dahil edilmiştir. Üçüncü çalışma ALDURAZYME’ın farklı doz rejimlerinin güvenliliğini değerlendirmek için yürütülmüştür.
Bugüne kadar hastalığın nörolojik tutulumlarına karşı yaran kanıtlayan herhangi bir klinik veri gösterilememiştir.
ALDURAZYME’ın güvenilirliği ve etkinliği; yaşlan 6-43 arasında değişen 45 hastayı kapsayan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Her ne kadar çalışmaya hastalığın tüm özelliklerini taşıyan hastalar alınmışsa da, sadece şiddetli derecede fenotip olan bir hasta dışında hastaların büyük çoğunluğu orta derecede fenotiptir. Çalışmaya alman hastalar, FVC’si (Zorlu Vital Kapasite) % 80’den az, 6 dakika ayakta kalabilen ve 5 metre yürüyebilen hastalardır.
Hastalara 26 hafta boyunca her hafta 100 U/kg ALDURAZYME veya plasebo uygulanmıştır. Etkinlik değerlendirmesi için primer etkinlik sonlanım noktası, tahmin edilen normal FVC yüzdesinde değişik ve 6 dakikalık yürüme testinde katedilen gerçek mesafedir. Tüm hastalar daha sonra her hafta 100 U/kg ALDURAZYME’ın uygulandığı 3.5 yıl süren (182 hafta) açık uzantı çalışmasına alınmıştır.
26 haftalık tedavi sonrasında, aşağıda gösterildiği gibi plasebo ile karşılaştırıldığında ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalar solunum fonksiyonu ve yürüme kabiliyetinde belirgin iyileşme göstermişlerdir.
Faz 3,26 haftalık tedavide plasebo karşılaştırmalı çalışma p değeri Güven Aralığı (95%) | FVC’de öngörülen yüzde (yüzde puan) ortalama 5.6 - median 3.0 0.009 0.9 - 8.6 | 6 Metre Yürüme Testi (metre) ortalama 38.1 - median 38.5 0,066 -2.0 - 79.0 |
Açık uçlu uzatma çalışmasının, 208 haftalık ALDURAZYME/ALDURAZYME grubunda ve 182 haftalık Plasebo/ALDURAZYME grubundaki etkinlikte iyileşme ve/veya beklentileri aşağıda gösterilmiştir.
’Bu süre içinde FVC’deki yüzde azalma klinik olarak anlamlı değil, ve mutlak akciğer hacmi pediatrik hastalardaki büyümedeki değişklik ile orantılı olarak artmaya devam edecektir.
2Her iki grup, minimal klinik önemlilik farkını aştı.
Tedavi öncesi karaciğer hacmi bazal seviyede anormal olan 26 hastadan 22’si (% 85), çalışmanın sonunda normal bir karaciğer büyüklüğüne ulaşmıştır. İlk 4 hafta içerisinde üriner GAG (mikrogram/mg kreatinin) salımmında hızlı bir azalma vardı ki bu çalışmanın sonuna kadar devam etmiştir.
Üriner GAG seviyeleri respektif olarak % 77 ile % 66 olarak plasebo/ALDURAZYME grubu İle ALDURAZYME/ALDURAZYME gruplarında azalmıştır; hastalann 3Te l’i (45 hastadan 15’i) çalışma sonunda normal üriner GAG seviyelerine ulaşmışlardır.
Hastalar arasındaki hastalık görünme heterojenitesini belirlemek için, beş etkinlik değişkenleri (FVC’de öngörülen normal yüzde, 6 metre yürüme testi mesafesi, omuz hareket eklem açısı, AHİ ve görmede keskinlik) arasındaki klinik olarak anlamlı değişikliklerin özetlendiği birleşik sonuç noktası kullanılmıştır. Genel cevaplar 26 hastada (% 58) iyileşme, 10 hastada (% 22) değişklik yok ve 9 hastada (% 20) kötüleşme şeklindedir.
ALDURAZYME’ın dahil edilme tarihinde 5 yaşmdan küçük, 20 hastadaki güvenlilik ve farmakokinetiğinin başlıca ortaya koyulduğu faz 2, açık uçlu, 1 yıl çalışması yürütülmüştür (16 hasta şiddetli fenotip ve 4 hasta orta fenotip). Hastalar toplam 52 hafta boyunca haftalık 100 U/kg ALDURAZYME almışlardır. 4 Hasta, 22 haftadaki yükselen üriner GAG seviyeleri nedeniyle son 26 hafta boyunca 200 U/kg’a kadar artan bir doz almışlardır.
18 hasta çalışmayı tamamlamıştır. ALDURAZYME her iki dozda iyi tolere edilmiştir. Ortalama üriner GAG seviyesi 13. haftada % 50 imiş ve çalışmanın sonunda % 61 azalmıştır. Çalışma tamamlandığında, tüm hastaların karaciğer boyutunda küçülme görülmüştür ve % 50’si (9/18) normal karaciğer boyutuna sahipti. Hafif ventriküler hipertrofısi olan hastaların oranı % 53’ten (10/19), % I7’ye (3/18) düşmüş, ve ortalama sol ventrikül kitlesi normale dönmüştü. Bazı hastalar yaş Z skorunda, boy (n=7) ve kilo (n=3)’da artış göstermişlerdir. Şiddetli fenotipli daha genç hastalar (<2.5 yaş) ve orta fenotipli 4 hasta, mental gelişimde normal bir oran sergilemişlerdir, halbuki şiddetli fenotipli yaşlı hastalardaki biliş sınırlı ya da kazanç mümkün değildir.
ALDURAZYME’m farklı doz rejimlerinin üriner GAG, karaciğer hacmi ve 6 metre yürüme testi üzerine olan farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bir faz 4 çalışması yürütülmüştür. Bu 26 haftalık açık uçlu çalışmada, 33 MPS 1 hastası şu 4 doz rejiminden 1 ’ini almışlardır: her hafta 100 U/Kg İV (önerilen), her hafta 200 U/Kg İV, 2 haftada bir 200 U/Kg İV veya 2 haftada bir 300 U/Kg İV. Yüksek dozun, önerilen doz’a olan belirgin bir üstünlüğü gösterilememiştir. 2 haftada bir 200 U/Kg İV infüzyon, haftalık infiizyonda güçlük çekenler için alternatif rejim olarak kabul edilebilir; ancak bu iki farklı doz rejiminin uzun dönemde ekivalant olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.
Bu tıbbi ürün, “İstisnai koşullar” altında ruhsatlandırılmıştır.
Hastalık seyrek görüldüğünden, bu tıbbi ürünle ilgili tüm bilgilerin elde edilmesi mümkün görünmemektedir.
Sağlık Bakanlığı, her yıl elde edildikçe yeni bilgileri yayınlayacak ve bunlar KÜB’lerde zorunlu olarak yenilenecektir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Geçerli değildir.
Dağılım:
Laronidaz’ın 100 U/kg olarak 240 dakikada intravenöz infüzyon yoluyla uygulanması sonrasında, farmakokinetik özellikler 1., 12. ve 26. haftada ölçülmüştür.
Cmaks zamanla artış göstermiştir. Muhtemelen antikor oluşumu ve/veya karaciğer volümünün azalmasına bağlı olarak, devam eden tedavi ile dağılım hacmi azalmıştır.
5 yaşmdan küçük hastalardaki farmakokinetik profil, daha yaşlı ve daha az şiddetli etkilenmiş hastalara yakındı.
Biyotransformasyon:
Laronidaz bir proteindir ve peptid hidrolizi ile metabolik olarak bozunması beklenmektedir. Dolayısıyla, karaciğer fonksiyon bozukluğunun klinik olarak anlamlı ölçüde laronidazın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.
Eliminasyon:
Laronidaz’ın renal eliminasyonu ise, atılım için minör bir yol olarak gözükmektedir (Bkz. bölüm 4.2.).
Preklinik veriler, güvenilirlik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, tekrarlayan doz toksisitesi ve üreme toksisitesi üzerine insanlara yönelik özel bir zararlı etki göstermemiştir. Genotoksik veya karsinojenik potansiyeli beklenmemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi
Sodyum klorür
Sodyum fosfat monobazik, monohidrat Sodyum fosfat dibazik, heptahidrat Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından, ALDURAZYME Bölüm 6.6’da belirtilenlerden başka diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü Raf Ömrü : 36 ay .
Seyreltme sonrası raf ömrü : Mikrobiyolojik güvenlik açısından, seyreltilmiş ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, seyreltme işleminin kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmış olması şartı ile 24 saatten fazla olmamak şartı ile 2 °C - 8 °C’de saklanabilir.
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
2 °C -- 8°C’de (buzdolabında) saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
5 ml’lik, Tip I, cam flakon Silikonize klorobütil tıpa Al mühür / polipropilen flip-off kapişon 1 flakonluk ambalajlarda
6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel Önlemler
Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir ifadesi ilave edilmelidir.
Her bir ALDURAZYME flakonu tek kullanımlıktır. İnfüzyon için konsantre çözelti, aseptik teknik kullanılarak % 0.9 NaCl fi.v.) çözeltisi ile seyreltilmelidir. Seyreltilen ALDURAZYME çözeltisinin 0.2 mikrometre’lik iç filtresi olan bir infüzyon seti ile uygulanması tavsiye edilmektedir.
ALDURAZYME İnfiizyonunun Hazırlanması (Aseptik Teknik Kullanınız)
• Hastanın vücut ağırlığına göre seyreltilecek flakon sayısı belirlenir. Belirlenen miktardaki flakon uygulamadan yaklaşık 20 dakika önce oda sıcaklığına gelmesi için buzdolabından çıkarılır.
• Seyreltme öncesi her bir flakon yabancı madde ve renklenme açısından göz ile kontrol edilir. Berrak/hafif bulanık ve renksiz/açık san renkli çözelti herhangi bir gözle görülebilir partikül içermemelidir. Yabancı madde içeren veya renklenme görülen flakonlar kullanılmamalıdır.
• Hastamn vücut ağırlığına göre toplam infüzyon hacmi belirlenir. Vucüt ağırlığı 20 kg’dan az veya eşit ise 100 ml’ye, vucüt ağırlığı 20 kg’dan fazla İse 250 ml’ye % 0.9 NaCl (i.v.) ile seyreltilir.
• Gerekli miktarda % 0.9 NaCl (i.v.) çözeltisi alınarak infüzyon setine alınır.
• ALDURAZYME çözeltisi flakonlardan alınarak, gerekli miktarda çözelti birleştirilir.
• ALDURAZYME çözeltileri infüzyon setindeki % 0.9 NaCl (i.v.) çözeltisine eklenir.
• infüzyonluk çözelti yavaşça karıştırılır.
• Kullamm öncesi çözelti yabancı madde açısından göz ile kontrol edilir. Sadece berrak, renksiz ve herhangi bir gözle görülebilir partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Genzyme Europe B.V. Hollanda lisansı ile Sanofi aventis İlaçlan Ltd. Şti.
Büyükdere Cad. No: 193 Levent-İstanbul
123/17
İlk ruhsatlandırma tarihi: 10.10.2007
Son yenileme tarihi:
_ 4* 4* • 4 «
10. KÜB’ÜN REVİZYON TARİHİ
11